La maladie d'Alzheimer et son diagnostic prédémentiel

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www.neuropsychiatrie.fr Neuropsychiatrie : Tendances et Débats 2008 ; 35 : 33 - 42


La maladie d'Alzheimer et son diagnostic prédémentiel


Hélène Ollat


A. Introduction B. Evaluation de la mémoire épisodique

• Selon les critères actuels le diagnostic de maladie 1. Le système de mémoire épisodique, tel que l'a
d'Alzheimer (MA) ne peut être porté que face à une modélisé Tulving (10), enregistre à long terme et avec
démence (1,2). Pourtant la neuropathologie une capacité quasi illimitée des événements
alzheimérienne – plaques amyloïdes, dégénérescences personnellement vécus, des informations acquises dans
neurofibrillaires et perte neuronale – apparaît et se un contexte temporo-striatal particulier. Sa caractéristique
développe bien avant la démence, peut-être plus de vingt essentielle est que la récupération implique non
ans avant celle-ci (3). Et Delacourte et coll. (4) ont seulement "l'information cible", l'événement lui-même,
montré que la démence ne se manifeste que lorsque les mais aussi "l'information contextuelle", à savoir le lieu, le
dégénérescences neurofibrillaires, jusque-là seulement moment et les événements contemporains de l'épisode au
présentes dans les régions internes et antérieures du lobe cours duquel le souvenir s'est construit. Autrement dit
(a)temporal , envahissent le néocortex associatif (annexe 1). c'est le seul système de mémoire qui permet de revivre
consciemment des expériences antérieures.
• L'atteinte première ...

Sujets

• McIntosh (pomme)
• Maladie d'Alzheimer
• Résistance (biologie)
• Spécificité et sélectivité
• Stade d'Akébé
• Critère de divisibilité

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La maladie dAlzheimer et son diagnostic prdmentiel Hlne Ollat A. Introduction B. Evaluation de la mmoire pisodique • Selon les critres actuels le diagnostic de maladie 1. systme de mmoire pisodique, tel que la Le dAlzheimer (MA) ne peut tre port que face  une modlisTulving (10), enregistre  long terme et avec dmence (1,2). Pourtant la neuropathologie une capacit quasi illimite des vnements alzheimrienne – plaques amylodes, dgnrescences personnellement vcus, des informations acquises dans neurofibrillaires et perte neuronale – apparat et se un contexte temporo-striatal particulier. Sa caractristique dveloppe bien avant la dmence, peut-tre plus de vingt essentielle est que la rcupration implique non ans avant celle-ci (3). EtDelacourte et coll.ont seulement  (4) "linformation cible", lvnement lui-mme, montr que la dmence ne se manifeste que lorsque les mais aussi "linformation contextuelle",  savoir le lieu, le dgnrescences neurofibrillaires, jusque-l seulement moment et les vnements contemporains de lpisode au prsentes dans les rgions internes et antrieures du lobe cours duquel le souvenir sest construit. Autrement dit (a) temporal , envahissent le nocortex associatif (annexe 1). cest le seul systme de mmoire qui permet de revivre  consciemment des expriences antrieures. •premire du lobe temporal est dabord  Latteinte Deux structures sont impliques : lhippocampe, qui cre asymptomatique, du fait de mcanismes compensatoires la trace mnsique de lpisode, et le cortex prfrontal. Ce comme lhyperactivit des neurones survivants et dernier reoit les informations hippocampiques via le lhypersensibilit des rcepteurs post-synaptiques. Mais circuit hippocampo-mamillo-thalamo-cortical (le circuit quand ces mcanismes deviennent inoprants, les de Papez), et il assiste leur encodage dans le nocortex. symptmes apparaissent. En outre il active et coordonne la rcupration des Ce stade prdmentiel a t dnommMild Cognitiveinformations encodes. Impairmentspar (MCI) Flicker et coll.un terme (5), repris parPetersen et coll. (6,7). Ces derniers ont aussi propos des critres diagnostiques, tels quils dcrivent un 2.  Les tests "classiques" de la mmoire pisodique "MCI amnsique" (tableau 1). (rappels libres dune liste de mots, dune histoire, de  figures gomtriques…) ne permettent pas didentifier les •professeur Le Bruno Duboisa t lun des premiers  mcanismes  lorigine du dficit de la rcupration des souligner les limites de ces critres diagnostiques : dune informations : i) trouble de lattention et donc de part la mthode de lvaluation de la mmoire pisodique lencodage, comme dans la dpression ? ii) trouble de la nest pas prcise et pourtant elle est cruciale. Et dautre rcupration des informations encodes, comme dans la part les donnes paracliniques (neuroimagerie structurale dmence fronto-temporale ? iii) ou trouble de la et fonctionnelle, concentrations de la protine tau et du consolidation de la trace mnsique, comme dans la MA ? peptide amylodeβ(8,9).1-42 dans le liquide cphalorachidien) ne sont pas prises en compte (8,9).

