Étude pharmacocinétique sur l’administration de la gentamicine

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Apes 19/04/05 10:07 Page 60RECHERCHEÉtude pharmacocinétique sur l’administration de la gentamicine chez les nouveau-nés à terme et pré-terme :le développement et la validation d’un nomogrammeHala Yazbeck, Christina Russo, Mona Mourad, Sylvie Carle, Claudine Laurier, Louis Chartier, Yves Rousseau, Keith Barrington2l’entérocolite nécrosante et la pneumonie . La combinai-Résumé :son de gentamicine et d’ampicilline assure une synergieObjectif : Les principaux objectifs de cette étude d’action contre les pathogènes les plus souvent rencon-étaient de développer un nomogramme pour l’adminis- trés chez les nouveau-nés, comme le Streptocoque dutration de la gentamicine aux nouveau-nés hospitalisés groupe B, le Klebsiella pneumoniae et plusieurs espèces2,3aux soins intensifs néonataux de l’Hôpital Royal d’entérocoques . Le suivi des concentrations sériquesVictoria et d’en évaluer l’impact sur l’obtention des (CS) de gentamicine est nécessaire afin d’en maximiserconcentrations sériques thérapeutiques. 2l’efficacité et d’éviter une toxicité rénale ou auditive . Méthodologie : La première partie de l’étude La gentamicine suit un modèle pharmacocinétique à un(phase I) consistait à élaborer un nomogramme de compartiment et est éliminée par voie rénale par filtrationdosage de la gentamicine, basé sur des paramètres glomérulaire. Chez les nouveau-nés, son volume de distri-pharmacocinétiques obtenus lors d’une revue rétros- bution (Vd) varie entre 0,4-0,6 L/kg, et son ...

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RECHERCHE Étude pharmacocinétique sur ladministration de la gentamicine chez les nouveaunésàterme et préterme : le développement et la validation dun nomogramme
Hala Yazbeck, Christina Russo, Mona Mourad, Sylvie Carle, Claudine Laurier, Louis Chartier, Yves Rousseau, Keith Barrington
Résumé: Objectif :Les principaux objectifs de cetteétude étaient de développer un nomogramme pour ladminis tration de la gentamicine aux nouveaunés hospitalisés aux soins intensifs néonataux de lHôpital Royal Victoria et denévaluer limpact sur lobtention des concentrations sériques thérapeutiques. Méthodologie :La première partie de l’étude (phase I) consistaitàélaborer un nomogramme de dosage de la gentamicine, basé surdes paramètres pharmacocinétiques obtenus lors dune revue rétros pective des dossiers des nouveaunés hospitalisésà lHôpital Royal Victoria. La deuxième partie (phase II) comparait les concentrations sériques obtenues avant et après limplantation de notre nomogramme. Résultats :Un nombre de 125 dossierspatients ont étérevus dans la phase I, et 25 patients ontétéinclus dans la phase II.À lasuite de l’élaboration du nomo 2 gramme, une faible corréa= 0,38)lation (rétéobser vée entre l’âge gestationnel et la dose optimale de gen tamicineàadministrer. Dans la phase II, les patients du groupe postnomogrammeétaient 4,1 fois plus suscep tibles (IC 95% [1,610,7]) davoir des pics et des creux thérapeutiques, 3,3 fois plus susceptibles (IC 95 % [1,010,6]) davoir seulement des pics thérapeutiques et 2,2 fois plus susceptibles (IC 95% [0,76,5]) davoir uni quement des creux thérapeutiques. Conclusion :Le nomogramme proposécette dans étude a permis lobtention plus fréquente de concentra tions sériques thérapeutiques, comparativement au nomogramme de dosage utilisé précédemment aux soins intensifs néonataux de lHôpital Royal Victoria.
Mots clés :gentamicine, dosage, nomogramme, pharmacocinétique, nouveauné, concentration sérique.
Introduction
Les infections nosocomiales chez les nouveaunés prématurés représentent une cause importante de mortalité, 1 soit environ 33 %. La gentamicine demeure un antibio tique de choix dans le traitement empirique dinfections gravesà bactéries gram négatif, telles que la septicémie,
2 lentérocolite nécrosante et la pneumonie. La combinai son de gentamicine et dampicilline assure une synergie daction contre les pathogènes les plus souvent rencon trés chez les nouveaunés, comme leStreptocoque du groupe B, leKlebsiella pneumoniaeet plusieurs espèces 2,3 dentérocoques. Le suivi des concentrations sériques (CS) de gentamicine est nécessaire afin den maximiser 2 lefficacitéet d’éviter une toxicitérénale ou auditive .
