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Description

ÉCOLE DOCTORALE Santé, Sciences, Technologies
Unité INSERM U921-Nutrition Croissance et Cancer
THÈSE
présentée pa :r
Sophie VIBET
soutenue le2 7 : novembre 2008
pour obtenir le gra : Ddoec tdeeur de l’Université François - Rabelais
Discipline/ Spécia :l Sitcéiences de la Vie & Santé
Augmentation de la sensibilité des
cellules tumorales mammaires aux
agents anticancéreux par
les acides gras polyinsaturés n-3 :
rôle du statut oxydant et de la
vascularisation tumorale.
THÈSE dirigée par :
Jacques GORÉ Professeur des universités, Université F. Rabelais (Tours)
Karine MAHÉO Maître de conférences des universités, Université F. Rabelais (Tours)
RAPPORTEURS :
Olivier FERO N Professeur des universités, Université de Louvain (Louvain, Belgique)
Michel LAGARDE Professeur des universités, INSA (Lyon)
JURY :
Olivier FERO N Professeur des universités, Université de Louvain (Bruxelles, Belgique)
Michel LAGARDE Professeur des universités, INSA (Lyon)
Odile SERGENT Maître de conférences des universités, Université de Rennes
Erick GAMELIN Professeur des universités, Université d’Angers
Jacques GORÉ Professeur des universités, Université F. Rabelais (Tours)
Karine MAHÉO Maître de conférences des universités, Université F. Rabelais (Tours)
Philippe BOUGNOUX Professeur des universités, Université F. Rabelais (Tours) Ce travail de thèse a été réalisé
dans le Laboratoire Nutrition Croissance et Cancer
Unité INSERM U921
Dirigé par le Pr. Philippe Bougnoux
Faculté de Médecine de Tours, ...

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Langue Catalan
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ÉCOLE DOCTORALE Santé, Sciences, Technologies Unité INSERM U921-Nutrition Croissance et Cancer THÈSE présentée pa :r Sophie VIBET soutenue le2 7 : novembre 2008 pour obtenir le gra : Ddoec tdeeur de l’Université François - Rabelais Discipline/ Spécia :l Sitcéiences de la Vie & Santé Augmentation de la sensibilité des cellules tumorales mammaires aux agents anticancéreux par les acides gras polyinsaturés n-3 : rôle du statut oxydant et de la vascularisation tumorale. THÈSE dirigée par : Jacques GORÉ Professeur des universités, Université F. Rabelais (Tours) Karine MAHÉO Maître de conférences des universités, Université F. Rabelais (Tours) RAPPORTEURS : Olivier FERO N Professeur des universités, Université de Louvain (Louvain, Belgique) Michel LAGARDE Professeur des universités, INSA (Lyon) JURY : Olivier FERO N Professeur des universités, Université de Louvain (Bruxelles, Belgique) Michel LAGARDE Professeur des universités, INSA (Lyon) Odile SERGENT Maître de conférences des universités, Université de Rennes Erick GAMELIN Professeur des universités, Université d’Angers Jacques GORÉ Professeur des universités, Université F. Rabelais (Tours) Karine MAHÉO Maître de conférences des universités, Université F. Rabelais (Tours) Philippe BOUGNOUX Professeur des universités, Université F. Rabelais (Tours) Ce travail de thèse a été réalisé dans le Laboratoire Nutrition Croissance et Cancer Unité INSERM U921 Dirigé par le Pr. Philippe Bougnoux Faculté de Médecine de Tours, Université François Rabelais. Cette thèse a été financée par le Ministère de la Recherche et par la Ligue Nationale contre le Cancer. Thèse dirigée par le Pr. Jacques Goré et le Dr. Karine Mahéo et co-encadrée par le Dr. Caroline Goupille. 3 Remerciements Je tiens tout d’abord à :r emercier Philippe Bougnoux, Professeur à la faculté de médecine de To urs, pour m’avoir accueilli au sein de son laboratoire, pour sa confiance, pour ses nombreux conseils et son aide dans la recher chl’ea prdeè s «th »è.se Merci de son impl ication constante dans les différents projets malgré un emploi du tem ps très chargé. Je le remercie enfin pour avoir jugé ce travail de thèse. Jacques Goré, Professeur à la faculté de pharmacie de To urs, pour m’avoir accordé sa confiance depuis le DEA, pour son aide et pour m ’avoir fait bénéficier de ses connaissances et de son expérience. Merci d’avoir tou jours réussi à trouver la solution là où il n’y en avait plus, notamment lors du do sage de la vitamine E. Enfin, je le remercie pour l’aide et les conseils prodigués lors de la rédaction de ce manuscrit et des publications. Karine Mahéo, Maître de conférences à la faculté de pharmacie de Tours, pour m’avoir fait confiance dès le début de mon stage de DEA (on ne compte plus les années). Merci pour m’avoir initiée aux joies du stress ox ydant. Merci pour sa grande disponibilité, pour son soutien, pour son écoute quotidien ne, ses nombreux conseils, pour toutes les discussions intenses que nous avons e ues sur le