Contribution à l'élucidation de la fonction de la protéine STAC2 dans la spécification des neurones somatiques sensoriels, Contribution to elucidate the function of STAC2 protein in the specification of somatic sensory neurons

Wassim Legha

Description

Sous la direction de Aziz Moqrich, Serge Alonso
Thèse soutenue le 03 mai 2010: Aix Marseille 2
Le système nerveux sensoriel somatique détecte et transmet les informations sensorielles périphériques par les neurones sensoriels dont le corps cellulaire est englobé dans les ganglions de la racine dorsale et les ganglions trijumeaux. Bien que cette hétérogénéité fonctionnelle a été mise en évidence, les mécanismes moléculaires qui la caractérisent sont moins connus. Dans l’optique de contribuer à la caractérisation moléculaire de la population neuronale du DRG, nous avons identifié un nouveau gène, stac2. Nous avons pu montrer que stac2 spécifie une sous population neuronale distincte dans le DRG. L’invalidation génétique de stac2 chez la souris n’a révélé aucun effet sur la survie ni sur la maturation neuronale. L’analyse comportementale des souris dépourvues de stac2 a montré un rôle important de stac2 dans la perception et la discrimination des températures fraîches ainsi que dans la sensibilisation périphérique au froid nocif.
-Système nerveux somatique sensoriel
-Hétérogénéité
-Drg
-Stac2
The somatic sensory nervous system detects and transmits sensory information from peripheral by sensory neurons that have their cell body encompassed in the dorsal root and trigeminal ganglia. Although this functional heterogeneity has been demonstrated, the molecular mechanisms characterizing it are less known. In order to contribute to the molecular characterization of the neuronal population of DRG, we have identified a new gene, stac2. We have shown that stac2 specifies a distinct neuronal subpopulation in the DRG. The genetic invalidation of stac2 in mice showed no effect of stac2 on neuronal survival and maturation. The behavioral analysis of mice lacking stac2 showed an important role of this gene in the perception and discrimination of cold temperatures and in the peripheral sensitization to noxious cold.
-Somatic Sensory Nervous system
-Heterogeneity
-Drg
-Stac2
Source: http://www.theses.fr/2010AIX22031/document

Informations

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• Nombre de lectures: 67
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• Poids de l'ouvrage: 4 Mo

Extrait

UNIVERSITE DE LA MEDITERRANEE
Aix- Marseille II
Faculté des Sciences de Luminy




THESE

Pour obtenir le garde de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DE LA MÉDITÉRRANÉE
Discipline : Neurosciences
Présentée et soutenue publiquement
Par
Wassim LEGHA
Le 03 Mai 2010


Contribution à l’élucidation de la fonction de la protéine STAC2
dans la spécification des neurones somatiques sensoriels

Directeur de thèse : Aziz MOQRICH



JURY

Keith DUDLEY (INMED - Marseille) Président
Patrick CAROLL (INM – Montpelier) Rapporteur
Emanuel BOURINET (IGF - Montpelier) Rapporteur
Patrick DELMAS (CNRS - Marseille) Examinateur
Aziz MOQRICH (IBDML - Marseille) Directeur de thèse
Serge ALONSO (IBDML - Marseille) Co-directeur de thèse
AVANT-PROPOS

Cette thèse a été réalisée au sein du laboratoire d’Aziz MOQRICH et financée par une
bourse libanaise complétée du fond propre du laboratoire et par deux bourses d’un an chacune
obtenues à travers la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) et l’Association pour la
Recherche sur le Cancer (ARC).
En premier lieu, je voudrais remercier mon directeur de thèse, Aziz MOQRICH, pour
m'avoir donné l’opportunité de plonger dans le monde de la recherche. Je tiens également à le
remercier pour l’attention, le soutien et la confiance qu’il m’a témoignés au cours de ces
quatre années de thèse.
J’exprime ma profonde reconnaissance à Serge ALONSO qui a activement contribué à
la correction de ma thèse. Je le remercie vivement pour tous ses conseils, sa bonne humeur et
sa patience.
Je tiens à exprimer mes plus sincères remerciements aux membres de jury, qui ont
accepté d’évaluer mon travail de thèse : Keith DUDLEY, pour avoir accepté de présider le
jury de cette thèse ; Patrick CAROLL et Emmanuel BOURINET pour avoir accepté d’être les
rapporteurs de ce manuscrit. Merci également à Patrick DELMAS pour avoir accepté
d’examiner mon travail et de faire partie de mon jury de thèse.
Je remercie vivement Pascale MALAPERT, pour toute son aide, ses explications sa
disponibilité et sa gentillesse.
Toute ma gratitude à tous les membres de l’équipe, Eduardo GASCON (dit Eduarda :
mon idole), Stéphane GAILLARD, Svetlana GOROKHOVA, Marie-Claire DELFINI,
Annabelle MANTILLERI, Irène MARICS. Je les remercie pour leurs aides, leurs conseils et
leurs soutiens sans faille.
Je remercie également tous les stagiaires qui ont partagé avec nous quelques moments
de bonheur et de recherche et je leur souhaite bonne continuation.
Toute ma gratitude à mes collègues thésards de l’IBDML et si particulièrement à:
Hervé FARALLI (dit la torche), Sébastien SENATORE, et plein d’autres…….
Merci également à mes amis Tammam, Badr, Hany, Hassan, Mahmoud, Omar,
Bassem, et je leur souhaite une bonne continuation et bonne chance dans leur vie personnelle
et professionnelle.
Toutes mes pensées vont à ma mère, mon père, mes sœurs et mon frère ainsi que tous
mes proches pour leur soutien illimité malgré la distance et les problèmes.
1
ABBREVIATIONS

