PERGOVERIS

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Description

Présentation PERGOVERIS 150 UI/75 UI, poudre et solvant pour solution injectable (code CIS : 64458989) 1 flacon(s) en verre - 1 flacon(s) de 1 ml - Code CIP : 3400938121933 10 flacon(s) en verre - 10 flacon(s) de 1 ml - Code CIP : 3400938122183 Mis en ligne le 25 sept. 2013 Substance active (DCI) follitropine alfa ((MAMMIFERE/HAMSTER/CELLULES CHO)) lutropine alfa ((MAMMIFERE/HAMSTER/CELLULES CHO)) Code ATC G03GA30 Laboratoire / fabricant MERCK SERONO PERGOVERIS 150 UI/75 UI, poudre et solvant pour solution injectable (code CIS : 64458989) 1 flacon(s) en verre - 1 flacon(s) de 1 ml - Code CIP : 3400938121933 10 flacon(s) en verre - 10 flacon(s) de 1 ml - Code CIP : 3400938122183 Mis en ligne le 25 sept. 2013

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• Publié par: haute-autorite-sante-maladies-endocriniennes-et-metaboliques
• Publié le: 04 septembre 2013
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• Langue: Français

Extrait

    C OMMISSIONDE LA T RANSPARENCE   Avis 4 septembre 2013     PERGOVERIS 150 UI/75 UI, poudre et solvant pour solution injectable B/1 flacon en verre – 1 flacon de 1 ml (CIP : 3400938121933) B/10 flacons en verre – 10 flacons de 1 ml (CIP : 3400938122183)  Laboratoire MERCK SERONO

DCI

Code ATC (2013)

Motif de l’examen

Liste concernée

Indication concernée

 

follitropine alfa/lutropine alfa

G03GA05 (follitropine alfa) / G03GA07 (lutropine alfa)

Renouvellement de l’inscription 

Sécurité Sociale(CSS L.162-17)  « Pergoveris est indiqué pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH. Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par une concentration plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/l. »  

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01 I NFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES  

  AMM (procédure centralisée)  Conditions de prescription et de délivrance      

Classement ATC

 

02 C ONTEXTE  

Date de l’AMM : 25 juin 2007

Liste I

G03GA05 (Follitropine alfa) / G03GA07 (Lutropine alfa)   G Système génito-urinaire et hormones sexuelles G03 Hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale G03G Gonadotrophines et autres stimulants de l’ovulation G03GA Gonadotrophines G03GA05 Follitropine alfa   G Système génito-urinaire et hormones sexuelles G03 Hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale G03G Gonadotrophines et autres stimulants de l’ovulation G03GA Gonadotrophines G03GA07 Lutropine alfa  

Examen de la spécialité PERGOVERIS inscrite sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans à compter du 28 octobre 2008. Il s’agit de la première demande de renouvellement de cette inscription.  

03 C ARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT  

03.1 Indications thérapeutiques

« PERGOVERIS est indiqué pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes adultes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH. Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par une concentration plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/l ». 03.2 Posologie

Cf. RCP

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04 A NALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES  

04.1 Efficacité

Le laboratoire a fourni la publication d’une étude 1    Il s’agit d’une étude randomisée, ouverte, dont l’objectif était de comparer l’efficacité de PERGOVERIS à celle de MENOPUR (gonadotrophine postménopausique humaine d’extraction urinaire hMG-HP ou ménotropine) pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes adultes ayant un déficit sévère en LH et en FSH. Un total de 35 patientes ayant une concentration sérique de LH <1,2 UI et de FSH <5,0 UI a été inclus, dont 17 ont été traitées par PERGOVERIS et 18 par la hMG-HP. Le critère de jugement principal était l’obtention d’un développement folliculaire adéquat, critère composite caractérisé par la présence d’au moins un follicule de diamètre moyen > 17 mm avec une concentration sérique préovulatoire de E 2 ≥400 pmol/l et un taux de progestérone en milieu de p   hase lutéale≥25 nmol/l. Les critères secondaires de jugement étaient la concentration d’oestradiol E2 par follicule en milieu de cycle, le nombre de follicules en milieu de cycle, l’épaisseur de l’endomètre et le taux de grossesses (stade non précisé). Cette étude n’a pas mis en évidence de différence entres les deux groupes concernant le développement folliculaire, les concentrations d’estradiol E2 par follicule en milieu de cycle et l’épaisseur de l’endomètre. Le taux de grossesse a été, sur l’ensemble des cycles administrés, de 55,6% dans le groupe PERGOVERIS (15 grossesses/27 cycles) et de 23,3% dans le groupe hMG-HP urinaire (10 grossesses/43 cycles). La différence des taux de grossesse est significative, néanmoins il n’est pas précisé si la multiplicité des tests a été prise en compte. Il n’a pas été observé de différence entre les groupes concernant le nombre de naissances vivantes.   Ces données confirment les données d’efficacité déjà disponibles, elles ne donnent pas lieu à une modification des conclusions de l’avis précédent de la Commission de la transparence du 25 juin 2008. 04.2 Tolérance/Effets indésirables