sujet, et pour avoir su orienter au bon moment les projets. Olivier Féron, Professeur à l’université de Louvain, et Michel Lagarde, Professeur à l’INSA de Lyon, pour voir accepter d’être les rapporteurs de cette thèse et de juger ce travail. Odile Sergent, Maître de conférences à l’université de Renne s, et Eric Gamelin, Professeur à l’université d’Angers, pour avoir accepter de juger cette thèse. Puis je me dois de r e:m ercier Caroline Goupille, pour son enthousiasme, pour m’avoir passé tou s ses petits trucs techniques, pour nos conversations lors des après-midi palpa tions… Merci pour m’avoir initiée à l’expérimentation animale, pour son soutie n, pour oublier si souvent l’heure le soir à cause de nos discussions sur les projets. …. Et je ne pouvais dissocier les remerciements qui suivent e t qui vont à l’équipe du bureau : 5Karine et Caroline. Merci pour tous les bons m oments que nous avons partagés ensemble durant cette thèse, pour nos lidtitscuérassitu »ro nes « les veilles de vacances, et pour la bonne humeur qui régnait dans le bureau. Que cela dure encore longtemps malgré l’éloignement via d’a utres moyens de communications (vive les joies de skype) ! Merci à Igor Chourpa pour tous les conseils et les nombreuse s discussions que nous avons eues sur un de mes premiers projets de thè se. Merci pour sa confiance, son soutien, et pour les après-midi dans le noir l’œil rivé sur l’écran d’ordinateur, et pour bannir le !crayon rouge Merci à François Tranquart pour m’avoir initiée à l’échogra phie. Pour toutes les discussions et vos compétences qui ont fait avancer le dernier projet de ma thèse. 5 Merci pour votre soutien dans mes recherches de post-doctorat. Merci à Jean-Paul Steghens et à toute son équipe pour la réal isation des dosages de malondialdéhyde, et des enzymes de synthèse du glutathion. Merci à Abdel Elmoujahed pour m’avoir donné l’opportunité d’enseigner. Merci pour ta gentillesse, et ta confiance. Et merci pour la bo n!n e ambiance à l’IUT Un grand merci à tous les membres du laboratoire, pour la bonne ambiance qui y règne, aux an«ciens » et n«ouveaux » compagnons de paillasse et d u café matinal, avec dans le d é:s ordre Merci à Christophe Vandier pour m’avoir chaperonnée à l’AAC R, pour toutes les discussions que nous avons eues, et tes nombreux conseils. Merci de m’avoir donnée du recul pour mes projets d’après thèse. Et merci d e représenter avec moi le bastion poitevin dans un laboratoire à tendan ce! bretonisante Merci à Pierre Besson, le MacGyver bis avec Caroline pour tou s nos problèmes au laboratoire. Merci pour tes nombreuses compétences qui nou s dépannent à chaque coup ! Merci à Jean-Yves Le Guennec et Sébastien Roger pour toutes le s blagues que je ne comprends pas toujours, malgré ma brunitude. Et merci pou r vos conseils dans le choix du post-doctorat. Merci à Virginie Maillard, pour tes bons plans, nos discussi ons, et pour avoir contribuer à me faire découvrir les enseignements de l’IUT. Merci à Mélanie Plourde pour la super ambiance qui régnait en DEA, pour m’avoir appris le québécois (plus besoin de sous-titres maintenant), pour toutes les pizzerias que nous avons testées, et pour les joies de la pi scine que nous avons partagées. Merci à Aurélia Barascu et Marie Potier, le duo de choc qu’ on ne présente plus, merci pour tous les bons moments partagés, pour avoir essayé de m’embarquer au Moving sans succès, et pour toutes les blagues !très fines Merci à Truong-an Tran, l’épicerie, la confiserie du laborato ire, que dis-je le traiteur attitré du laboratoire. Merci pour m’avoir dépanné de nombreuses fois en informatique et pour sa bonne humeur. Merci à Séverine Colas pour le passage de témoin, et pour les joies de creuser des tranchées sous l’orage en camping. Merci à tous l neosu v«eaux » pour perpétuer la bonne ambiance et n otamment à Aude Ouillé, Alban Girault, Ludovic Gillet (c’était bien essayé le coup de pas réserver de chambre à Lyon), Aurélie Chantome, Aurore Douaud (notamment pour tes remarques toujours justes), Jean-François Dumas, Stéphane Servais, Mimsy Julienne, Sophie Kornfeld, Emeline Marais, Catherine Leroy. Merci à mon premier compagnon de bureau, François Labarthe, p our son aide en DEA et pour la très bonne ambiance dans le bureau québécois ! Une pensée pour Lysiane Boulay que je n’ai pas côtoyée beau coup en culture malheureusement. Merci pour ta grande gentillesse. Merci à Michelle Pinault pour son aide en biochimie des lipides et pour les bons plans festival de jazz. Merci à Claude Hoinard pour son analyse experte en matière de statistiques. Merci à Marie-Lise Jourdan pour m’avoir initiée à la cytométrie de flux. Merci à Amandine