• • • • •

Plainte mnsique rapporte par le sujet et/ou son entourage

Trouble objectif de la mmoire Absence dautre trouble cognitif ou de retentissement sur la vie quotidienne Fonctionnement cognitif gnral normal

Absence de dmence

Tableau 1.Critres diagnostiques du MCI selon Petersen et coll. (6, 7). ____________________ (a) Cortex transentorhinal et entorhinal ; hippocampe ; cortex temporal antrieur, infrieur et mdian

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3.  PourtantGrober et Buschke(11, 12) ont labor une montrs comme les plus spcifiques et les plus sensibles (b) (c, d) preuve, le FCSRT (tableau 2), qui permet didentifier pour identifier ces sujets . un syndrome amnsique de type hippocampique : dficit important du rappel libre, et dficit du rappel total, C. Les donnes paracliniques tmoignant de linefficacit de lindiage (13, 14). Le dficit du rappel libre est dj trs svre au dbut de 1. Les biomarqueurs du liquide cphalo-rachidien la dmence alzheimrienne. En revanche la sensibilit  (LCR) : la protine tau et le peptide Aβ 1-42 (voir annexe 2). lindiage smantique dcline paralllement  la progression de la dmence (par ex. 14). Et on a montr 1.1.Rappelons que selon le groupe de travail "Molecular que les sujets gs prsentant un trouble du rappel libre and Biochemical Markers of Alzheimers Disease" (17), un ont un risque important de dvelopper une dmence biomarqueur doit tmoigner de lsions dfinissant la maladie alzheimrienne (par ex. 15). avec une sensibilit et une spcificit dau moins 80 %. Chez les patients alzheimriens on a observ (18) : 4.le FCSRT est  mme didentifier les sujets Donc i) une augmentation de la concentration de la protine prsentant un MCI amnsique susceptibles de dvelopper tau totale (t-pau). Une mta-analyse a montr que cette une dmence alzheimrienne. augmentation diffrencie les patients alzheimriens avec Cest ce qua montr une tude franaise, multicentrique et une sensibilit de 81 % et une spcificit de 90 % longitudinale, rcemment publie parSarazin et coll.(16). ii) une augmentation de la concentration de la protine 217 sujets remplissant les critres dun MCI amnsique tau phosphoryle (p-tau). Et une mta-analyse a montr ont t suivis pendant 3 ans. A lentre, puis tous les 6 une sensibilit de 80 % et une spcificit de 92 % mois on a valu non seulement la mmoire pisodique iii) et une diminution de la concentration du peptide verbale, mais aussi la mmoire visuelle, la mmoire de Aβ 1-42 ,pour laquelle une mta-analyse a montr une travail, les fonctions excutives et le langage. sensibilit de 86 % et une spcificit de 90 % 59 de ces sujets (27 %) ont dvelopp une dmence alzheimrienne. Et les scores du FCSRT  lentre se sont 1. Phase dencodage Les 16 mots  mmoriser, appartenant  16 catgories smantiques diffrentes, sont prsents 4 par 4 sur des fiches. A chaque fiche lexaminateur demande au sujet de chercher et de lire  haute voix le mot de la fiche correspondant  la catgorie smantique quil lui fournit (par ex. "jonquille" pour "fleur"). Lorsque les 4 items ont t correctement identifis, la fiche est retire et lexaminateur procde  un rappel indic immdiat ; cest--dire quil fournit les mmes indices smantiques et que le sujet doit rappeler les mots correspondants. Si la rcupration est incomplte, on rpte la procdure pour les seuls items manquants et on ne passe  la fiche suivante que lorsque les 4 items peuvent tre rcuprs. On est donc sr quil y a eu un encodage smantique au terme de lapprentissage des 4 fiches. 2. Rappel immdiat Vient ensuite une brve tche distractive (compter  rebours pendant 20 secondes), ce qui permet de sassurer que la rcupration se fera bien  partir de la mmoire secondaire. A son dcours lexaminateur demande au sujet de fournir, dans nimporte quel ordre, tous les mots dont il se souvient (rappel libre). Au bout de 2 minutes les items non rappels font lobjet dunrappel indicfournit la catgorie (lexaminateur smantique de litem manquant). Si malgr lindice, le sujet ne donne pas le mot attendu, lexaminateur lui donne la rponse correcte. Cette procdure de rappel, prcde de la tche distractive, est rpte 3 fois. 3. Reconnaissance Immdiatement aprs le dernier des trois rappels vient une preuve de reconnaissance. 48 fiches, avec un nom sur chacune, sont prsentes une  une au sujet. La tche consiste  identifier les 16 mots appris parmi des distracteurs neutres (n = 16) ou smantiquement lis (n = 16). 4. Rappel diffr Enfin, 20 minutes plus tard, lpreuve se termine par un nouveau rappel, libre puis indic. Tableau 2.Lpreuve de rappel libre/rappel indic  16 items (11). ____________________ (b) FCSRT : Free and Cued Selective Recall Reminding Test (c) Sensibilit : probabilit dun signe ou de lanomalie dun test en cas de prsence de la maladie quils sont censs dpister (d) Spcificit : probabilit de la normalit dun signe ou dun test en cas dabsence de la maladie quils sont censs dpister

