Approches évolutionnaires pour la reconstruction de réseaux de régulation génétique par apprentissage de réseaux bayésiens, Learning bayesian networks with evolutionary approaches for the reverse-engineering of gene regulatory networks

Cédric Auliac

Description

Sous la direction de Florence D'Alché-Buc
Thèse soutenue le 24 septembre 2008: Evry-Val d'Essonne
De nombreuses fonctions cellulaires sont réalisées grâce à l'interaction coordonnée de plusieurs gènes. Identifier le graphe de ces interactions, appelé réseau de régulation génétique, à partir de données d'expression de gènes est l'un des objectifs majeurs de la biologie des systèmes. Dans cette thèse, nous abordons ce problème en choisissant de modéliser les relations entre gènes par un réseau bayésien. Se pose alors la question de l'apprentissage de la structure de ce type de modèle à partir de données qui sont en général peu nombreuses. Pour résoudre ce problème, nous recherchons parmi tous les modèles possibles le modèle le plus simple, expliquant le mieux les données. Pour cela, nous introduisons et étudions différents types d'algorithmes génétiques permettant d'explorer l'espace des modèles. Nous nous intéressons plus particulièrement aux méthodes de spéciation. ces dernières, en favorisant la diversité des solutions candidates considérées, empêchent l'algorithme de converger trop rapidement vers des optima locaux. Ces algorithmes génétiques sont comparés avec différentes méthodes d'apprentissage de structure de réseaux bayésiens, classiquement utilisées dans la littérature. Nous mettons ainsi en avant la pertinence des approches evolutionnaires pour l'apprentissage de ces graphes d'interactions. Enfin, nous les comparons à une classe alternative d'algorithmes évolutionnaires qui s'avère particulièrement prometteuse : les algorithmes à estimation de distribution. Tous ces algorithmes sont testés et comparés sur un modèle du réseau de régulation de l'insuline de 35 noeuds dont nous tirons des jeux de données synthétiques de taille modeste.
-Algorithmes génétiques
Inferring gene regulatory networks from data requires the development of algorithms devoted to structure extraction. When only static data are available, gene interactions may be modelled by a bayesian network that represents the presence of direct interactions from regulators to regulees by conditional probability distributions. In this work, we used enhanced evolutionary algorithms to stochastically evolve a set of candidate bayesian network structures and found the model that best fits data without prior knowledge. We proposed various evolutionary strategies suitable for the task and tested our choices using simulated data drawn from a given bio-realistic network of 35 nodes, the so-called insulin network, which has been used in the literature for benchmarking. We introduced a niching strategy that reinforces diversity through the population and avoided trapping of the algorithm in one local minimum in the early steps of learning. We compared our best evolutionary approach with various well known learning algorithms (mcmc, k2, greedy search, tpda, mmhc) devoted to bayesian network structure learning. Then, we compared our best genetic algorithm with another class of evolutionary algorithms : estimation of distribution algorithms. We show that an evolutionary approach enhanced by niching outperforms classical structure learning methods in elucidating the original model. Finally, it appears that estimation of distribution algorithms are a promising approach to extend this work. These results were obtained for the learning of a bio-realistic network and, more importantly, on various small datasets.
-Genetic algorithms
Source: http://www.theses.fr/2008EVRY0039/document

Sujets

• Algorithme génétique

Informations

• Publié par: Thesee
• Nombre de lectures: 61
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 2 Mo