 Le dernier rapport périodique de pharmacovigilance (PSUR) fourni couvrant la période du 25 juin 2012 au 24 décembre 2012 a été pris en compte. Ces données confirment le profil de tolérance de cette spécialité et ne mettent pas en évidence de nouvel effet indésirable.   Depuis la dernière évaluation par la Commission, des modifications de RCP ont été réalisées (cf. tableaux annexe). Les modifications ont concerné les paragraphes posologie et mode d’administration, mises en garde spéciales et précautions d’emploi, effets indésirables.   Ces données ne sont pas de nature à modifier le profil de tolérance connu pour cette spécialité. 04.3 Données de prescription

Selon les données IMS Pergoveris n’est pas suffisamment prescrit en ville pour figurer dans ce panel.

                                                1 Carone D, Caropreso C, Vitti A, Chiapetta R. Efficacy of different gonadotrophin combinations to support ovulation induction in WHO type I anovulation infertility: clinical evidences of human recombinant FSH/human recombinant LH in a 2:1 ratio and highly purified human menopausal gonadotrophin stimulation protocols. J Endocrinol Invest 2012;35:996-1002.   HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique   3/12 Avis 2  

04.4 Stratégie thérapeutique

Les données acquises de la science et les modalités de prise en charge des situations cliniques nécessitant l’administration des inducteurs de l’ovulation ont également été pris en compte. Depuis l’inscription par la Commission le 25 juin 2008 la place de PERGOVERIS dans la stratégie thérapeutique n’a pas été modifiée.  

05 C ONCLUSIONS DE LA C OMMISSION  

  Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime que les conclusions de son avis précédent du 25 juin 2008 n’ont pas à être modifiées.   05.1 Service Médical Rendu

 L’infertilité ne présente pas de caractère de gravité mais altère profondément la qualité de vie des couples.    La spécialité entre dans le cadre d’un traitement curatif.    Son rapport efficacité/effets indésirables est important.    Intérêt de santé publique L’infertilité en rapport avec un déficit sévère en LH et en FSH chez la femme représente un fardeau de santé publique faible du fait du nombre restreint de patientes concernées. L’amélioration de la prise en charge de ce déficit ne constitue pas un besoin de santé publique. Plusieurs thérapeutiques hormonales sont déjà disponibles. Au vu des données disponibles et compte tenu des conditions d’emploi ne permettant pas l’adaptation des doses,attendu d’impact en termes de morbidité et deil n’est pas qualité de vie pour PERGOVERIS par rapport à l’association libre de ses deux composants, la LH et la FSH. En conséquence, il n’est pas attendu d’intérêt de santé publique pour la spécialité PERGOVERIS.    est un traitement de première intention.Cette spécialité   Il existe des alternatives médicamenteuses   En conséquence, la Commission considère que le service médical rendu par PERGOVERIS reste important dans l’indication de l’AMM. 05.2 Recommandations de la Commission

La Commission donne un avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans l’indication de l’AMM.    %001 r meobruT ua xedroposé :sement p   dnoC  tsenemnnioit Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement.  