ATP: adenosine 5'-triphosphate
BCIP: 5-Bromo-4-Chloro-3'-Indolyphosphate p-Toluidine Salt
BMP: bone morphogenetic protein
cAMP: cyclic adenosine monophosphate
CGRP: calcitonin gene-related peptide
CRD: cystein rich domain
DIG: diacylglycerol
DRG: dorsal root ganglia
DRG11: developmentally-regulated GTP-binding protein 11
DTT: dithiothreitol
FGF: fibroblast growth factor
FRS2: fibroblast growth factor receptor substrate 2
GDP: guanosine diphosphate
Grb2: growth factor receptor bound-protein 2
GTP: guanosine triphosphate
HGF: hepatocyte growth factor
IB4: isolectin B4
MAPK: mitogen-activated protein (MAP) kinases
MEC: mucosae-associated epithelial chemokine
MRG: Mas-related gene
NBT: Nitro-Blue Tetrazolium Chloride
NC: neural crest
NCC: neural crest cell
Néo: néomycine
NGN: neurogenenin
NOT: notochord
NT: neural tube
NTs: neurotrophines
PCR: polymerase chain reaction
P2X3: purinergic receptors subunit-3
PI3K: phosphoinositide 3-kinases
PLCᵧ: phospholipase C gamma
2
PV: parvalbumin
RA: retinoic acid
RT-PCR: reverse-transcriptase polymerase chain reaction
SOS: son of sevenless
SOX10: SRY-box containing gene 10
SPIN90: SH3 protein interacting with Nck (90Kda)
STAC: protein consisting of a Src homology Three And a Cysteine-rich domains
TNT: Tris NaCl Tween 20
TRAAK: TWIK-related arachidonic acid-stimulated potassium channel
TREK : TWIK-related potassium channel
TRIP6: thyroid receptor interacting protein 6
TYR: tyrosinase














3
SOMMAIRE

Avant propos 1

Abréviations 2

Introduction 7

Chapitre 1 : établissement de la diversité neuronale dans le DRG 11
1.1 origine embryonnaire de l’hétérogénéité neuronale 12
1.2 programmes transcriptionnels mis en place durant la neurogénèse 15
1.3 les récepteurs aux neurotrophines comme marqueurs précoces de la
spécification des neurones sensoriels somatiques 18
1.4 les facteurs de transcription de la famille Runt en haut de l’hiérarchie dans la
spécification tardive des neurones sensoriels somatiques 20
1.5 les modalités sensorielles périphériques et leurs récepteurs 25
1.5.1 sensibilité mécaniques et mécanorécepteurs 26
1.5.2 proprioception et propriocepteurs 28
1.5.3 sensibilité thermique et thermorécepteurs 29

Chapitre 2 : le système nociceptif périphérique 31
2.1 les nocicepteurs 33
2.2 sensibilité périphérique et inflammation 34
2.3 nociception et douleur neuropathique 36
2.4 mécanismes moléculaires de la sensibilisation et de l’activation des
nocicepteurs 38
2.4.1 les récepteurs de type TRP (Transient Receptor Potential) 38
2.4.2 les canaux sodiques voltage-dépendants 39
2.4.3 les récepteurs à l’acidité ou les ASICs (Acid Sensing Ionic Channel) 41
2.4.4 récepteurs des médiateurs inflammatoire 42
2.4.5 d’autres récepteurs des médiateurs inflammatoires : les récepteurs
neuropeptidiques 43

Chapitre 3 : les récepteurs neurotrophiques et les différentes voies de signalisation 45
3.1 la structure des Trks 47

4
3.2 les voies de signalisation des récepteurs neurotrophiques 49
3.2.1 la voie Ras-MAPK 51
3.2.2 la voie PI-3 Kinase