La gentamicine suit un modèle pharmacocinétiqueàun compartiment et estéliminée par voie rénale par filtration glomérulaire. Chez les nouveaunés, son volume de distri bution (Vd) varie entre 0,40,6L/kg, et son temps de demi vie se situe entre 3 et 11,5 heures, lorsque les bébés sont 4 âgés de moins d. Cet aminoside pourraitune semaine doncêtre administré jusqu’à troisfois par jour chez les nouveaunés. Cependant, une nouvelle tendanceémerge, découlant d’études pharmacodynamiques chez la popula tion adulte, avec ladministration quotidienne unique de
Hala Yazbeck,B. Pharm., M. Sc., est pharmaciennneà lHôpital général de Montréal du Centre universitaire de santéMcGill. Christina Russo,B. Pharm., M. Sc., est pharmacienneà lHôpital général de Montréal du Centre universitaire de santéMcGill. Mona Mourad,B. Pharm., M. Sc., est pharmacienneà lHôpital général de Montréal du Centre universitaire de santéMcGill. Sylvie Carle,B. Pharm., M. Sc., est pharmacienne et adjointe au chef, Soins pharmaceutiques du Centre univer sitaire de santéMcGill. Claudine Laurier,Ph. D., est professeure titulaireàla Facultéde pharmacie de lUniversitéde Montréal. Louis Chartier,B. Pharm., M. Sc., est pharmacienà lHôpital Royal Victoria du Centre universitaire de santé McGill. Yves Rousseau,B. Pharm., M. Sc., est pharmacienà lHôpital Royal Victoria du Centre universitaire de santé McGill. Keith Barrington,est médecin et directeur de la divi sion de néonatologie de lHôpital Royal Victoria du Centre universitaire de santéMcGill.
gentamicine. En effet, chez la population adulte traitée avec la gentamicine, un antibiotique dépendant de la concentration, une forte corrélation entre les concentra tions maximales (pics) et la réponse au traitement aété 5 observéAussi, le .atteinte de pics supérieursà 5mg/L dans les premières 24 heures de traitement aétéassociée à unediminution de la mortalité etàam uneélioration dans le taux de réponse dans les cas de sepsis, de pneu 3 monie, dinfection du tissu mou et dinfection urinaire . Un effet dose réponse aétéobservédans le ratio pic sur une concentration minimale inhibitrice.
La justification dutiliser un intervalle posologique plus prolongé, permettant aux CS datteindre des niveaux mini maux plus petits, est basée sur les concepts deffet post antibiotique et de résistance adaptative ainsi que sur un souci dinnocuité,étant donnédes concentrations que minimales (creux)élevées (>2 mg/L) sont associéesàla 7 néphrotoxicité età lototoxicité. Leffet bactéricide des aminosides est dabord exercépar une liaison ioniqueàla membrane bactérienne, suivie dun transport actif du médicamentàlintérieur de la cellule. La résistance adap tative aux aminosides se développe en présence de concentrationsélevées de médicament qui engendreraient un«downregulation» deces mécanismes de liaison membranaire et de transport du médicament. Au fur età mesure que les concentrations daminosides diminuent, ce phénomène de résistance adaptative sembleêtre renversé et les bactéries quiétaient devenues résistantes redevien 3 nent sensibles. Les aminosides exercentégalement un effet postantibiotique, maintenant une efficacitépour une période de temps oùles CS sont inférieuresàla concen 6 tration miminale inhibitrice du pathogène .
Même sil y a plusieursétudes publiées concernant lad ministration de gentamicine chez les nouveaunés, aucun consensus nexiste quantà ladoseàpour administrer obtenir des CS thérapeutiques, surtout dans la population des nouveaunés prématurés dont l’âge gestationnel est de moins de 29 semaines. De plus, un nomogramme pour ladministration de la gentamicine avaitété proposéà lHôpital pour enfants de Montréal (HEM), hôpital faisant partie du Centre universitaire de santéCompte McGill. tenu du fait que les profils cliniques des nouveaunés admis aux soins intensifs néonataux (SIN) de ces deux hôpitaux étaient différents et dans le but dharmoniser la pratique, il était donc pertinent de déterminer la dose de gentamicine basée sur l’âge gestationnel et le poids du nouveaunéet de vérifier si limplantation dun tel nomogramme pouvait améliorer les chances datteindre des CS adéquates.
