Contribution à la synthèse totale de l alcaloïde (-)-205B, Studies directed towards the total synthesis of Alkaloid (-)-205B
162 pages
English

Découvre YouScribe en t'inscrivant gratuitement

Je m'inscris

Contribution à la synthèse totale de l'alcaloïde (-)-205B, Studies directed towards the total synthesis of Alkaloid (-)-205B

-

Découvre YouScribe en t'inscrivant gratuitement

Je m'inscris
Obtenez un accès à la bibliothèque pour le consulter en ligne
En savoir plus
162 pages
English
Obtenez un accès à la bibliothèque pour le consulter en ligne
En savoir plus

Description

Sous la direction de Philippe Delair
Thèse soutenue le 24 mai 2011: Grenoble
Une approche hors ‘pool chiral' du système tricyclique 8b-azaacenaphthylène de l'alcaloïde (-)-205B a été développé. Cet alcaloïde, caractérisé par son squelette tricyclique rarement rencontré dans les produits naturels, a suscité un intérêt scientifique important ces dernières années du à son activité biologique potentiel vis à vis de maladies neurodégénératives. Cependant, due à sa très faible bio-disponsibilitié son mode d'action détaillée est actuellement inconnue. Notre stratégie se caractérise par plusieurs transformations remarquables. Une cycloaddition thermique [2 + 2] hautement stéréosélective et une expansion de cycle via un réarrangement de Beckmann donnent accès à un lactame fonctionnalisé. Une réaction de Mannich vinylogue fournit efficacement un buténolide qui est ensuite rapidement transformé en un motif indolizidinone. Après méthylation de cet intermediaire bicyclique, une réaction de cyclisation de type aza-Prins, rarement utilisée en synthèse, conduit à un intermédiaire avancé possédant le système tricyclique qui caractérise le produit naturel. Ainsi, cette approche défini une base solide pour une nouvelle voie d'accès à cet important et particulièrement rare alcaloïde isolé à partir de peau de grenouille néotropicales Dendrobates pumilio considerée comme espèce protégée.
-Alcaloïde (-)-205B
-Synthèse asymmétrique
-Cycloaddition
-Induction chirale
A non-chiral pool approach to the 8b-azaacenaphthylene ring system of the frog poison alkaloid (-)-205B has been developed. This rare tricyclic alkaloid has been of considerable synthetic interest in recent years owing to its potential biological activity against neuronal disorders. However, due to lack of material, a detailed study of the mode of action of this natural product has not yet been reported. Our strategy features several noteworthy transformations. A highly diastereoselective thermal [2+2] cycloaddition and a ring expansion through Beckmann rearrangement generates the functionalised lactam intermediate. An efficient vinylogous Mannich reaction then provides access to a butenolide, which subsequently leads to an indolizidinone ring system. After installation of a methyl group on this bicyclic intermediate, a relatively unexplored aza-Prins cyclization has been successfully employed to obtain an advanced intermediate, possessing the desired tricyclic system found in the natural product. This approach has laid a solid foundation for a novel access to this potentially important but scarce alkaloid extracted from a neotropical frog Dendrobatus pumilio that is threatened to be endangered.
-Alkaloid (-)-205B
-Asymmetric Synthesis
-Asymmetric Synthesis
-Chiral Induction
Source: http://www.theses.fr/2011GRENV021/document

Informations

Publié par
Nombre de lectures 37
Langue English
Poids de l'ouvrage 3 Mo

Extrait


THÈSE
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DE GRENOBLE
Spécialité : CHIMIE ORGANIQUE
Arrêté ministériel : 7 août 2006


Présentée par
ANUSHREE KAMATH


Thèse dirigée par Dr. PHILIPPE DELAIR

préparée au sein du DCM-SERCO
dans l'École Doctorale Chimie et Sciences du Vivant

Contribution à la synthèse
totale de l'alcaloïde (-)-205B

Thèse soutenue publiquement le 24 Mai, 2011
devant le jury composé de :

Prof. Mercedes AMAT
Professeur, Université de Barcelone, Rapporteur

Dr. Bernard DELPECH
Directeur de Recherche, Institut de Chimie des Substances
Naturelles CNRS, Gif-sur-Yvette, Rapporteur

Prof. Yannick VALLÉE
Professeur, Départment de Chimie Moléculaire, Université Joseph
Fourier, Grenoble, Examinateur

Dr. Philippe DELAIR
Maître de Conférence, Départment de Chimie Moléculaire,
Université Joseph Fourier, Grenoble, Directeur de thèse