Fitou, mon binôme de TP, mon copilote pour les trajets à la fac, qui m’a incitée à venir à Tours. Merci ne pas m’avoir laissé e tombée lorsqu’il fallait 6 pousser la voiture. (Par contre pas de remerciements pour les réparations d’ordinateur à d !om icimolne oreille s’en souvient). Merci en tout cas pour tous les bonnes parties de rigolade epnassseémeblse ! Merci à Nicolas et Aurélie pour avoir chercher une dernièr e réf pour moi. Et merci de nous faire baver avec vos photos de barrière de corail… Merci à Marie Odile et Rocco Fazzolare pour vos précieux co nseils dans le choix du bon laboratoire de thèse. Merci à Jean-Marie et Evelyne Juille, à Gérard et Mireille Bourreau pour leur soutien notamment lors de mon stage de maîtrise ou de DEA. Merci à mes amies, Alice Chamaillard et Aurélie Jacquet (et à l eurs copains Adil et Stéphane) qui sont toujours là malgré mon manque de temps pou r se voir. Merci pour toutes les soirées patinoires, pour les manifs (m ê!m)e, pào uIrntermarché tous ces bons souvenirs à Poitiers. Enfin un ENORME, INEFFABLE merci à toute ma famille qui a toujours été présente quand j’en avais besoin. A mes parents Nicole et François. Merci pour leur soutien moral, pour vos encouragements. Et merci pour votre grande aide logistique. A mo gnr a«nd » frère, Nicolas. Merci pour ton soutien, tes découvertes de nouveaux logiciels, tes dépannages informatiques, même quand il s’agissait de rebrancher la prise….Merci à C….. D… I…, Laurent, merci pour tout ce que tu fais pour moi. Merci de me soutenir dans tout ce que j’entrep rends et de m’avoir toujours encouragée. Merci pour tout le reste … Merci à Jocelyne et Alain Galineau, pour leur soutien et leur aide précieuse dans les d erniers mois difficiles de la thèse. Merci à Antony, Sophie et le petit Brieux pour leur soutien. 7 Table des matières Résumé Contexte. Des études cliniques ont montré qu’une teneur p lus importante en acides gras polyinsaturés n-3 (AGPI n-3) dans le tissu adi peux de patientes atteintes de cancer du sein est associé à une amélioration d e la réponse des tumeurs à la chimiothérapie (chimiosensibilisation). Cette observat ion est étayée par des résultats oinbt evinutrso (sur des lignées de cellules canicné reuses) et vivo (chez des rates porteuses de tumeurs mammaires) qui ont montré que les AGPI n-3 augmentent la sensibilité des cellules tumorales m ammaires aux anthracyclines. Objectif. Le but de ce travail de thèse a été d’étudier les mé canismes d’action qui sous-tendent l’augmentation de la chimiosensibilité par les AGPI n-3. Trois pistes potentielles du mode d’action des AGPI n-3 ont é:t é( i)e xlpal ormoédeisfi cation du captage et de la métabolisation intracellulaire d’agents anticancéreux, (ii) l’impact sur le stress oxydant des cellules tumorales et l’ altération des défenses anti-oxydantes et (iii) la modification de la répartition d es compartiments vasculaires au sein de la tumeur (macro-, medium- et micro- vascularisation). Résultats. Nous avons montré que la sensibilité accrue des ce llules tumorales mammaires à la mitoxantrone était liée à une augmentation du cap tage cellulaire et à une modification de la distribution et de la métabolisation intr acellulaire de l’agent anticancéreux. La modification de la métabolisation intrace llulaire de la mitoxantrone par les AGPI n-3 impliquant la voie du stress oxydant, nous avons étudié la relation entre l’augmentation de la chimiosensibilité par les AGPI n-3 et le stress oxydant. L’étude de cette voie a permis de montrer que l’effet sensibilisant des AGPI n-3 aux anthracyclines était aussneoci éa ugàme ntation de la peroxydation lipidique, conséquence de la diminution des défense s anti-oxydantes cellulaires et notamment de la glutathion peroxydase (GPx). E nfin nous avons montré que les AGPI n-3 pouvaient également augmenter la sensib ilité de tumeurs mammaires de rats à d’autres agents anticancéreux majeurs en clinique, les taxanes. La modification de la répartition des compartiments vasculaires (micro-, medium- et macro-vascularisation) par les AGPI n-3 semble êtr e impliquée dans cet effet. Conclusions. Ces travaux ont donc montré que les AGPI n- 3 sont capables d’augmenter l’efficacité des principaux agents anticancéreux uti lisés dans le cancer du sein et cet effet implique la voie du stress oxydant e t la vascularisation tumorale. L’ensemble de ces travaux de thèse vise ainsi à approfondir les connaissances des modes d’action des AGPI n-3 en vue d’études cliniques. Mots clés. Acides gras polyinsaturés n-3 – Cancer du sei n – Traitement anticancéreux – Stress Oxydant – Vascularisation tumorale.
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