Cours de virologie

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bggaaagagbbbVIR1 – C. Bressollette / A.Biron – DCEM1 – 2008/2009 V1 - LES VIRUS HERPES PATHOGENES POUR L’HOMME Généralités sur les Herpesviridae La famille des herpesviridae comporte plus de 100 virus connus, qui infectent l’homme et les animaux. Chez l’homme, 8 herpesviridae ont été identifiés. A. Structure générale Il s’agit de virus de grande taille (150 à 300 nm). Leur structure commune comprend: - Une molécule d’ADN de grande taille (120 à 230 kDa), bicaténaire, enroulée sur elle-même. L’ADN code un nombre variable de protéines virales en fonction des virus. - Une capside icosaédrique de 100 nm de diamètre, composée de 162 capsomères - Un tégument constitué par une couche fibreuse de phosphoprotéines située entre le core et l’enveloppe - Une enveloppe externe, dérivée en partie des membranes cellulaires (nucléaires et/ou cytoplasmiques), dans lesquelles viennent s’insérer des glycoprotéines virales. B. Propriétés biologiques et physico-chimiques communes - Virus enveloppés donc fragiles, sensibles à la dégradation par des agents détergents, les solvants, la chaleur. Ces virus ne sont donc pas retrouvés dans le milieu extérieur ou les selles. - Fragilité déterminant le mode de transmission par contacts interhumains étroits, passage transplacentaire, transfusions, greffes de tissus ou d’organes. C. Classification en 3 sous familles 1. herpesvirinae - Herpes simplex virus type 1 et 2 (HSV1 ou HHV1 ; HSV2 ou HHV2) - Virus de la ...

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VIR1 – C. Bressollette / A.Biron – DCEM1 – 2008/2009
V1 - LES VIRUS HERPES PATHOGENES POUR L’HOMME
Généralités sur les Herpesviridae
La famille des herpesviridae comporte plus de 100 virus connus, qui infectent l’homme et les
animaux. Chez l’homme, 8 herpesviridae ont été identifiés.
A. Structure générale
Il s’agit de virus de grande taille (150 à 300 nm). Leur structure commune comprend:
- Une molécule d’ADN de grande taille (120 à 230 kDa), bicaténaire, enroulée sur elle-même.
L’ADN code un nombre variable de protéines virales en fonction des virus.
- Une capside icosaédrique de 100 nm de diamètre, composée de 162 capsomères
- Un tégument constitué par une couche fibreuse de phosphoprotéines située entre le core et
l’enveloppe
- Une enveloppe externe, dérivée en partie des membranes cellulaires (nucléaires et/ou
cytoplasmiques), dans lesquelles viennent s’insérer des glycoprotéines virales.
B. Propriétés biologiques et physico-chimiques communes
- Virus enveloppés donc fragiles, sensibles à la dégradation par des agents détergents, les
solvants, la chaleur. Ces virus ne sont donc pas retrouvés dans le milieu extérieur ou les selles.
- Fragilité déterminant le mode de transmission par contacts interhumains étroits, passage
transplacentaire, transfusions, greffes de tissus ou d’organes.
C. Classification en 3 sous familles
1. herpesvirinae
- Herpes simplex virus type 1 et 2 (HSV1 ou HHV1 ; HSV2 ou HHV2)
- Virus de la varicelle et du zona (VZV ou HHV3)
⇒ culture facile in vitro ; latence dans les ganglions nerveux sensitifs ; cycle de multiplication rapide et
productif (destruction cellulaire importante), infection in vivo des cellules épithéliales, réactivations en
général symptomatiques
2. herpes virinae
- Cytomégalovirus (CMV ou HHV5)
- Human herpes virus 6 (HHV6 A et B), découvert en 1986
- Human herpes virus 7 (HHV7), découvert en 1990
⇒ culture in vitro plus difficile, cycle de multiplication lent et peu cytolytique, latence notamment dans
les cellules mononucléées, infections souvent asymptomatiques chez les sujets immunocompétents,
potentiellement graves chez les sujets immunodéprimés
3. herpesvirinae
- Virus d’Epstein Barr (EBV ou HHV4)
- Human herpes virus 8 (HHV8), découvert en 1994
⇒ culture in vitro difficile, latence dans les lymphocytes notamment, pouvoir oncogène
(lymphoproliférations et affections malignes du tissu lymphoïde ou autres tissus)

