UNIVERSITÉ DE BOURGOGNE ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES U F R DE MÉDECINE SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE

Jean Francois Jeannin

Description

Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
  1 UNIVERSITÉ DE BOURGOGNE & ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES U.F.R. DE MÉDECINE SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE MINISTÈRE DE L'ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE THÈSE POUR OBTENIR LE TITRE DE DOCTEUR DE L'UNIVERSITÉ DE BOURGOGNE ET DE L'ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES DISCIPLINE : IMMUNOLOGIE PRÉSENTÉE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 17 JUIN 2011 PAR AMANDINE MARTIN IMMUNOTHÉRAPIE PAR L'OM-174 SEUL OU EN COMBINAISON AVEC L'OXALIPLATINE DANS UN MODÈLE DE CANCER COLIQUE CHEZ LE RAT MEMBRES DU JURY : MME FREDERIQUE PENAULT-LLORCA RAPPORTEUR M. YVES DELNESTE RAPPORTEUR M. JEAN-MARC CAVAILLON EXAMINATEUR MME. THI MY ANH NEILDEZ EXAMINATEUR M. JEAN-FRANÇOIS JEANNIN CO-DIRECTEUR DE THÈSE MME CATHERINE PAUL CO-DIRECTRICE DE THESE     Laboratoire EPHE « Immunologie et Immunotherapie des tumeurs » Faculté de médecine Directeur de thèse : Jeannin Jean-François 7 Bd Jeanne d'Arc jean-francois.jeannin@u-bourgogne 21000 Dijon Co-directrice de thèse : Paul Catherine    

• de  neutrophiles


• modèle de cancer colique


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• ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche


• médecine sciences de la vie et de la terre


• généralités sur le système immunitaire


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• donc  une 


• cellule dendritique

Sujets

• Catherine
• Jeannin
• Ministère de l'Enseignement supérieur et de la Recherche

Informations

• Publié par: profil-zyak-2012
• Publié le: 01 juin 2011
• Nombre de lectures: 101

Extrait

U NIVERSITÉDE B UOGRGOEN   &  É ELCO P ITAREUQSED H ESAUT É STUDE   .F.R.U ED M ECENIDÉ  S ICNEECSDELA V EETDEALI T ERRE   M INISTÈRE DE L E NSEIGNEMENT S UPÉRIEUR ET DE LA R ECHERCHE   

T ESÈH    POUR OBTENIR LE TITRE DE   D OCTEUR DE L  UNIVERSITÉ DE B OURGOGNE ET  DE LÉ COLE P RATIQUE DES H AUTES É TUDES   D NEILPICSI :I MMOGIEUNOL   P RÉSENTÉE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 17 JUIN 2011   PAR    A MANDINE M ARTIN    I MMUNOTHÉRAPIE PAR L OM-174 SEUL OU EN COMBINAISON AVEC L  DE CANCER COLIQUE CHEZ LE RATOXALIPLATINE DANS UN MODÈLE    M EMBRES DU JURY :  M ME F REDERIQUE P ENAULT -L LORCA    R APPORTEUR  M.  Y VES D ELNESTE  R APPORTEUR  M.  J EAN -M ARC C AVAILLON  E XAMINATEUR  M ME .  T HI M Y A NH N EILDEZ  E XAMINATEUR  M.  J EAN -F RANÇOIS J EANNIN   C O - DIRECTEUR DE THÈSE  M ME C ATHERINE P AUL   C O - DIRECTRICE DE THESE      Laboratoire EPHE « Immunologie et Immunotherapie des tumeurs » Faculté de médecine Directeur de thèse : Jeannin Jean-François 7 Bd Jeanne dArc jean-francois.jeannin@u-bourgogne 21000 Dijon Co-directrice de thèse : Paul Catherine [e-mail]    

 