Dr. Andrew E. GREENE
Directeur de Recherche, Départment de Chimie Moléculaire,
Université Joseph Fourier, Grenoble, Invité
tel-00609829, version 1 - 20 Jul 2011Table of Contents
Abbreviations 3
General Introduction 6
I. Introductions to Alkaloids 11
1.1 Introduction: General 12
1.2 Biosynthesis of alkaloids 14
1.3 Ecological role of alkaloids 15
II. Alkaloids from the Amphibian skin 18
2.1 Introduction 19
2.2 Coding System of dendrobatid alkaloids 22
2.3 Structural Classification 23
2.4 Biosynthesis and ecological role 24
2.5 Alkaloid (-)-205B: Isolation and Structure elucidation 27
III. Amphibian Alkaloids: Biological Perspectives 29
3.1 General principles 30
3.2 Nicotinic Acetyl Choline Receptors: Structure and Functions 32
3.3 Alkaloids from the frog skin: Pharmacological activities 35
IV. Reported Syntheses 38
4.1 First total synthesis of the antipode of Alkaloid (-)-205B 39
4.2 A convergent Multi-Component Linchpin coupling strategy for synthesis of (-)-205B 44
V. Results and Discussions 51
5.1 Thermal [2 + 2] cycloaddition: Synthetic Methodology 52
5.2 Retrosynthetic Strategy 63
5.3.1 Model studies for methylation and aza-Prins cyclisation 65
5.3.2 Formation of the pyrolidinone, I 67
tel-00609829, version 1 - 20 Jul 2011 5.3.3 Formation of indolizidinone, III 70
5.3.4 Introduction the equatorial methyl group on C8 75
5.3.5 Installation of the C6 axial methyl group 83
5.3.6 Formation of the azaacenaphthylene ring system 104
5.3.7 Towards Alkaloid (-)-205B 107
VI. Conclusions and Perspectives 109
VII. Experimental Section 113
















tel-00609829, version 1 - 20 Jul 2011
Abbreviations

Ac Acetate
AIBN Azobisisobutyronitrile
aq. Aqueous
atm. Atmosphere
Bn Benzyl
Boc tert-butoxycarbonyl
cat. Catalyst
CSA Camphor sulphonic acid
DCM Dichloromethane
DIBAL-H Diisopropylbutylaluminium hydride
DMAP N,N-dimethylaminopyridine
DMF N,N-dimethylformamide
DMSO N,N-dimethylsulfoxyde
EDA Ethylene diamine
eq. Equivalents
HMPA Hexamethylphosphoramide
HOMO Highest Occupied Molecular Orbital
IR Infrared
LAH Lithium Aluminium Hydride
LDA Lithium diisopropylamide
LUMO Lowest Unoccupied Molecular Orbital
m-CPBA meta- chloroperbenzoic acid
min Minute
MOM Methyloxymethyl
nAChR Nicotinic Acetyl Choline Receptors
NaHMDS Sodium bis(trimethylsilyl)amide
NMP N-Methyl pyrolidinone
NMR Nuclear Magnetic Resonance
tel-00609829, version 1 - 20 Jul 2011PMB para-methoxybenzyl
pTSA para-toluenesulphonic acid
Py Pyridine
RT Room Temperature
RCM Ring Closing Metathesis
SEMCl 2-(Chloromethoxyethyl)trimethylsilane
TBS tert-Butyldimethylsilyl
TBDPS tert-Butyldiphenylsilyl
TESOTf Triethylsilyltrifluoromethanesulphonate
TBSOTf tert-butyldimethylesilyl trifluoromethansulphonate
TFA Trifluoroacetic acid
THF Tetrahydrofuran
TMEDA Tetramethylethylenediamine
TMS Trimethylsilyl
Ts Tosyl
UV Ultraviolet






tel-00609829, version 1 - 20 Jul 2011General Introduction
tel-00609829, version 1 - 20 Jul 2011General Introduction 

General Introduction
Throughout ages, Nature has been a vast and renewable source of useful compounds that have
served mankind. The innate human curiosity for a better understanding of the naturally occuring
components of the environment around him and his need to find sources of food, fabric and
medicines for survival has prompted him to constantly exploit this realm.
Historically, owing to their toxicity, one of the major applications of compounds extracted from
Nature had been as poisons for hunting and defence purposes. However, all over the world
traditional medicine has also been largely dominated by use of plants. For instance, the so called
1‘Ebers Papyrus’, an Egyption record dating back to 1500 B. C., is one of the oldest texts ever
known which mentions the use of over 700 medicinal compounds mainly obtained from vegetal
sources. In the Chinese traditional medicine, the ‘Bencao Gangmu’, a compendium of Materia
2Medica containing thousands of medicina

  • Univers Univers
  • Ebooks Ebooks
  • Livres audio Livres audio
  • Presse Presse
  • Podcasts Podcasts
  • BD BD
  • Documents Documents