From cellular components to living cells (and back) [Elektronische Ressource] : evolution of function in biological networks / Thorsten Lenser. Gutachter: Peter Dittrich ; Stefan Schuster ; Peter Hemmerich

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• Publié par: friedrich-schiller-universitat_jena
• Publié le: 01 janvier 2011
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Extrait

From Cellular Components to
Living Cells (and Back) –
Evolution of Function in
Biological Networks
Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades
doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat)
vorgelegt dem Rat der Fakult¨at fu¨r Mathematik und Informatik
der Friedrich-Schiller-Universit¨at Jena
von Thorsten Lenser
geboren am 11. Januar 1982 in OberhausenGutachter
1. PD Dr. Peter Dittrich
2. Prof. Dr. Stefan Schuster
3. PD Dr. Peter Hemmerich
Tag der ¨offentlichen Verteidigung: 18. Februar 2011
iiAbstract
Network models pervade modern biology. From ecosystems down to molec-
ular interactions in cells, they provide abstraction and explanation for bi-
ological processes. Thus, the relation between structure and function of
networks is central to any comprehensive attempt for a theoretical under-
standing of life.
Just as any living system, biological networks are shaped by evolutionary
processes. In reverse, artificial evolution can be employed to reconstruct
networks and to study their evolution. To this end, I have implemented
an evolutionary algorithm specifically designed for the evolution of network
models. It couples genetic programming of the network topology with an
evolution strategy applied to the kinetic parameters. By this separation of
structural from parameter evolution, the kinetic parameters can adapt to
new topologies before these are evaluated. Using exemplary fitness func-
tions, it is shown that this approach smoothens the path in topology search
space, prevents premature convergence, and has superiorperformancecom-
pared to alternative procedures.
With the developed evolutionary framework, a study of the evolution of
information-processing networks was performed. Applying the concept of
chemical organisation theory, it is shown that selection favours an organisa-
tional structure that is related to function, such that computations can be
visualised as transitions between organisations. Mutations of the network
topology subsequentlychange theorganisational structuretowards a lattice
representing the desired computations. This approach presents a novel and
useful analysis of the evolution of computation in networks.
Fluorescence imaging techniques such as fluorescence recovery after pho-
tobleaching (FRAP) and fluorescence correlation spectroscopy (FCS) pro-
iiivide quantitative and dynamic data about protein kinetics in the cell. In
this thesis, mathematical modelling is applied to extract knowledge about
reaction-kinetic constants from this data, and the model is presented and
discussed in detail. Using this approach, a detailed quantitative model of
exchange dynamics at PML nuclear bodies (NBs) is created, showing that
PML NB components exhibit highly individual exchange kinetics. For the
first time, PML NB assembly dynamics in cells lacking endogenous PML
are described.
The FRAP data for PML NBs is additionally used as a test-case for auto-
matic model inference using evolutionary methods. While there exists no
single best model to fit the data, a set of necessary and sufficient criteria
for a good model fitis revealed. A detailed investigation of the search space
shows large plateaus with identical fitness values, hampering the progress
of the evolutionary algorithm.
Whenanalysingevolution, acomparisonofdifferentevolutionarystagescan
often befacilitated bymodelling. In the last part of this thesis, a stochastic
analysis of the genetic regulatory system of DEF-like and GLO-like class B
floral homeotic genes provides an explanation for their intricate regulatory
wiring. The different potential regulatory architectures are investigated us-
ing Monte Carlo simulation, a simplified master-equation model, and fixed-
point analysis. It is shown that a positive autoregulatory loop via obligate
heterodimerisation of transcription factor proteins reduces noise in cell-fate
organ identity decisions. Furthermore, the comparison of potential regula-
tory systems establishes an “evolutionary motif”, which might have more
general applications.
ivZusammenfassung
Netzwerkmodelle sind weit verbreitet in der modernen Biologie. In allen
¨Teilgebieten - von der Okologie bis hin zur Molekularbiologie - bieten sie
die M¨oglichkeit, untersuchte Prozesse und Ph¨anomene zu abstrahieren und
damit auf theoretischer Ebene zuga¨nglich zu machen.
Wie alle lebenden Systeme resultieren auch biologische Netzwerke aus evo-
lutiona¨ren Abl¨aufen. Im Umkehrschluss kann man ku¨nstliche Evolution
verwenden, um solche Netzwerke zu rekonstruieren und ihre Entstehung
zu untersuchen. Vor diesem Hintergrund wird hier ein evolutiona¨rer Algo-
rithmus vorgestellt, der speziell fu¨r die Erzeugung von Netzwerkmodellen
angepasst ist. Dafu¨r wurde eine Genetische Programmierung der Netz-
werkstruktur mit einer Evolutionsstrategie auf den kinetischen Parametern
verknu¨pft. Durch diese Trennung von Struktur- und Parameterevolution
k¨onnen sich die Parameter einer neu erzeugten Netzwerkstruktur erst an-
passen, bevor diese bewertet wird. Dieser Ansatz gla¨ttet den evolutiona¨ren
Pfad durch den Suchraumund verhindertvorzeitige Konvergenz, wie durch
einen Vergleich mit alternativen Methoden gezeigt wird.