1 VIR1 – C. Bressollette / A.Biron – DCEM1 – 2008/2009
D. Cycle de multiplication
Le cycle de réplication des herpesviridae est entièrement intranucléaire.
On distingue deux grandes phases qui correspondent d’une part au cycle lytique, d’autre part à la
phase de latence.
- Le cycle lytique a lieu dans des cellules « permissives » et est caractérisé par la production de
particules virales infectieuses. Les virions nouvellement formés sont libérés par bourgeonnement, et
l’effet cytopathogène qui résulte de cette infection productive aboutit à la destruction de la
cellule infectée (par lyse ou par apoptose).
- Dans certaines cellules, le virus persiste sous forme latente. La phase de latence correspond à
une phase du cycle biologique pendant lequel le génome viral est présent dans le noyau de certaines
cellules, mais il n’y a pas de cycle de réplication, et donc pas de production de nouveaux virions.
E. Physiopathologie
1. Séquence primo-infection/ latence/réactivation

Figure 1: histoire naturelle des infections par un herpesviridae
2. Réponse immunitaire
Réponse immunitaire cellulaire
La réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T a un rôle capital dans le contrôle des infections.
Toute baisse de l'immunité cellulaire favorise la survenue de réactivations.
Réponse immunitaire humorale
La réponse anticorps peut être intense, mais elle n'est pas suffisamment efficace pour empêcher les
réactivations.

2 VIR1 – C. Bressollette / A.Biron – DCEM1 – 2008/2009
Herpes simplex virus
A. Epidémiologie, transmission
Les HSV sont strictement humains, et leur réservoir est constitué par les sujets infectés qui abritent le
virus sous forme latente dans les ganglions sensitifs. Une excrétion intermittente orale ou
génitale est possible, permettant la transmission interhumaine du virus par contacts rapprochés,
intimes. La séroprévalence est élevée pour HSV1 (70-80% adultes), d’autant plus que le niveau
socioéconomique est bas. La séroconversion survient le plus souvent chez l’enfant. L’épidémiologie
des infections à HSV2 est en relation avec une transmission par voie sexuelle, avec une
séroprévalence plus élevée chez les sujets à partenaires multiples.

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- Primo infection herpétique : 1 contact infectant, symptomatique ou non, avec le virus HSV1 ou
HSV2
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- Infection initiale non primaire : 1 contact infectant, symptomatique ou non, avec le virus HSV1
ou HSV2 chez un sujet préalablement infecté par l’autre type viral
- Réactivation : périodes de réplication virale, séparées par des périodes de latence, survenant soit
sous la forme de récurrence clinique, soit sous la forme d’excrétion virale asymptomatique
- Récurrence : expression clinique d’une réactivation virale chez un patient préalablement infecté
par le même type viral
- Excrétion virale asymptomatique : détection d’HSV1 ou HSV2 en l’absence de signes
fonctionnels ou de lésions visibles
- Couple sérodiscordant : couple comportant un séropositif pour un des types d’HSV. La
fréquence d’acquisition de l’infection par le partenaire séronégatif est estimée à 8-12% par an, et est
plus fréquente dans le sens homme>femme
B. Pouvoir pathogène
1. Herpes oral
- Primo-infection :
• le plus souvent asymptomatique
• Gingivostomatite herpétique: vésicules rapidement ulcérées, douloureuses, muqueuse
inflammatoire, adénopathies sous maxillaires, fièvre.
• Plus rarement: pharyngite, laryngite, rhinite, glossite
Le plus souvent lié à HSV1, mais aussi possiblement HSV2.
- Après la primo-infection: infection latente du ganglion de Gasser (neurone sensitif).
- Possibilité de réactivations asymptomatiques (excrétion salivaire du virus) ou symptomatiques
(herpès labial récidivant):
Parmi les facteurs favorisants, qui peuvent être très divers: fièvre, exposition au soleil (UV), fatigue,
période prémenstruelle.
Herpes labial unilatéral: bouquet de vésicules le plus souvent à la jonction cutanéomuqueuse des
lèvres.
2. Herpes génital
- Asymptomatique dans 60% des cas environ : explique la fréquence des transmissions
« innocentes » entre partenaires sexuels ou de la mère à l’enfant.
- Lorsque l’infection est symptomatique : présence de vésicules douloureuses +++, fièvre,
adénopathies inguinales.

