Development of a focused chemical library: synthesis of novel bioactive hymenialdisine derivatives [Elektronische Ressource] / von Hanns Martin Kaiser

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• Publié par: universitat_rostock
• Publié le: 01 janvier 2008
• Nombre de lectures: 29
• Langue: Deutsch
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

Leibniz-Institut für Katalyse e.V. an der Universität Rostock




Development of a focused chemical library:
synthesis of novel bioactive hymenialdisine
derivatives






Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades eines
doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.)

vorgelegt der
Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Rostock
von






Hanns Martin Kaiser
geb. am 22.03.1980 in Münster


Rostock, 1. Juli 2008

urn:ubn:de:gbv:28-diss2008-0124-1ii
Die vorliegende Arbeit entstand in der Zeit von September 2005 bis Juli 2008 am Leibniz-
Institut für Katalyse e.V. an der Universität Rostock.
Vollständiger Abdruck der von der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der
Universität Rostock zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der
Naturwissenschaft genehmigten Dissertation.
Gutachter der Dissertation: Prof. Dr. Matthias Beller, Leibniz-Institut für
Katalyse e.V. an der Universität Rostock
(Erstgutachten)
Prof. Dr. Frank Glorius, Organisch-Chemisches
Institut der Westfälischen Wilhelms-Universität
Münster (Zweitgutachten)
Prof. Dr. Armin Börner, Leibniz-Institut für
Katalyse e.V. an der Universität Rostock
(Drittgutachten)
Termin des Rigorosums: 27. Oktober 2008
Prüfungsvorsitzender: Prof. Dr. Udo Kragl, Institut für Chemie der
Universität Rostock
Prüfer Hauptfach (Organische Chemie): Prof. Dr. Matthias Beller, Leibniz-Institut für
Katalyse e.V. an der Universität Rostock
Prüferin Nebenfach (Toxikologie): PD Dr. Birgit Tiefenbach, Zentrum für
Pharmakologie und Toxikologie der Universität
Rostock
Wissenschaftliches Kolloquium: 2. Dezember 2008 iii















So eine Arbeit wird eigentlich nie fertig,
man muß sie für fertig erklären,
wenn man nach Zeit und Umständen
das Möglichste getan hat.

(J. W. Goethe, Italienische Reise, 16. März 1787)
Danksagung iv

Danksagung

Zuerst bedanke ich mich herzlich bei Herrn Professor Matthias Beller für die Aufnahme in
seine Arbeitsgruppe, die interessante und herausfordernde Aufgabenstellung, sowie viele
anregende Diskussionen und einen hervorragend ausgestatteten Arbeitsplatz. Darüber
hinaus bin ich ihm für seine fortwährende großartige Unterstützung, viele gewährte
Freiheiten und sein Vertrauen sehr verbunden.

Weiterhin gilt mein ganz besonderer Dank Herrn Dr. Man Kin Tse aus unserer Außenstelle
Warnemünde für seine ununterbrochene Bereitschaft zu wissenschaftlichen und
philosophischen Diskussionen in deutscher und/oder englischer Sprache. Für die sehr gute
und unkomplizierte Zusammenarbeit bin ich ihm ebenso wie für seine überragende
Hilfsbereitschaft und Geduld zu großem Dank verpflichtet.

In Warnemünde danke ich besonders herzlich Bianca Bitterlich und Kristin Schröder für
die freundschaftliche Zusammenarbeit und eine fröhliche, gemeinsame Zeit. Weiter danke
ich aus dem Team der Oxidationsgruppe Dr. Feng Shi, Wei Fun Lo, Dr. Björn Spilker, Dr.
Xiaofeng Tong, Abdol Majid Riahi, Ivo Zenz, Albert Boddien, Naveenkumar Mangu, Dr.
Dongmei Li, Dr. Anirban Kar, Dr. Nadim Shaik und Dr. Iliyas Ali Sayyed für
Diskussionsbereitschaft, Chemikalien und kulturellen Austausch. Für experimentelle
Unterstützung danke ich darüber hinaus Frau Monika Heyken.

Allen Freunden und Kollegen gilt mein Dank für Diskussionen, Chemikalien und
logistische bzw. organisatorische Unterstützung in den vergangenen drei Jahren: Björn
Loges, Dr. Stefan Enthaler, Christian Torborg, Arne Bernsdorf, Anke Flemming, Anne Danksagung v

Grotevendt, Jennifer Hefner, Dirk Hollmann, Katja Neubauer, Thomas Schulz, Jan von
Langermann, Dr. Marko Hapke, Dr. Sandra Hübner, Dr. Kristin Mertins, Dr. Dirk
Strübing, Dr. Stefan Klaus, Dr. Bernhard Hagemann, Benjamin Schäffner, Giulia Erre,
Karolin Alex, Nicolle Schwarz, Daniele Addis, Irene Piras, Anne Brennführer, Dr. Holger
Klein, Dr. Alexey Sergeev, Dr. Anahit Pews-Davtyan, Dr. Katrin Junge, Dr. Torsten
Dwars, Dr. Henrik Junge, Dr. Haijun Jiao, Dr. Ralf Jackstell, Dr. Hellfried Neumann, Dr.
Annegret Tillack, Dr. Alexander Zapf und vielen mehr.