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3. La neuroimagerie fonctionnelle : 1.2.Des tudes plus rcentes ont montr que ces tomographie par mission de positons (TEP) et biomarqueurs peuvent identifier une maladie dAlzheimer tomographie par mission monophotonique prdmentielle. Par exempleHanssen et coll.(19) ont (f) (TEMP) suivi pendant 4 – 6 ans 180 sujets gs remplissant les critres dun MCI amnsique. Cette dure du suivi permet 3.1.Dmence alzheimrienne didentifier la plupart des dmences alzheimriennes • La TEP et la TEMP ont montr, respectivement, que la puisque le taux annuel de la conversion dun MCI dmence alzheimrienne saccompagne dabord dune amnsique en une dmence alzheimrienne est denviron diminution du mtabolisme glucidique et dune diminution 15 %. Pendant le suivi 42 % des sujets MCI ont (g) du flux sanguin dans le cortex cingulaire postrieur et le dvelopp une dmence alzheimrienne. La combinaison cortex temporoparital (par ex. 34-36). de la concentration du peptide Aβ 1-42 et celle de la t-pau On peut penser que ces dficits tmoignent dune perte observes  lentre a permis didentifier les futurs dments neuronale puisque la neuropathologie alzheimrienne se alzheimriens avec une sensibilit de 95 % et une spcificit dveloppe dabord dans les rgions temporales mdianes de 83 %. (annexe 1) et que celles-ci sont les principales sources des affrences du cortex cingulaire postrieur et du cortex temporoparital. Une autre explication possible est une 2. Limagerie en rsonance magntique (IRM) ischmie, rsultant de la prsence de dpts amylodes dans et latrophie du lobe temporal mdian les parois des petites artres crbrales et leptomninges. 2.1.a montr quune LIRM atrophie du lobe temporal (e) mdian est courante chez les patients atteints dune •mtaanalyse de 9 tudes utilisant la TEP a conclu Une dmence alzheimrienne (20). Cette atrophie est lie  la que lhypomtabolisme glucidique du cortex temporoparital svrit de la neuropathologie alzheimrienne permet didentifier les patients alzheimriens avec une (dgnrescences neurofibrillaires et plaques sniles) sensibilit et une spcificit de 86 %. Mais en fait les (21, 22), et elle peut diffrencier les patients sensibilits variaient de 61 %  100 % et les spcificits alzheimriens dments des sujets contrles avec une variaient de 54 %  100 %, ce qui reste  expliquer (37). sensibilit et une spcificit suprieures  85 % (23, 24). La TEP peut aussi i) identifier une dmence  corps de Lewy : un 2.2.Chez les sujets MCI-amnsiques les volumes de hypomtabolisme glucidique dans le cortex visuel nest lhippocampe et/ou du cortex entorhinal sont plus faibles prsent que dans cette dmence. Ceci permet de la que ceux des sujets contrles. Et ces volumes peuvent diffrencier de la dmence alzheimrienne avec une tre plus importants ou identiques  ceux des patients sensibilit de 88 – 95 % et une spcificit de 80 – 81 % avec une dmence alzheimrienne dbutante. (38, 39) ii) et distinguer une dmence frontotemporale, avec Cependant la proportion des sujets MCI-amnsiques une sensibilit de 78 % et une spcificit de 71 % (40). correctement classs selon les volumes du cortex En revanche la diffrenciation entre dmence alzheimrienne entorhinal ou de lhippocampe, laccuracydes anglo- et dmence vasculaire est faible (sensibilit de 75 – 88 %, saxons, est relativement faible (60 – 75 %) et la mais spcificit de 18 – 53 %) (41, 42). combinaison des deux volumes namliore gure la classification (par ex. 25 – 27). • La TEMP a t plus frquemment utilise parce quelle est plus disponible et moins coteuse que la TEP, mais les 2.3.Des tudes longitudinales ont montr que le risque mtaanalyses menes parDougall et coll. (43) ont montr dune conversion dun MCI-amnsique en une dmence quelle distingue la dmence alzheimrienne avec une alzheimrienne est associ  limportance de latrophie du sensibilit et/o une spcificit faibles, infrieures  80 % lobe temporal mdian (par ex. 28, 29) de latrophie de i) sensibilit moyenne de 77 % (de 74  80 %) et lhippocampe (par ex. 30 – 32) et de latrophie du cortex spcificit moyenne de 89 % (de 87  91 %) pour la entorhinal (par ex. 31, 32, 33). Mais la spcificit et la distinction entre les sujets prsentant une dmence sensibilit de ces atrophies sont rarement suprieures  80 %. alzheimrienne et les sujets contrles ____________________ (e) Le lobe temporal mdian est constitu par lhippocampe et le gyrus parahippocampique. Ce dernier regroupe le cortex transentorhinal, le cortex entorhinal, la partie mdiane du subiculum, le nocortex parahippocampique et la substance blanche sous-jacente. (f) Voir Neuropsychiatrie : Tendances et Dbats 2008 ; 33 : 37-48 (g) Le cortex cingulaire postrieur donne des affrences au cortex entorhinal, et reoit des affrences du subiculum et du gyrus parahippocampique. Ainsi il est impliqu dans la mmoire pisodique et particulirement dans la rcupration des informations encodes.