3 VIR1 – C. Bressollette / A.Biron – DCEM1 – 2008/2009
- Infection latente dans les ganglions sensitifs sacrés.
- Réactivations possibles entraînant des réinfections endogènes intermittentes symptomatiques ou
non (excrétion virale génitale)
3. Formes graves
Herpes oculaire : kératite, kératoconjonctivite, uvéite
Eczéma herpétisé du nourrisson (sd de Kaposi Juliusberg)
Méningoencéphalite herpétique
Forme rare mais gravissime de l’infection à HSV1. Il s’agit d’une encéphalite aiguë nécrosante et
hémorragique, typiquement unilatérale, à localisation temporale ou temporofrontale.
Infections herpétiques de l’immunodéprimé :
formes cutanéomuqueuses extensives, atteintes viscérales
4. Herpes néonatal
Epidémiologie des infections herpétiques pendant la grossesse
- 20% des femmes sont séropositives pour l'HSV2, 70-80% pour l'HSV1.
- 3 à 5% des femmes ont des antécédents d’herpes génital récurrent.
- La transmission maternofoetale survient en majorité à l’accouchement : passage par la filière
génitale infectée au moment de l’accouchement. Le risque dépend du contexte clinique :
>50% si la primo-infection a eu lieu dans le mois précédent,
2 à 5% en cas de récurrence dans les 8 jours précédant l’accouchement,
<1/1000 en cas d’absence de lésions visibles.
- L’herpès néonatal est donc très rare (<1/10000 naissances), mais le pronostic en cas d’infection
est sombre++ (séquelles neurologiques)
Conséquences cliniques
(a) Embryopathie :
Elle est exceptionnelle +++, et survient dans un contexte de primo-infection en début de grossesse
(transmission in utero par voie hématogène transplacentaire).
> microcéphalie, calcifications intracrâniennes, atteintes oculaires.
(b) Forme disséminée
Atteinte polyviscérale précoce dans la première semaine de vie (défaillance hépatique, respiratoire,
vasculaire). Mortalité 80%, séquelles +++
(c) Forme neurologique
Méningo-encéphalite avec signes généraux, troubles de la conscience, hypotonie, convulsions.
Séquelles neurosensorielles ++
(d) Forme superficielle
Localisées à la peau, l’œil, la bouche. Formes minoritaires. Possibilité de récurrences, rares séquelles
oculaires ou retards psychomoteurs.

4 VIR1 – C. Bressollette / A.Biron – DCEM1 – 2008/2009
C. Diagnostic virologique des infections à HSV
Diagnostic le plus souvent clinique. Principales indications du diagnostic virologique:
- Herpes génital si primo-infection ou femme enceinte
- Herpes néonatal
- Infection du sujet immunodéprimé
- en cas de forme grave (méningo-encéphalite) / forme atypique
1. Diagnostic direct
Cultures cellulaires
(a) Prélèvements et mode de transport
- Choisir des lésions récentes (au mieux au stade vésiculaire), avant tout traitement local.
- Effectuer un prélèvement à l’écouvillon, en appuyant bien autour et au niveau du plancher de la
lésion ++.
- Utiliser un milieu de transport spécifique pour virus ++, transport rapide au laboratoire