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Immunothérapie par lOM-174 seul, ou en combinaison avec loxaliplatine dans un modèle de cancer colique chez le rat  Résumé Afin   dadapter   et   daméliorer   les   traitements   par   immunothérapie   dans   les   cancers   humains,   il   est   nécessaire   de   comprendre   comment   est   induit   la   mort   des   cellules   tumorales.   Limmunothérapie   par   un   lipide   A,   lOM‐174,   qui   a   été   développé   dans   le   laboratoire,   est   très   efficace   et   induit   la   guérison   de   95%   de   rats   porteurs   de   carcinomatoses   coliques.    Dans   ce   projet,   nous   avons   démontré   que   les   neutrophiles   pouvaient   jouer   un   rôle   important   dans   la   régression   tumorale.   En   effet,   ils   sont   capables   de   tuer   des   cellules   tumorales   via   lexpression   et   la   sécrétion   de   granzyme   B   induit   par   les   cytokines   du   microenvironnement   tumoral   et   lOM‐174.   Lorsque   le   traitement   commence   plus   tard   après   linjection   des   cellules   cancéreuses   (J21)   et   sadresse   à   des   tumeurs   volumineuses,   lefficacité   de   lOM‐174   décroît.   Cependant,   l'association   oxaliplatine   +   OM‐174   rétabli   cette   efficacité,   en   induisant   la   guérison   de   95%   des   rats   porteurs   de   ces   carcinomatoses   avancées.   Nous   avons   démontré   que   cette   combinaison   induisait   principalement   une   forte   augmentation   de   lexpression   de   chimioattractants   (CXCL)   des   neutrophiles   mais   également   dautres   cellules   immunitaires,   des   cytokines   de   linflammation   et   de   la   NOS   II.   Ces   résultats   ont   été   corrélés   au   recrutement   de   neutrophiles,   macrophages,   cellules   dendritiques   exprimant   la   NOS   II,   et   au   recrutement   de   lymphocytes   T.   LOM‐174   induit   donc   une   activation   importante   du   système   immunitaire   qui   est   augmentée   par   loxaliplatine.     Mots   clés   :   cancer   colique,   OM‐174,   immunothérapie,   oxaliplatine,   neutrophiles,   granzyme   B,   CXCL.         Immunotherapy by OM-174 alone or in combination with oxaliplatin in a colon cancer model in rat  Abstract To   adapt   and   improve   treatment   by   immunotherapy   in   human   cancers,   it   is   necessary   to   understand   how   induces   tumor   cell   death.   Immunotherapy   by   a   lipid   A,   OM‐174,   which   was   developed   in   the   laboratory,   is   highly   effective   and   induces   the   cure   of   95%   of   rats   bearing   colon   carcinomatoses.   In   this   project,   we   demonstrated   that   neutrophils   could   play   an   important   role   in   tumor   regression.   Indeed,   they   are   able   to   kill   tumor   cells   via   the   expression   and   secretion   of   granzyme   B   induced   by   the   tumor   microenvironment   cytokines   and   OM‐174.    The   efficacy   of   OM‐174   decreases   when   treatment   starts   later   after   injection   of   cancer   cells   (J21)   and   is   intended   for   large   tumors.   However,   oxaliplatin   +   OM‐174   combination   restored   the   effectiveness.   This   combination   induces   the   cure   of   95%   of   these   rats   with   advanced   carcinomatoses.   We   demonstrated   that   this   combination   induced   mainly   a   strong   increase   in   the   expression   of   neutrophils   chemoattractant   (CXCL)   but   also   other   immune   cells,   inflammatory   cytokines   and   NOS   II.   These   results   were   correlated   to   the   recruitment   of   neutrophils,   macrophages,   dendritic   cells   expressing   NOS   II,   and   recruitment   of   T   cells.   OM‐174   induces   a   significant   activation   of   the   immune   system,   which   is   increased   by   oxaliplatin.       Keyword:   colon   cancer,   OM‐174,   immunotherapy,   oxaliplatin,   neutrophils,   granzyme   B,   CXCL.            

 

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SOMMAIRE 

Listedesabréviations Listedesfigures INTRODUCTION I.   Le cancer colorectal 1.   Généralités 2.   Cancer et santé publique 3.   Epidémiologie du cancer colorectal 4.   Transformation cellulaire/développement tumoral 5.   Classification TNM (Tumeurs, Nodules, Métastases) B.   Traitements 1.   Chirurgie 2.   Chimiothérapie 3.   Limmunothérapie  II.   Immunité et cancer  A.   Immunité innée  1.   Généralités sur le système immunitaire inné  2.   Les récepteurs du système immunitaire inné  3.   Les cellules du système immunitaire inné a)   Les neutrophiles  b)   Les macrophages c)   Les cellules Natural Killer d)   Les cellules myéloïdes suppressives e)   Les cellules dendritiques 

 

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III. Lipides A et immunothérapie A.   Immunothérapie non spécifique B.   Immunothérapie par les lipides A  1.   Historique 2.   Voie de signalisation des lipides A a)   Récepteurs et protéines de la voie de signalisation  b)   Voie de signalisation de TLR4  3.   Lipides A et immunité antitumorale  a)   Réponses immunitaires générales induites par le lipide A b)   Effets du lipide A sur limmunité antitumorale  4.   Immunothérapie par des lipides A  5.   Immunothérapie par lOM-174 Objectifdutravail    

 

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LISTE DES ABREAVIATIONS  

5-FU: 5-Fluorouracile  A ADCC: Antibody dependent cellular cytotoxicity ADN: acide desoxyribonucléotique ADNc: ADN complémentaire AEC 3-amino-9-ethylcarbazole : AG: aminoguanidine  AP-1: activator protein-1 ARG-1: Arginase-1 ARN: acide ribonucleique ARNc: ARN complémentaire ARNm: ARN messager  B BCG: Bacille de Calmette et Guérin BET: Bromure déthidium BSA: Bovine serum albumine  C CCL: Chemokine Ligand CCR: chemokine (C-C motif) receptor CINC: cytokine-induced neutrophil chemoattractant CLR: Lectines C CMH: Complexe majeur dhistocompatibilité CNTF: Ciliary Neurotrophic Factor

 

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