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ii) sensibilit moyenne de 71 % (de 66  77 %) et cerveau. Elle y assure le transport des lipides destins aux spcificit moyenne de 78 % (de 71  85 %) pour la neurones et ainsi elle joue un rle essentiel dans la distinction entre dmence alzheimrienne et dmence maintenance et la "rparation" des membranes neuronales, frontotemporale ainsi que dans les processus plastiques. Il en existe trois isoformes (apoE2, apoE3 et apoE4), codes par trois allles iii) sensibilit moyenne de 71 % (de 65  75 %) et (ε 2 ,ε 3  etε 4 ) du gneAPOE. Lallleε4 est un facteur de spcificit moyenne de 76 % (de 71  81 %) pour la risque important pour la maladie dAlzheimer, sans doute distinction entre dmence alzheimrienne et la dmence parce quil facilite la fibrillation du peptide Aβ. En revanche vasculaire lallleε 2 semble avoir des effets neuroprotecteurs (63). 3.2.MCI amnsiqueUne srie dtudes longitudinales ont montr que i) le risque dun dclin de la mmoire pisodique, mais aussi dautres La TEP (par ex. 44 - 50) et la TEMP (par ex. 51 – 56) ont fonctions cognitives, est plus important chez les sujets gs galement montr que les sujets MCI-amnsiques prsentent porteurs de lallleε4 (par ex. 64 – 65) ii) et que le risque de des dficits fonctionnels dans les mmes rgions affectes au la conversion dun MCI amnsique en une maladie dbut de la dmence alzheimrienne, et que ces dficits sont dAlzheimer est fortement augment chez les porteurs de plus importants chez les MCI-amnsiques qui dvelopperont lallleε4 (par ex. 66 – 67). ultrieurement une dmence alzheimrienne. Ainsi la TEP (44, 49, 50) et la TEMP (54, 55) peuvent dtecter une maladie dAlzheimer prdmentielle avec, D. Conclusions respectivement, uneaccuracyde 75 – 84 % et uneaccuracy suprieure  80 %. Nanmoins les rsultats de la TEMP Il est donc possible didentifier une maladie dAlzheimer doivent tre confirms par des tudes menes dans des avant quelle se manifeste par une dmence et donc de la populations plus importantes. traiter prcocement. Ainsi un groupe dexperts invits par les professeursDubois 3.3.TEP et plaques amylodes etScheltensont propos des critres pour le diagnostic dune On a rcemment dvelopp des radiotraceurs se fixant aux maladie dAlzheimer "probable" (tableau 3) (68). (h) plaques amylodes constitues par le peptide Aβ. Le Paralllement des essais thrapeutiques sont en cours pour (i) principal est le PiB , utilis pour la TEP. valuer de nouvelles molcules capables de sopposer au Chez les patients remplissant les critres dune dmence dveloppement des dgnrescences neurofibrillaires ou des alzheimrienne probable, la rtention du PiB est la plus plaques sniles ds le stade dun MCI-amnsique. importante dans le nocortex prfrontal, orbitofrontal, temporal et parital (par ex. 57 – 58). Chez les sujets MCI-amnsiques ces mmes rgions sont altres, mais moins svrement (par ex. 59 – 61). 4. Gntique Trois mutations autosomiques dominantes sont responsables dune maladie dAlzheimer : i) la mutation du gne de (k) lAPP situ sur le chromosome 21 ii) la mutation des gnes de la prsniline 1 et de la prsniline 2, situs respectivement sur le chromosome 14 et le chromosome 1 (62). En outre le gnotype de lapoliprotine E (apoE) influence le processus alzheimrien. LapoE, essentiellement synthtise par les astrocytes, est la seule apoliprotine prsente dans le ____________________ (h) Le peptide Aβrsulte du clivage de lAmyloid Protein Precursor (APP) par uneβ-scrtase et uneγ-scrtase qui agissent respectivement  son extrmit N-terminale et  son extrmit C-terminale. (i) PiB : Pittsburgh Compound-B