Extrait

´´Universite d’Evry-Val d’Essonne
´U.F.R. Sciences Fondamentales et Appliquees
`THESE
pr´esent´ee pour obtenir
le grade de Docteur en Sciences
´´de l’Universite d’Evry-Val d’Essonne
Sp´ecialit´e
´bioinformatique, biologie structurale et genomique
C´edricAuliac
´Approches evolutionnaires pour la reconstruction de
´ ´ ´ ´reseaux de regulation genetique par apprentissage de
´ ´reseaux Bayesiens.
Soutenue le 24 Septembre 2008 devant le jury compos´e de
M. Pascal Barbry Pr´esident du jury
M. Philippe Leray Rapporteur du jury
M. Louis Wehenkel Rapporteur du jury
˜M. Jos´e Pena Examinateur
M. Vincent Frouin Encadrant CEA
meM Florence d’Alche´-Buc Directrice de th`eseTh`ese pr´epar´ee au Laboratoire d’Exploration Fonctionnelle des G´enomes
Service de g´enomique Fonctionnelle
´Commissariat `a l’Energie Atomique (CEA)
Ainsi que dans l’´equipe AmisBio du laboratoire IBISC
´FRE 2873 CNRS / Universit´e d’Evry-Val d’Essonnea` mes parents
a` franc¸oisRemerciements
Tout d’abord je remercie Florence et Vincent pour m’avoir guid´e durant ces quatre ann´ees.
Effectivement, vous n’´etiez pas trop de deux pour venir a` bout du Auliac, et je ne m’en plains
pas! Aussi compliqu´e que soit le travail a` trois, j’esp`ere ˆetre parvenu `a tenir autant de l’uni-
versitaire que de l’ing´enieur. Vous suivre ´etait certainement la meilleur formation que je puisse
esp´erer.
Je tiens a` remercier les membres du jury qui m’ont fait l’honneur de m’accompagner dans la
phasefinaledecette th`ese,a`commencerparmesrapporteurs,PhilippeLerayetLouisWehenkel.
Leurs commentaires et leurs questions m’ont permis de prendre un recul salutaire par rapport
a` mes travaux. Je remercie tr`es chaleureusement Jos´e Pen˜a pour avoir accept´e de si´eger dans
mon jury, ainsi que Pascal Barbry pouravoir accept´e de le pr´esider. Je me sens particuli`erement
honor´e de l’int´erˆet que ces deuxsp´ecialistes de disciplines pourtantfort diff´erentes ont manifest´e
pour mes travaux.
Un grand merci a` Xavier Gidrol pour m’avoir ouvert les portes de son laboratoire, pour
m’avoir financ´e et surtout pour m’avoir accord´e sa confiance. Merci ´egalement a` Gilles Bernot
pour m’avoir permis de faire mes premi`eres armes en informatique.
Je remercie ´evidemment la jeunesse atomique, a` commencer par les membres de l’´equipe
bio-info : Cyril et Olivier pour l’accueil qu’ils m’ont fait d`es mon arriv´ee en DEA, ainsi que
Cathy, Junior et Arthur pour leurs coups de main salvateurs dans les coups de bourre.
Mercia`tousceuxgrˆace auxquelsjemesuissentichez moiauSGFdurantcesquatreann´ees :
Amandine, Peggy, la douce Am´elie, J´erˆome, Val´erie, Ghida, le couple suricate, les partenaires de
la puce, Johnny, Arthur, Chtulu ainsi que les grands anciens, Yoann, Sandrine, Ga´etan, Alex,
Thierry, Calou, Florian, Walid, Morad, Ren´e le bucheron, truffana et la truffe du pi´emont (la
diff´erence est subtile mais r´eelle).
Une d´edicace particuli`ere `a la brigade des coquins : Natacha et sa pr´ecieuse contribution au
maintien d’un ´equilibre de vie fond´e sur le cognac et l’optimisme; la d´elicieuse Elisabeth dont
les talents de couturi`ere ainsi que l’amour des bonnes liqueurs sont une source d’inspiration
quotidienne; et Simon, le jeune et brillant apprenti parti apporter la bonne parole sous les cieux
du priv´e.A poussin, mon jumeau mal´efique d’ob´edience pharmacienne, pour avoir partag´e avec moi
ces ann´ees de th`ese dans ce qu’elles ont de meilleur et de pire, en suivant toujours la mˆeme
philosophie : manger gros, d´eguster un bon vin, faire un somme, puis enfiler son Bogdanov et
repartir au quart de tour parce que c’est pas tout c¸a mais quand on ne sait pas ou` on va, et bien
il faut y aller... et le plus vite possible! Merci poussin d’y avoir couru `a mes cˆot´es.
Comme je suis un homme chanceux j’ai ´egalement ´et´e adopt´e par les gens d’IBISC qui
ont su d´emontrer avec brio que l’on peut ˆetre informaticien ET drˆole! En premier lieu, mes
remerciements vont aux membres de mon ´equipe : Pierre, Farida, et Nicolas dont l’´energie
d´ebordante et la gentillesse furent une r´eelle source de motivation. Mes pens´ees vont ´egalement
aux AmisBoys avec qui j’ai partag´e cette aventure : Cyril, Minh, et Nizar qui fut le seul a` s’ˆetre