Herrn Professor Tobias Ritter danke ich für die zweitweise Aufnahme in seine
Arbeitsgruppe in Cambridge, sowie für das spannende und risikoreiche Arbeitsthema. Für
die freundschaftliche Aufnahme in einem fordernden Umfeld und die intensive
Zusammenarbeit danke ich allen Mitgliedern der Ritter-Labore. Insbesondere gilt mein
Dank Takeru Furuya für produktive und fröhliche Stunden im Labor.

Aus dem Center for Life Science Automation in Rostock danke ich Dr. Ilka Schneider, Dr.
Daniel Haller und Dr. Dirk Gördes für viele Diskussionen, die biologische Testung meiner
Substanzen und das zügige Messen von LC-MS und HR-MS Proben.

Stellvertretend für das Analytikteam des Leibniz-Instituts für Katalyse e.V. danke ich Dr.
Anke Spannenberg, Andreas Koch und Dr. Christine Fischer für das aufwendige Lösen
von Kristallstrukturen, sowie Durchführung von vielen NMR Sondermessungen und die
Aufnahme hochaufgelöster Massenspektren.

Meiner Freundin Christiane Hoffmann sowie meinen Eltern danke ich besonders herzlich
für Unterstützung und Rückhalt. Table of Contents vi

Table of Contents
1. Introduction...........................................................................1
1.1. Synthesis of natural products from the hymenialdisine family ................4
1.2. Preparation and biological activities of hymenialdisine derivatives ......15
1.3. References..............................................................................................29
2. Objectives of this work ...........................................................34
3. Publications ..........................................................................37
3.1. New synthetic protocols for the preparation of unsymmetrical
bisindoles................................................................................................37
3.2. Preparation of novel unsymmetrical bisindoles under solvent-free
conditions: synthesis, crystal structures, and mechanistic aspects .........42
3.3. Synthesis of novel hymenialdisine analogues using solvent-free
and silica gel-promoted ring opening of epoxides .................................55
3.4. A highly selective Ir-catalyzed borylation of 2-substituted indoles:
a new access to 2,7- and 2,4,7-substituted indoles63
3.5. Palladium-mediated fluorination of arylboronic acids ...........................69
3.6. A general copper-catalyzed sulfonylation of arylboronic acids .............74
3.7. Self-catalyzed oxidation of sulfides with hydrogen peroxide:
a green and practical process for the synthesis of sulfoxides.................79
3.8. A general gold-catalyzed direct oxidative coupling of
non-activated arenes ...............................................................................86
3.9. Gold-catalyzed direct oxidative coupling reactions of 90

Abbreviations vii

Abbreviations

cat. catalytic
°C degree Celsius
Ac acetyl
Ar aryl
ATP adenosine triphosphate
Bn benzyl
Boc tert-butyloxycarbonyl
BTA 1-hydroxy-benzotriazole
Bu butyl
d days
DBU 1,8-diazabicycloundec-7-ene
DCC N,N -dicyclohexylcarbodiimide
DCE 1,2-dichloroethane
DCM dichloromethane
DMAP 4-dimethylaminopyridine
DME dimethoxyethane,
DMF N,N-dimethylformamide
EDCl 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimide hydrochloride
EOM ethoxymethyl
Et ethyl
h hours
IC inhibitory concentration
KHMDS potassium bis(trimethylsilyl)amide
LiHMDS lithiumbis(trimethylsilyl)am
Me methyl
min minutes
Ms methylsulfonyl
MS molecular sieve
N normality
NBS N-bromosuccinimide
nM nanomolar
Ph phenyl
PMB para-methoxybenzyl
PPA polyphosphoric acid
rt room temperature
SEM 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl
TFA trifluoroacetic
THF tetrahydrofurane
micromolar

1. Introduction 1



1. Introduction
The search for new pharmaceuticals requires intensive collaboration in different research
areas including pharmacology, clinical sciences, chemistry, bioinformatics, molecular
1biology and in particular genomic sciences. In billion-years of evolution, living organisms
have advanced their internal signaling, communication and defense by utilizing small
molecules. These pre-validated small-molecule natural products provide the fruitful
resources for the pharmaceutical industry. However, in the development of novel drug
candidates, the isolation, identification and synthesis of natural products remain an
2ongoing big challeng