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Critre principal A. Prsence dun trouble prcoce et significatif de la mmoire pisodique prsentant les caractristiques suivantes : • Changement graduel et progressif de la fonction mnsique, rapporte par les patients ou leurs informants. •objective dune atteinte significative de la mmoire pisodique : en gnral un dficit du rappel qui ne samliore pas Preuve significativement, ou ne se normalise pas avec un indiage ou un test de reconnaissance, aprs quon ait contrl que linformation a t bien encode. •Le trouble de la mmoire pisodique peut tre isol ou associ  dautres troubles cognitifs, au dbut de la maladie dAlzheimer ou lors de son volution. Critres secondaires B. IRM structurale : atrophie du lobe temporal mdian (cortex entorhinal, hippocampe, amygdale) C. Biomarqueurs du liquide cphalo-rachidien • Faibles concentrations du peptide Aβ 1-42 / fortes concentrations de la protine tau totale, fortes concentrations de la protine tau phosphoryle • Autres marqueurs valides  dcouvrir D. Anomalies spcifiques en neuroimagerie TEP • Diminution bilatrale du mtabolisme glucidique dans les rgions temporoparitales •de ligands valids , tels que le PiB ou le FDDNP Fixation E. Preuve dune mutation autosomale dominante de la maladie dAlzheimer dans la famille proche Critres dexclusion 1. Historique •soudain Dbut • Apparition prcoce des symptmes suivants : troubles de la marche, crises comitiales, changements comportementaux 2. Donnes cliniques • Troubles neurologiques focaux, comme une hmiparsie, une hypoesthsie, une visual field deficit • Signes extrapyramidaux prcoces 3. Autres troubles mdicaux assez svres pour expliquer un trouble de la mmoire •non alzheimrienne dmence • dpression majeure •crbrovasculaire maladie •toxiques ou mtaboliques anomalies • en IRM anomalies dans le lobe temporal mdian tmoignant de lsions vasculaires ou infectieuses