montr´e digne de me ravir le titre d’homme le plus bavard de l’´equipe. Avec qui pourrai-je parler
cuisine, bandes dessin´ees et cin´ema sans discontinuer a` pr´esent? Au petit dernier, Julien, je
souhaite de perp´etuer cette prestigieuse lign´ee.
Je n’oublie pas les adeptes du petit bain avec qui j’ai pris du poids dans la bonne humeur :
Franc¸ois et St´ephane `a qui je souhaite tout le bonheur du monde, Popo mon co-bureau my-
thique, Thomas, Amandine,Sylvie et ses Henris, Antoine (qui rˆale presqueaussi bienque moi!),
Assia et sa voix m´elodieuse sans laquelle les bureaux semblent vides, et Matthieu dont les fiches
class´ees par ordre alphab´etique des couleurs rec`elent tous les secrets de la cr´eation, hormis ce
qu’ilpensevraimentet42...Enfin,mercia`Jean-Louispoursonattentionetsespr´ecieuxconseils.
Un grand merci a` ma m`ere, a` mon p`ere et a` Josiane pour leur ind´efectible soutien, je leur
doit `a peu pr`es tout et plus encore.
Merci a` ma famille pour sa bienveillance et sa patience face a` des ´etudes un peu longues!
A biquet, pournos vir´ees nocturnes, nosdiscussionsenflamm´ees et les mauvais filmsqui font
retomber la pression. Surtout, merci de raconter a` tout le monde que je suis Will Hunting mˆeme
si tu es persuad´e qu’en r´ealit´e, je change des pneus dans une station service pour vivre;-).
Merci a` Ambre pour tout ce qu’elle a partag´e avec moi, tout ce qu’elle m’a fait d´ecouvrir. Je
lui souhaite toute la r´eussite et le bonheur qu’elle m´erite.
Aux 4 pour leur amiti´e et pour m’avoir si souvent bott´e les fesses pour me faire avancer. Si
il est vrai qu’un ami doit savoir frapper l`a ou` c¸a fait mal quand c’est pour votre bien, alors il
n’en est pas de meilleurs qu’Alain et St´ephane. Vous avez ouvert la voie, a` pr´esent que l’´ecole
est fini, je vais m’efforcer de suivre votre exemple. Une pens´ee pour le Matthieu-garrou, coinc´e
au pays des Caribous. Enfin, merci a` Fabrice, moins pour son soutien pass´e que pour celui qu’il
m’accordera toujours. Apr`es tout, Tokyo ce n’est pas si loin, n’est-ce pas beudaille?
Enfin, merci `a toi, mon ange, pour ton aide, ton soutien et ta pr´esence. Grˆace a` toi, je suis
probablementl’unedesrarespersonnes`apouvoirpr´etendreavoir euunederni`ere ann´ee deth`ese
heureuse.
merci
viSommaire
Introduction 1
` ` ´ ´Premiere partie - Introduction a l’etude systemique des fonctions cel-
lulaires 7
1 La cellule, un syst`eme d’interactions r´egulatrices 9
2 Les outils d’´etude de la g´enomique fonctionnelle 21
` ´ ´ ´ ´Deuxieme partie - Apprentissage des reseaux de regulation genetique 43
3 Mod´elisation et reconstruction des r´eseaux de r´egulation g´en´etique 47
4 Apprentissage automatique de mod`eles graphiques orient´es 77
` ´ ´ ´Troisieme partie - Apprentissageevolutionnaire des reseaux Bayesiens113
5 Algorithmes ´evolutionnaires pour l’apprentissage de structure 115
6 R´esultats num´eriques 133
7 Des algorithmes g´en´etiques aux algorithmes `a estimation de distribution : les
perspectives 155
Conclusions et perspectives 173
Glossaire 179
Bibliographie 181Liste des figures
1.1 Sch´ema de la chaˆıne de biosynth`ese des prot´eines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.2 Une cascade d’activation de MAP-kinases. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.3 Un exemple de r´eseau de r´egulation biologique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.4 Desr´eseauxder´egulation biologiqueauxr´eseauxder´egulationg´en´etique ettrans-
criptionnelle. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
1.5 Diff´erents m´ecanismes de r´egulation expliquant une r´egulation transcriptionnelle. 19
2.1 Sch´ema du principe des puces a` ADN en double couleur. . . . . . . . . . . . . . . 24
2.2 Sch´ema du dessin exp´erimental comparant des ´echantillons `a une r´ef´erence com-
mune. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.3 Sch´ema du dessin exp´erimental en boucle. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
2.4 Sch´ema du dessin exp´erimental comparant des ´echantillons deux a` deux. . . . . . 29
2.5 Images des intensit´es de fluorescence des deux fluorochromes dans une puce `a
ADN en double couleur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.6 Une image de puce `a ADN en double couleur apr`es superpos