Méthodologie
Les objectifs de cetteétudeétaient de développer un nomogramme dadministration de la gentamicine chez les nouveaunés hospitalisés aux SIN de lHRV et denévaluer limpact sur latteinte de CS thérapeutiques. Cetteétude, divi sée en deux phases, sest déroulée de juin 2002àmai 2003.
La phase I se voulait une revue rétrospective des dos er siers des nouveaunés hospitalisés entre le 1juin 2000 et le 31 mai 2002 et ayant reçu de la gentamicine, afin de col lecter des données pharmacocinétiques sur la population ciblée. Les paramètres pharmacocinétiques ontétéutilisés par la suite pour le calcul des doses et des intervalles poso logiques optimaux de la gentamicineà administrerselon l’âge gestationnel. Le nomogramme aétédéveloppéselon ces données. La phase II représentait uneétude prépost avec un groupe contrôle historique, représenté parles patients de la phase I. Linterventionétudiée de manière prospective a menéà limplantation du nouveau nomo gramme dadministration de gentamicine aux SIN de lHRV.
La population cible regroupe les nouveaunés préterme etàterme, ayant moins de sept jours de vie, admis aux SIN de lHRV et ayant reçu de la gentamicine pour une infec tion bactérienne prouvée ou suspectée. Dans la phase I, er les patients inclusétaient hospitaliséjuin 2000s entre le 1 et le 31 mai 2002, et les valeurs de leurs CSétaient dispo nibles. Les critères dexclusionétaient ladministration concomitante dindométhacine avant la mesure des CS, un score APGAR de trois ou moins et lanurie. Pour le groupe prospectif, les patients inclusétaient hospitalisés entre le 15 février 2003 et le 26 mai 2003. Les mêmes critères dexclusion et dinclusion de la phase I ont été utilisés pour la sélection des patients. La taille de l’échantillon requis aétéestimée selon la supposition que 50 %des patients avaient des CS au cours de lintervalle thérapeutique dans le groupe pré et quune amélioration de 20% ou plus de ce taux serait cliniquement significati ve. Ainsi, pour une erreur de type 1 de 5% (et= 0,05) une puissance de 80%, 152 patients dans legroupe préet 76 patients dans le groupe post auraientété néces saires afin quune différence cliniquement significative soit démontrée. Les variables utilisées dans l’étudeétaient la dose opti male, l’âge gestationnel (AG) et les paramètres pharmaco cinétiques suivants: volumede distribution (Vd) et constante d’élimination (ke). Ces paramètres ontétécal culésàpartir de la première CS de gentamicine obtenue autour de la troisième dose ou plus tard. Le volume de dis tributionàl’état d’équilibre aétéestiméàpartir des pics et des creux mesurés par la formule suivante : ke . durée de la perfusion Vdss= Ko(1e)/ ke . durée de la perfusion ke (Cmax),Cmin x e oùla constante d’élimination[ln(Cmin)ln(Cmax)/t] ,ke =  t = différence entre les temps de prélèvements du Cmin et du Cmax K =dose administrée (mg) / durée de la perfusion (h) o La Cmaxétait définie comme la concentration maxima le immédiatement après la fin de la perfusion de gentami cine et aétéextrapoléeàpartir du niveau du pic prélevéà l’état d’équilibre 30 minutes après la fin de ladministra tion de gentamicine. La Cmin correspondaitàla concen 61 PharmactuelVol. 38 N°20052 MarsAvril
tration sérique minimale immédiatement avant la prochai ne dose de gentamicine et aétéextrapoléeàpartir de la concentration mesurée au creux 30 minutes avant ladmi nistration de la prochaine dose de gentamicine. La dose optimale pour chaque patientétait définie comme la dose estimée requise pour atteindre les CS thérapeutiques. Lors de l’étude, les CS viséesétaient de 612 mg/Lpour la Cmax et de 0,51,5mg/L pour la Cmin, et ce, pour tous les groupes d’âge gestationnel. Afin de faciliter le calcul de la dose optimale, une Cmax de 7 mg/Lpour nouveaunés < 31semaines et une Cmax de 10 mg/Lpour ceux de 31 semaines et plus ontétéchoisies comme valeurà atteindre.Une Cmax plus petite aété choisie pour les nouveaunés plus jeunes afin d’éviter un risque accru de toxicitéétant donnéleur clairance rénale de gentamicine plus faible. La dose optimale aétécalcu lé:e en isolant Ko de la formule suivante ke . durée