Mit dem neu entwickelten Evolutiona¨ren Algorithmus wurde dann eine
Studie zur Evolution von informationsverarbeitenden Netzwerken durch-
gefu¨hrt. Mithilfe der Chemischen Organisationstheorie wird gezeigt, dass
die Selektion eine funktionale Organisationsstruktur erzeugt, in welcher
eine Berechnung als Transition zwischen Organisationen abgebildet wer-
¨den kann. Mutationen der Netzwerkstruktur erzeugen Anderungen in der
Organisationsstruktur des Netzes, so dass die evolvierende Berechnungska-
pazita¨t visuell dargestellt werden kann. Dieser Ansatz bietet eine neue und
nu¨tzliche Analyse der Evolution von signalverarbeitenden Netzwerken.
vBildgebende Verfahren mittels fluoreszierender Proteine - z.B. FRAP (flu-
orescence recovery after photobleaching) und FCS (fluorescence correlation
spectroscopy)-erzeugenquantitativeunddynamischeDatenu¨berProteink-
inetiken in derZelle. In dieser Arbeit wird gezeigt, wie man mathematische
Modellierungsmethoden verwenden kann, um kinetische Reaktionskonstan-
ten ausdiesen Daten zu gewinnen. Die verwendete Methode wird im Detail
vorgestellt und diskutiert. Auf diese Weise entstand ein detailliertes Mod-
ell des Proteinaustauschs an PML nuclear bodies (NBs), in welchem die
Komponenten der PML NBs sehr differenzierte Austauschverhalten zeigen.
Daru¨ber hinaus wird - zum ersten Mal - die Dynamik von PML NB Kom-
ponenten in Zellen ohne endogene PML Proteine beschrieben.
Daru¨berhinauswerdendiedurchFRAPgewonnenenDatengenutzt,umdie
automatische Evolution von Netzwerkmodellen in einer realistischen Fall-
studie zu testen. Auf diese Weise werden notwendige und hinreichende
Bedingungen aufgezeigt, welche die passenden“Modelle erfu¨llen mu¨ssen.
”
Einedetailierte ErkundungdesSuchraumsergibtPlateausmitgleichen Fit-
nesswerten, welche den Evolutiona¨ren Algorithmus stark beeinflussen und
behindern.
Modellierung kann oftmals helfen, verschiedene Stufen in der Evolution
eines Systems zu vergleichen. In dieser Arbeit wird eine stochastische Ana-
lysedesZusammenspielsderDEF-undGLO-GeneinderBlu¨tenentwicklung
gezeigt, welche eine Erkla¨rung fu¨r ihre u¨berraschend komplexe Verschal-
tung liefert. Die verschiedenen mo¨glichen Regulationsmechanismen werden
mithilfe von Monte-Carlo-Simulation, einem Master-Equation-Ansatz und
der Fixpunktanalyse verglichen. Es wird gezeigt, dass positive Autoreg-
ulation durch obligatorische Heterodimerisierung den Einfluss des Zufalls
auf die Organidentit¨at reduziert. Dieser Vergleich regulatorischer Systeme
enthu¨llt ein evolutiona¨res Motiv“, das auch u¨ber die Blu¨tenentwicklung
”
hinaus Anwendung finden k¨onnte.
viAcknowledgements
My first and very deep thanks go to Peter Dittrich, who contributed count-
less ideas and generous guidance for this work and my career. Further-
more, Thomas Hinze, Naoki Matsumaru, Pietro Speroni di Fenizio, Florian
Centler, and numerous other members of our research group contributed
with their ideas and friendliness. The group provided extraordinary sup-
port, and I am especially grateful that they covered for me whenever I did
not have the time to participate adequately in group duties.
Largepartsofthisthesiswouldhavebeenimpossiblewithoutthesupportof
my biological collaborators: Peter Hemmerich, Gu¨nter Theißen, and their
respective groups. Their willingness to undertake the (often difficult) inter-
disciplinary adventure with me is highly appreciated, and I have profited
immensely from them.
Special thanks go to the reviewers, who have taken onto themselves the
hard task of reading and actually rating everything I wrote for this thesis.
Additionalthanksareextendedtothedepartmentalstaff-especiallyConny
Mu¨sse for invaluable help - and colleagues in the groups of Stefan Schuster
and Sebastian B¨ocker. On the international level, the ESIGNET project
broughtmeincontact withagreat bunchofpeopleinBirmingham, Dublin,
and Eindhoven. Special thanks go to Anthony Liekens, Chris