• Chez la mère en cas de suspicion d’herpes génital pendant la grossesse
- au niveau des lésions si symptomatique
- sinon : systématique col utérus, péri anal, face int+ext petites lèvres
• chez l’enfant en cas de suspicion d’herpes néonatal ou si herpes génital maternel pendant la
grossesse
- prélèvement de toute lésion suspecte pour mise en culture++
- Absence de lésions suspectes, mais mère présentant des lésions évocatrices ou un
antécédent récent d’herpes génital : prélèvements oculaires et pharyngés à la naissance et 3
jours après pour culture.
(b) Détection des antigènes viraux par immunofluorescence en 16h
(c) Détection d’un effet cytopathogène (2-6 jours en moyenne)
L’herpes a un cycle de multiplication court, l’effet cytopathogène s’observe en général rapidement.
Cependant, l’apparition d’un ECP peut être plus tardive.
Les résultats dépendent beaucoup de la qualité du prélèvement++++
Détection du génome viral par amplification génique (PCR)
- Sur le LCR : diagnostic de méningo encéphalite
- Chez les sujet immunodéprimé : Liquide de lavage bronchoalvéolaire (LBA), sang
- Nouveau-né symptomatique : recherche du génome viral par PCR dans le LCR et le sang
2. Diagnostic indirect sérologique
Sérologie peu utile en pratique car la séroprévalence est élevée dans la population générale,
manifestations cliniques liées à la primo-infection, mais également fréquemment à des réactivations.

5 VIR1 – C. Bressollette / A.Biron – DCEM1 – 2008/2009
D. Traitement
Aciclovir.(ACV), valaciclovir (Val ACV)
- Analogue nucleosidique
- action virostatique, qui inhibe la réplication virale mais n’empêche pas l’instauration de la latence.
- Disponible en application locale (lésions cutanéomuqueuses), par voie orale (traitement des
récurrences génitales), par voie intraveineuse (formes graves).

6 VIR1 – C. Bressollette / A.Biron – DCEM1 – 2008/2009
Virus Varicelle Zona
A. Epidémiologie, transmission
Le VZV est un virus ubiquitaire dont la séroprévalence est élevée (>90% de la population adulte).
C'est l'herpes virus le plus contagieux. Il se transmet:
à partir des vésicules cutanées de varicelle ou de zona, directement ou par aérosol
par inhalation de gouttelettes respiratoires projetées par un sujet infecté
au foetus par passage transplacentaire
B. Pouvoir pathogène
1. Histoire naturelle de l’infection à VZV
Primo-infection
(a) Incubation
- Transmission du virus par voie respiratoire +++. Réplication du virus dans les ganglions
régionaux, passage des cellules infectées dans le sang via les capillaires régionaux.
- Virémie primaire vers J4-J6 ; réplication dans le foie et la rate (système réticulo-endothélial)
(b) Phase aiguë
- Virémie secondaire vers J8-J12 : présence du virus dans les cellules mononucléées, transport
vers la peau et les muqueuses.
- Excrétion du virus dans les sécrétions respiratoires.
- J14- J20 : Réplication du virus dans les cellules de l’épiderme, présence du virus dans les
ganglions des racines dorsales : éruption cutanéomuqueuse.
- 2 à 3 jours après l’éruption, apparition de l’immunité spécifique anti VZV.
Latence, réactivation
Après la primo-infection, une infection latente s'installe à vie dans divers ganglions nerveux sensitifs,
crâniens et rachidiens. La réactivation de l'infection à partir d'un de ces ganglions entraîne l'apparition
de douleurs et d'une éruption dans le métamère correspondant.
2. Manifestations cliniques
La varicelle
- incubation = 14 jours en moyenne (9-21)
- phase d'invasion brève (fièvre, malaise général)
- phase d'état = éruption généralisée débutant sur le tronc puis s'étendant rapidement. D'abord
macules érythémateuses, rapidement surmontées par une vésicule à liquide claire qui se trouble
secondairement. Evolution vers des lésions croûteuses. Très prurigineuses +++
Le zona
Il s'agit d'une infection localisée. Eruption unilatérale métamérique dans le territoire innervé par un
ganglion sensitif rachidien ou cranien.

