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Informations
Publié par | Thesee |
Nombre de lectures | 163 |
Langue | Français |
Extrait
UNIVERSITE DU DROIT ET DE LA SANTE DE LILLE
FACULTE DE MEDECINE
Ecole Doctorale Biologie Santé de Lille
Thèse présentée en vue de l’obtention du titre de Docteur en sciences de la
vie et de la santé
Spécialité : Génétique humaine
Hélène CHOQUET
Contribution du gène PCSK1 aux formes monogéniques et polygéniques
d’obésité
Thèse dirigée par le Docteur David Meyre
Date de soutenance : le 8 octobre 2010
Jury :
Mme le Professeur Hélène Dollfus Rapporteur
Mr le Professeur Olivier Ziegler Rapporteur
Mr le Professeur Ronan Roussel Examinateur
Mr le Professeur Christophe Magnan Examinateur
Mr le Doyen Jean-Charles Cailliez
Mr le Docteur David Meyre Directeur de thèse
1 Remerciements
Je remercie …
Les Professeurs Hélène Dollfus et Olivier Ziegler de m’avoir fait l’honneur de juger
mes travaux de thèse. Je remercie également les Professeurs Ronan Roussel, Christophe
Magnan et Jean-Charles Cailliez d’avoir accepté d’examiner ce travail et de faire partie du
jury.
Le Professeur Philippe Froguel de m'avoir permis d'effectuer ma thèse au sein de son
laboratoire et de m’avoir apporté les moyens techniques et financiers nécessaires à la
réalisation de mes travaux.
Le Professeur John Creemers de m’avoir encouragée à poursuivre en thèse.
Le Docteur David Meyre, mon directeur de thèse de m'avoir permis de réaliser ma
thèse malgré mon parcours atypique et de m'avoir encadrée durant ces deux dernières années
« concentrées » et de m'avoir initiée au métier de chercheur. Merci David de m’avoir transmis
une partie de tes nombreuses connaissances, merci de m'avoir consacré une énorme partie de
ton temps malgré tes nouvelles responsabilités. Merci pour ta disponibilité, ta patience
(modèle allélique …) et tes explications. Enfin merci pour ta bonne humeur.
erStéphane Lobbens, mon 1 maître de stage, de m'avoir initiée aux techniques de
génétique moléculaire et de m'avoir aidée à décrocher mon 1er job. Tu vois, un peu grâce à toi
je ne travaillerai pas dans une centrale nucléaire !
Mes responsables scientifiques, les Docteurs Karin Séron, Stéphane Cauchi (à nos
soirées poker !), et Cyril Couturier qui m’ont supervisée pendant ces années où j'étais
ingénieur d’études et avec qui j'ai eu la chance de travailler.
Le Docteur Nabila Bouatia-Naji ma voisine de bureau. Merci Nabila pour ton écoute,
tes conseils avisés, j'ai beaucoup apprécié ta compagnie et nos échanges.
Audrey Leloire et Marlène Huyvaert pour tous les bons moments passés ensemble.
Le trio de choc Jérôme, Manue et VV (mister bisous) … et plus récemment Sidonie
pour leur sympathie.
Les « banquiers » Marianne Deweirder et Frédéric Allegaert.
Marcel Marquez (le roi de la muscu) pour sa sympathie. Bonne chance pour la suite !
Toute l’équipe bioinfo-biostatistiques, particulièrement Sophie Gallina pour son
professionnalisme et sa réactivité, Cécile Lecoeur pour sa gentillesse, David Leguicher (fini le
chantage au chocolat !), Franck (mon photographe préféré), Stef Gaget pour ses solutions
magiques à tous les problèmes d'excel.
2 Tous les membres de l'unité, les chargés du recrutement, les responsables de la
gestion administrative.
Plus personnellement, je remercie …
JC2, merci de m'avoir transmis ta passion pour la science.
Quentin, mon cher et tendre de m’avoir supportée depuis le bac et pour sa patience
lors de mes rentrées tardives.
Mes parents pour m’avoir encouragée à faire de longues études et particulièrement
ma mère pour son soutien moral.