de la perfusion Cmax = K(1/e ) o ke (Tdurée de la perfusion ke X Vdss (1 e)). Une dose et un intervalle posologique optimaux pour chaque patient de la phase I ont ainsi puêtre calculés. Les nouveaunés ontétéstratifiés selon leurâge gestationnel en semaines. Une dose optimale médiane estimée pour chaque strate d’âmg/kg le plus prge, arrondie au 0,5ès, a étécelle recommandée dans le nomogramme. Lorsque les doses optimales calculées pour deux strates ou plusétaient similaires, les sujets concernésétaient regroupés dans un sousgroupe unique. Lorsque le nombre dindividus dans une strateétait trop faible pour donner des résultats généralisables, la doseàadministrer aux patients de ce sousgroupeétait décidée par consen sus clinique. Les intervalles posologiques sélectionnés ontété déri vés des intervalles les plus fréquemment utilisés pour obtenir des CS thérapeutiques selon les calculs précédents, et ils ontétécomparés aux nomogrammes publiés dans la littérature (Tableau I). Tableau I :Nomogrammes de dosage de la genta micine utilisésàlHRV avant et pendant l’étude Dose Intervallede dosage (mg/kg) (h) Nomogramme avant l’étude < 25 semaines dAG 2,548 25 semaines d36AG 2,5 2631 semaines d24AG 2,5 32 semaines dAG 2,518 Nomogramme pendant l’étude 2225 semaines dAG 3,5*48 2630 semaines dAG 3,536 3136 semaines dAG 536 37 semaines dAG 524 AG =âge gestationnel * Dose non validée durant l’étude puisque aucun patient dans ce groupe d’âge gestationnel 62PharmactuelVol. 38 N°2 MarsAvril2005
Phase II Àla suite de lapprobation du nomogramme par le comi téde pharmacologie de lhôpital, de la formation du per sonnel infirmier et de lautorisation par les médecins trai tants de participeràl’étude, le nomogramme est devenu le standard de pratique pour la prescription et ladminis tration de la gentamicine dans lunitédes SIN de lHRV. Le protocole aégalementétésoumis au comitééthique. Par contre, comme ce nomogramme est devenu le standard de pratique et quaucun procédé invasifni prélèvement sanguin additionnel n’étaient nécessaires, le consente ment du patient na pasétéexigé. Lefficacitédu nomogramme aétémesurée par le prélèvement des dosages sériques,àl’état d’équilibre, de la gen tamicine. Pour les nouveaunés recevant la gentamicine aux 24 heures, le dosage sériqueàl’état d’équilibre corres pondait aux prélèvements autour de la troisième dose. Pour les nouveaunés recevant des dosesà intervallede 36 ou 48 heures, l’état d’équilibre aétéconsidérécomme étant atteintàla deuxième dose. Analyse statistique La comparabilitédes groupes pré et postnomogramme aétédéterminée selon les variables sociodémographiques et cliniques. Pour vérifier la comparabilité desvariables continues (AG et poids), un test de Student bilatéral aété effectué. Pour les variables discrètes dichotomiques (sexe) ou catégoriques (score APGAR, groupes dAG, 2 jours de vie lorsque la gentamicine a débuté), un Chiaété effectué. La fréquence des données manquantes aétéesti mée pour chaque groupe. Les risques datteindre des pics thérapeutiques, des creux thérapeutiques ou les deux ontétécomparés pour les groupes pré et post. Les variables discrètes dichoto 2 miques ontétéanalysées avec un test de Chi . Une régres sion logistique multivariée aétéeffectuée pour la propor tion de patients ayant des pics et/ou des creux thérapeu tiques, avec un contrôle des facteurs confondants poten tiels.Également, le taux de conformitéaétémesurépar la proportion de patients pour lesquels la gentamicine aété prescrit selon notre nomogramme. Un résultatétait signi ficatif lorsque la valeur de pétait de 0,05 pour toutes les analyses. Le logiciel statistique SPSS/PC pour Windows, version 11.5, Software Products and Service Solutions, Chicago, IL aétéutilisépour lanalyse des données collec tées pour ce projet. Résultats La gentamicine aétéadministréeà192 patients durant la phase I de l’étude. De cette population, 129 sujets ont été inclusdans l’étude, les raisons principales de leur exclusionétant le manque de dosage des CS, des informa tions manquantes au dossier, ladministration dindome thacine et un score APGARàcinq minutes de vie3.