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VIR1 – C. Bressollette / A.Biron – DCEM1 – 2008/2009
Algies post zosteriennes
Persistance de douleurs entre 1 et 6 mois après le début de l’éruption. Les principaux facteurs de
risque sont : sujet > 50 ans, intensité de l’éruption et des douleurs à la phase aiguë, localisation
ophtalmique, immunodépression, absence de traitement précoce. Elles semblent liées à la destruction
directe par le virus des neurones sensitifs afférents et efférents.
3. Tansmission materno-foetale
Epidémiologie
La séroprévalence de la varicelle chez les femmes en âge de procréer est de 90% en France. Le
risque théorique de survenue d’une varicelle pendant la grossesse est de 0,7 /1000 grossesses (500
cas par an en France).
Conséquences de la transmission maternofoetale
(a) Varicelle de la femme enceinte
La gravité maternelle de la varicelle pergravidique est liée au risque accru de pneumopathie
varicelleuse++
(b) Varicelle congénitale
Varicelle maternelle avant 24 SA. Risque de transmission au foetus : 7 à 9%.
2% des cas : syndrome de varicelle congénitale : lésions cutanées (70% des cas) ; lésions
neurologiques périphériques
6% des cas : forme asymptomatique
Risque de survenue d’un zona dans la première année de vie
(c) Varicelle périnatale
Contamination péripartum.
Entraîne dans 25 à 50% des cas une varicelle néonatale potentiellement grave, parfois létale.
L’enfant est contaminé par voie hématogène transplacentaire au cours de la phase de virémie
maternelle. Si la naissance a lieu avant la transmission des anticorps maternels protecteurs (qui
apparaissent normalement 5 à 6 jours après l ‘éruption), le risque pour l’enfant est maximal. D’où un
risque +++ en cas d’éruption maternelle 5 jours avant / 2 jours après l’accouchement.
C. Diagnostic virologique
1. Diagnostic direct
Cultures cellulaires
(a) Prélèvements et mode de transport
- Choisir des lésions récentes (au mieux au stade vésiculaire), avant tout traitement local.
- Effectuer un prélèvement à l’écouvillon, en appuyant bien autour et au niveau du plancher de la
lésion ++.
- Utiliser un milieu de transport spécifique pour virus ++
(b) Détection des antigènes viraux par immunofluorescence :
- soit directement sur le prélèvement
- soit au bout de 48h de culture cellulaire

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VIR1 – C. Bressollette / A.Biron – DCEM1 – 2008/2009
(c) Détection d’un effet cytopathogène (2-7 jours)
Détection du génome viral par PCR
Réalisé sur le LCR (formes neurologiques), l’humeur aqueuse (formes oculaires), le sang périphérique
(patients immunodéprimés), le liquide amniotique (transmission maternofoetale).
2. Diagnostic sérologique
Détermination du statut immunitaire de la femme enceinte en cas de contage récent ( 8jours) : la
présence d’IgG est en faveur d’un immunisation ancienne et permet de rassurer la femme.
3. Diagnostic virologique de la transmission materno foetale
Diagnostic de l’infection maternelle
Détection des IgG et des IgM par technique ELISA : diagnostic d’infection en cas de détection des IgM
au moment de l ‘éruption, ou d’une séroconversion entre deux sérums
Diagnostic de l’infection fœtale
Surveillance échographique+++
En cas de signes d’appel échographiques : on peut recherche le génome viral par PCR dans le liquide
amniotique (22 SA)
D. Traitement
1. Molécule antivirale = aciclovir (ACV), valaciclovir (valACV)
2. Indications :
En cas de varicelle
- Forme compliquée du sujet immunocompétent
- Sujet immunodéprimé
- Transmission maternofoetale (c.f section)
En cas de zona
- Sujet de plus de 50 ans
- < 50 ans et facteur de risque d’algie zostérienne
- zona ophtalmique
- sujet immunodéprimé
3. traitement préventif
vaccin
- vaccin vivant atténué
- AMM en France : prévention chez l’enfant immunodéprimé
- Aux USA et Canada : proposé chez tous les enfants depuis 1995
4. transmission maternofoetale
- En cas de contage d’une femme enceinte non immunisée :
• < 72h : administration d’immunoglobulines

9 VIR1 – C. Bressollette / A.Biron – DCEM1 – 2008/2009
• > 72h : traitement par valaciclovir per os (hors AMM)
- traitement de la varicelle maternelle dans les 8 jours précédant l’accouchement aciclovir I.V
- traitement du nouveau né en cas de varicelle maternelle dans les 8 jours avant/ 2 jours après
l’accouchement : ttt / aciclovir IV

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