3 TABLE DES MATIERES
LISTE DES TABLES…………………………………………………………6
LISTE DES FIGURES………………………………………………………...7
LISTE DES ABREVIATIONS………………………………………………..8
INTRODUCTION…………………………………………………………………………..10
I - INTRODUCTION GENERALE…………………………………………………………11
A – Epidémiologie de l’obésité…………………………………………………………….11
1 – Définitions…………………………………………………………………………….11
2 – Prévalence de l’obésité dans le monde………………………………………………..12
B – Complications associées……………………………………………………………….14
1 – Syndrome métabolique………………………………………………………………..14
2 – Autres complications relatives à l’obésité…………………………………………….15
3 – Complications psychologiques et sociales…………………………………………….15
C – Traitements et prévention………………………………………………………………16
1 – Modifications du mode de vie…………………………………………………………16
2 – Pharmacothérapie……………………………………………………………………...16
3 – Chirurgie………………………………………………………………………………17
4 – Prévention……………………………………………………………………………..18
D – Etiologie de la maladie…………………………………………………………………19
1 – Facteurs environnementaux……………………………………………………………19
2 – Facteurs épigénétiques…………………………………………………………………22
3 – Facteurs génétiques…………………………………………………………………….23
Gènes associés à une obésité monogénique chez l’Humain
Gènes associés à une obésité syndromique chez l’Humain
Gènes de susceptibilité à une obésité polygénique chez l’Humain
II – PC1/3 : UNE PROTEINE ISSUE DE LA FAMILLE DES PROHORMONES
CONVERTASES (PCs)………………………………………………………………………29
A – Vue d’ensemble des prohormones convertases (PCs)………………………………….29
1-Historique………………………………………………………………………………...29
2-Les proprotéines convertases (PCs)……………………………………………………...29
3-Structure des proprotéines convertases…………………………………………………..30
4-Maturation des proprotéines convertases………………………………………………...31
5-Maturation de la protéine PC1/3…………………………………………………………32
6-Maturation de subtrats par les proprotéines convertases: prédiction des substrats,
spécificité et redondance…………………………………………………………………...32
7-Inhibiteurs et régulateurs de PC1/3………………………………………………………33
8-Expression des proprotéines convertases………………………………………………...34
9-Pathologies associées aux proprotéines convertases……………………………………..36
Maladies génétiques
Maladies infectieuses
Cancers
Neurodégénérescence
Dyslipidémie
10-Souris inactivées pour les proprotéines convertases…………………………………....39
B – Déficiences en PCSK1 et phénotypes associés………………………………………....41
1-Déficiences en chez la souris…………………………………………………..41
2-Déficiences en PCSK1 chez l’homme………………………………………………….42
Buts de l’étude………………………………………………………………………………..44
4
PRESENTATION DES TRAVAUX………………………………………………………..45
ARTICLE 1………………………………………………………………………………….46
Contribution de variants communs codants du gène PCSK1 dans l’obésité polygénique
ARTICLE 2………………………………………………………………………………….51
Contribution de mutations rares PCSK1 dans l’obésité monogénique
DISCUSSION GENERALE ET PERSPECTIVES………………………………………….55
I – DICUSSION……………………………………………………………………………...55
1-PCSK1 et obésité polygénique…………………………………………………………..55
Réplications
Autres rôles de PCSK1 ?
2-PCSK1 et obésité monogénique…………………………………………………………57
Apports de notre étude
Limitations de notre projet
3-PCSK1 et obésité monogénique et polygénique………………………………………....58
Continuum obésité monogénique et polygénique
Associations synthétiques
II – PERSPECTIVES POUR PCSK1.......................................................................................60
1-Variants communs de PCSK1 et associations traits spécifiques…………………………60
2-PCSK1 : coségrégations et études phénotypiques…………………………………….....60
3-Locus PCSK1 et CNVs…………………………………………………………………..61
4-Contribution de PCSK1 dans diverses ethnies…………………………………………...62
III – PERSPECTIVES GENERALES…………………………………………………...…...63
1-Identification de nouveaux gènes causatifs de l’obésité par approche gène candidat...…63
Autres prohormones convertase
Etude de nouvelles voies moléculaires
Projet de séquençage gènes candidats
2- Identification de nouveaux gènes causatifs de l’obésité par approche génome entier….67
Projet de séquençage
« Homozygocity mapping »
Consortiums GWAS SNPs et CNVs
3-Nouveau traitement potentiel : modification de la flore bactérienne………………...…..68
4-Génétique et prédiction…………………………………………...……………………...68
Les gènes monogéniques de nouveau sur le devant de la scène
Les variants communs : encore peu prédictifs
Réponse aux traitements
Intégration de données issues de diverses sources
Pour conclure …