Tableau 3.Critres diagnostiques dune maladie dAlzheimer probable.

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Annexe 1. Lvolution des dgnrescences neurofibrillaires au cours de la maladie dAlzheimer (a) Braak et Braak ont montr que les dgnrescences neurofibrillaires (DNF S ) se dveloppent de faon squentielle. Ils ont ainsi distingu six stades, quils ont associ au fonctionnement cognitif. •stade entorhinal les DNF Au S apparaissent dabord dans la rgion transentorhinale (la rgion intermdiaire entre le cortex entorhinal et lisocortex temporal adjacent) (stade I). Puis elles envahissent la couche II du cortex entorhinal et le secteur CA1 de lhippocampe (stade II). • Au stade limbique le nombre des DNF S dans les rgions dj affectes, et elles stendent dans augmente lamygdale et le nocortex temporal adjacent (stade III) puis dans le subiculum (stade IV). • Finalement au stade nocortical le nombre des DNF S  augmente dans les rgions dj affectes et elles se dveloppent dans le nocortex associatif (stade V) puis dans le nocortex sensoriel et moteur (stade VI).

Figure 1.Classification de Braak et Braak (1991) selon la densit et la distribution des inclusions neurofibrillaires. (a) Braak H., Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol 1991 ; 82 : 839-859.

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Annexe 2. Les biomarqueurs du liquide cphalo-rachidien 1. Protines tau Normalement les protines tau, dont il existe six isoformes chez lhomme, se fixent aux microtubules et ainsi elles ont un rle essentiel dans leur stabilisation et leurs fonctions (croissance des prolongements neuronaux, transport des constituants cellulaires dans les axones, et plasticit neuronale). Leurs rgions carboxy-terminales contiennent des sites de phosphorylation. Lorsquelles sont hyperphosphoryles les protines tau ne peuvent plus se fixer aux microtubules, do un "collapsus" de ces derniers, et elles sagrgent en fibrilles. Ces inclusions sont principalement situes dans les corps cellulaires des neurones (les dgnrescences neurofibrillaires). Plusieurs mthodes ELISA ont t dveloppes pour lestimation des concentrations de la protine tau "totale" (t- tau) et de protines tau phosphoryles sur divers sites (p-tau) dans le liquide cphalo-rachidien. 2. Le peptide Aβ 1-42 Le peptide Aβ 1-42 est un produit du clivage dune protine prcurseur lAmyloid Protein Precursor (APP).Le gne de cette dernire est situ sur le chromosome 21, et son pissage alternatif conduit  plusieurs isoformes de lAPP. LAPP est une protine transmembranaire, et elle est mtabolise selon deux voies i) la premire est non amylodogne : uneα-secrtase clive lAPP dans son domaine Aβ et produit ainsi une protine soluble ; puis celle-ci est clive par laγ-secrtase, qui produit un petit peptide dnomm p3 ii) la seconde est amylodogne : lAPP est clive de part et dautre du peptide Aβ, via uneβ-secrtase et uneγ- secrtase. Selon le site du clivage par laγ-secrtase, il est produit un peptideAβ 1-42 ou un peptide Aβ 1-40 Les peptides amylodes sagrgent et se dposent pour former des plaques amylodes extracellulaires. Les dpts du peptide Aβ 1-42 sont les plus prcoces, tandis que les dpts du peptide Aβ 1-40 sont essentiellementprsents aux stades volus de la dmence alzheimrienne. L aussi on a dvelopp des mthodes ELISA pour doser la concentration du peptide Aβ 1-42 et du peptide Aβ 1-40 dans le liquide cphalo-rachidien.

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