Cours UE II 9 2009 Version 01

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¾¾¾Unité d’Enseignement II 9Unité d’Enseignement II 9Les phases du développement d’un médicament dans l’industrie pharmaceutiqueDéveloppement en PhasesMéthodes et OutilsModélisation et Approches de PopulationUE II 9 A. ILIADIS1}Le développement du médicamentDéfinition:La récente découverted’une nouvelle substancecomme médicament potentiel RechercheProcessusL’approbation par les autoritésMarketingd’enregistrement pour sacommercialisation et productionUE II 9 A. ILIADIS2}………}…Processus hautement complexeProcessus hautement complexePlusieurs départements (aspect quantitatif - statique):Recherche:scientifique,médicale.Finance et affaires réglementaires.Marketing:commercialisation,relations publiques.Organisation dense et interactive (aspect qualitatif - dynamique):Équipes pluridisciplinaires en collaboration permanente sur le même projet.UE II 9 A. ILIADIS3}……}}…Les pratiques d’autrefoisSystème de développement / firme pharmaceutiqueLe développement était fonction de:sa taille,sa place dans le marché,ses succès précédents etdu nombre des composés en cours de développement.Caractéristiques:Activités planifiées au sein de quelques départements et Projets traversant très rarement les frontières départementales.Absence d’une approche ...

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• Publié par: Thoem
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• Langue: Français

Extrait

Unité dEnseignement II 9

Les phases du développement dun médicament dans lindustrie pharmaceutique

¾ Développement en Phases ¾ Méthodes et Outils ¾ Modélisation et Approches de Population

UE II 9

1

A. ILIADIS

} Définition:

Le développement du médicament

La récente découverte dune nouvelle substance comme médicament potentiel

Marketing

Processus

UE II 9 2

Recherche

Lapprobation par les autorités denregistrement pour sa commercialisation et production

A. ILIADIS

Processus hautement complexe

} Plusieurs départements (aspect quantitatif - statique):

 Recherche:

 scientifique,

 médicale.

 Finance et affaires réglementaires.

 Marketing:

 commercialisation,

 relations publiques.

} Organisation dense et interactive (aspect qualitatif - dynamique):

 Équipes pluridisciplinaires en collaboration permanente sur le même projet.

UE II 9 3

A. ILIADIS

Les pratiques dautrefois

} Système de développement / firme pharmaceutique

 Le développement était fonction de:

 sa taille,

 sa place dans le marché,

 ses succès précédents et

 du nombre des composés en cours de développement.

} Caractéristiques:

 Activités planifiées au sein de quelques départements et

 Projets traversant très rarement les frontières départementales.

} Absence d’une approche intégrée et d’une décision centrale.

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A. ILIADIS

Pratiques néfastes au développement

} Métabolisme:  Plusieurs espèces animales,

} Bio-analyse:  Pas de protocole de prélèvement,

} Pharmacologie clinique:  Nbr limité de sujets,

} Pharmacocinétique:  Jeu de modélisation.

} Toxicité:  Formulation non appropriée,

UE II 9 5

 Plusieurs formes marquées.

 Echantillons sans étiquetage.

 Essais non contrôlés.

 Etudes incohérentes.

A. ILIADIS

Critères darrêt

Développement en Phases

Standardisation

Travaux coordonnés

} Attitude différente de développement, accompagnée d’une:  Escalade des coûts.  Allongement important du temps de développement.

A. ILIADIS

UE II 9 6

 Bonnes Pratiques Cliniques ( BPC ),  LIMS.

} Conditions opératoires imposées par les autorités d’enregistrement:

Résultats analysés en permanence

Objectifs clairement définis

} Introduction des:

 B (reoiatorab Led seuqitarP senBonLP) ,

} Faible biodisponibilité:  Variabilité de la réponse au traitement?

} Premier passage:  Métabolites toxiques et/ou biologiquement actifs?

} Instabilité du produit:

 Formulation  Echantillons pour analyse.

} Toxicité:

Parmi 317 études chez l ’homme, 198 retirées !

} Pharmacocinétique non appropriée:

 Ex : Demi-vie incompatible avec la classe thérapeutique.

} Question:

UE II 9 7

} Ex: ’80 UK

« Ceci ne pourrait-il pas être prévisible? »

A. ILIADIS

Raisons darrêt du développement

.nounemsicni m à nacéanrgoue à e  ounépicifuqS

} Questions « phares »:

Pratique actuelle

 Le médicament est-il efficace ?  Peut-il être utilisé avec sécurité?

} Caractéristiques:

 Pour 10000 composés synthétisés

1 ou 2 sur le marché,

 10 ans de développement, coût avoisinant 200 M$.

} Diminuer le coût et raccourcir le temps de développement:

 Quand les conditions de sécurité le permettent, entreprendre les études chez l’homme le plus tôt possible: études semi-séquentielles.

} Enregistrement flexible des dossiers:

 Travailler en concertation avec les autorités d’enregistrement, évaluation continue: déposer le dossier dès qu’une étude est réalisée.

UE II 9 8

A. ILIADIS

A

Les Phases du développement

B C

Études pré-cliniques PHASE I

PD IN VITRO DEV. ANALYTIQUE  ESCALADE DOSES PK/PD TOX  [ PK/PD ] RONGEUR TOX PK/PD EFF PROFIL PK/PD PRIMATES SSC CONC METABOLISME t

ANIMAL

D

Études cliniques

PHASE II

PK PD Essais à concentrations contrôlées

Essais à doses contrôlées

PK PD

UE II 9 9

HOMME

PHASE III

ESSAIS EFFICACITE LARGES POP.

PK/PD POP. CIBLES

A. ILIADIS

ts dTesé. seds edbulotiliste ilabé,ittu é

 Différence entre sexes.

 Voie et étendue de l ’excrétion,  Importances de la voie biliaire,

 Biodisponibilité,  Ampleur du métabolisme,

} Métabolisme ( molécules marquées ):

 Monitoring des concentrations pour quantifier l’exposition systémique ( long terme ).

 Relations entre doses-réponses ( LD50, ED50 ),  Différences inter-espèces,

} Toxicologie, pharmacologie ( rongeur, non-rongeur ):

} Etudes de préformulation:

Les études précliniques

A. ILIADIS

UE II 9 10

Décision B

} Liaison aux protéines.

} Distribution tissulaire et autoradiographie.

 Stabilité in vivo,

t edréloétir te e  dcuséitndnsio rel soctéreimennD,ance

A. ILIADIS

Les études de Phase I

 dose unique DR / 7 j  DR DR / 28 j   voie IV ( idéal ) ou  oral ( souvent )

 Escalade des doses apparition d’un effet indésirable.

 Fraction de la LD50 ( test de toxicité animale ):

} But:

} Première dose chez le volontaire sain:

o Caractériser entièrement la PK.

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} Résultats:  Empreinte PK du médicament: ADME, liaison protéique, variabilités associées.  Liaison entre concentrations et toxicités aiguës.