Pour la phase prospective, 42 patients ont reçu de la gentamicine, mais seulement 25 ontétéinclus dans l’étu de. Pour onze patients, aucun dosage de CS de gentamici ne navaitété effectué, trois patients avaient un score APGARà cinqminutes de vie3, deux avaient reçu de lindométhacine et chez un patient, la gentamicine avait étéamorcée après sept jours de vie. La conformitéde lap plicationétait de 100 % dans le groupe postnomogramme; aussi, tous les patients ontététraitéselon les doses et les intervalles dadministration recommandés. Étant donnéque le nomogramme se base sur lAG pour le calcul de la dose optimale de gentamicineàadministrer, une régression linéaire a révélé quela corrélation entre lAG et la dose optimale calculéeétait plutôt faible (r = 0,38).Ainsi, lAG nest pas le seul facteur qui prédit la dose de gentamicine nécessaire pour avoir des CS thérapeutiques. Lors de la phase II de l’étude, seulement 25 patients ont été incluspour tester la validiténomogramme du (Tableau II).Étant donné quaucun patient d’âge gesta tionnel de moins de 25 semaines naétérecrutédans cette phase de l’étude, il a fallu pour fin danalyse des données retirer ces patients de lanalyse statistique, doùle nombre de 119 patients dans le Tableau II. Tableau II :Profil des patients dans les groupes pré et postnomogramme Groupe pré Groupepost P N = 119N = 25 a AG moyen (semaines ± DS)34,4 ± 4,531,5 ± 4,30,005 AG (N, %) b 260,00213 (52,0)26 (20,2)30 semaines 3136 semaines53 (41,1)10 (40,0) 40 (31,0)37 semaines2 (8,0) a PN moyen (pds ± DS) (g)2 390± 1 0581 761 ± 8220,006 Sexe b Mâle (N, %)0,06981 (68 %)12 (48,0 %) Femelle (N, %)38 (32 %)13 (52,0 %) a Score APGAR moyen8,1 ± 1,37,8 ± 1,60,403 Score APGAR b (14,3 %)6 170,0446 (24,0 %) 78 40(33,6 %)6 (24,0 %) 9 62(52,1 %)13 (52,1 %) Nombre de jours de vie re a moyenà[13] 0,398[17] 1,3dose 1,3la 1 1 99(83,2 %)19 (76,0 %) > 120 (16,8%) 6(24,0 %) AG =âge gestationnel; PN = poidsàla naissance; DS = déviation standard; Pds = poids a b2 test de t;Chi Pour les groupes pré et post, une régression logistique a été effectuée pour les trois variables dépendantes sui vantes :pics thérapeutiques, creux thérapeutiques de même que la combinaison pics et creux thérapeutiques. Les résultats sont présentés dans le tableau III et illustrés dans la figure 1.
Tableau III:Résultats de la régression logis tique sur la probabilitédobtenir des concentra tions sériques thérapeutiques en contrôlant l’âge gestationnel OR IC95 % Pic thé[1,0  10,6]rapeutique 3,3 Avant de contrôler lAG 1,1[1,01,2] Creux thé[0,7rapeutique 2,26,5] Avant de contrôler l[0,9AG 1,01,0] Pic et creux thérapeutiques 4,1[1,610,7] Avant de contrôler l[1,0AG 1,11,1] AG =âge gestationnel; OR = rapport de cotes; IC 95% = intervalle de confianceà95 %
Figure 1 :Proportion de patients avec des pics et des creux thérapeutiques dans les groupes pré et postnomogramme. 90p = 0,01 pe 80 pe 70 p = NS 60p = NS 50 40 3026 9 % 20 10 0 N = 7N = 7N = 19N = 8N = 14N = 1 2630 semaines3136 semaines37 semaines
La régression a démontréque les sujets dans le groupe postnomogrammeétaient 3,3 fois plus susceptibles dat teindre des pics dans lintervalle thérapeutique compara tivement aux sujets du groupe prénomogramme. Une tendanceàavoir des creux thérapeutiques ainsi que des pics et des creux thérapeutiques ressort avec lutilisation de notre nomogramme. La proportion de sujets dans lin tervalle thérapeutique recherchéétait systématiquement plus importante après limplantation du nomogramme, et cette observationétait statistiquement significative dans le groupe des 3136 semaines. Quantàla distribution des niveaux non thérapeutiques dans les groupes pré et post, notons que, dans le groupe post, on obtenait moins de pics sousthérapeutiques (33,6 %dans le groupe pré; 12% dans le groupe post) et moins de creux suprathérapeutiques (36,1 % dans le groupe pré% dans le groupe post).; 12 Discussion Traditionnellement, les posologies de la gentamicine pour les nouveaunésétaient de 2,5mg/kg/dose, adminis trées toutes les 8à24 heures, selon l’âge gestationnel. La 63 PharmactuelVol. 38 N°2 MarsAvril2005