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Annexe : modifications du RCP   RCP du 25 juin 2007 RCP du 25 mai 2012 4.1 Indications thérapeutiques Pergoveris est indiqué pour stimuler le développement folliculaire chez les Pergoveris est indiqué pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH.  femmesadultesqui présentent un déficit sévère en LH et en FSH. Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par une Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par une concentration plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/l. concentration plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/l. 4.2 Posologie et mode d’administration Pergoveris s’administre par voie sous-cutanée. La poudre doit être reconstituée avec le solvant joint, immédiatement avant l’utilisation Paragraphe déplacé (cf infra) Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 5  Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 000 à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après microgrammes de r-hCG ou de000 à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 5 la dernière injection de Pergoveris. 24 à 48 heures après la dernière injection de Pergoveris. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG. Alternativement, jour suivant l’administration d’hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée. (IIU) peut être pratiquée. Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; en effet, le manque Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; en effet, le manque de substances de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l'ovulation peut à activité lutéotrope (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une insuffisance entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune. qualitative du corps jaune. Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné. celle du cycle abandonné.       Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit   sévère en FSH et LH étaient définies par une concentration   plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/l (dosages centralisés).   Néanmoins, il faut tenir compte de l’existence de variations inter- Populations particulières laboratoires pour le dosage de la LH. Dans ces essais, le taux Population âgée d'ovulation par cycle était de 70 à 75 %. pour l’utilisation de Pergoveris dans laIl n’y a pas d’indication justifiée population âgée. La sécurité et l’efficacité de Pergoveris chez les patientes âgées n’ont pas été établies. Insuffisance rénale et hépatique La sécurité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de Pergoveris n’ont pas été établies chez les patientes atteintes d’une insuffisance rénale ou hépatique. Population pédiatrique Il n’y a pas d’indication pour l’utilisation de Pergoveris dans la population pédiatrique.

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  Pergoveris est destiné à être administré par voie sous-cutanée. La première injection de Pergoveris devra être réalisée sous la surveillance d’un médecin. La poudre devra être reconstituée avec le solvant fourni, immédiatement avant utilisation. L’auto-injection de Pergoveris ne devra être réalisée que par des patientes motivées, formées et pouvant disposer de conseils avisés. 4.3 Contre-indications Pergoveris est contre-indiqué chez les patientes présentant : Pergoveris est contre-indiqué chez les patientes présentant : • une hypersensibilité aux substances actives, la follitropine alfa ou  • une hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmentionnés la lutropine alfa, ou à l'un des excipients à la rubrique 6.1., • une tumeur hypothalamique ou hypophysaire • une tumeur hypothalamique ou hypophysaire   • une hypertrophie ou des kystes de l’ovaire, non imputables à un  • une hypertrophieovarienne des kystes de l’ovaire, ousans lien avec un syndrome des ovaires polykystiques syndrome des ovaires polykystiques et d’étiologie inconnue • des saignements gynécologiques d’étiologie inconnue • des saignements gynécologiques d’étiologie inconnue • un carcinome ovarien, utérin ou mammaire • un carcinome ovarien, utérin ou mammaire Pergoveris ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace ne peut pas être obtenue, par exemple : Pergoveris ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace ne peut pas être • une insuffisance ovarienne primaire obtenue, par exemple : • une malformation des organes génitaux incompatibles avec une • une insuffisance ovarienne primaire grossesse • une malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse   • un fibrome utérin incompatible avec une grossesse • un fibrome utérin incompatible avec une grossesse 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Pergoveris contient des substances gonadotropes puissantes Pergoveris contient des substances gonadotropes puissantes susceptibles de susceptibles de provoquer des réactions indésirables d’intensité provoquer des effets indésirables d’intensité légère à sévère et ne devra être utilisé légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d’infertilité. spécialistes de la prise en charge des problèmes d’infertilité. Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part Un traitement par gonadotrophines demande une certaine des médecins et des professionnels de santé, ainsi que l’utilisation des moyens de disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé, suivi appropriés. Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de ainsi que l’utilisation des moyens de suivi appropriés. Chez les Pergoveris nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de Pergoveris échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen concentrations plasmatiques d’estradiol. La réponse à l’administration de FSH/LH échographique seul ou, de préférence, en association avec le pouvant varier d’une patiente à l’autre, certaines patientes peuvent présenter une dosage des concentrations plasmatiques d’estradiol. La réponse à réponse insuffisante. En fonction de l’objectif du traitement, la dose efficace la plus l’administration de FSH/LH pouvant varier d’une patiente à l’autre, faible devra être utilisée. certaines patientes peuvent présenter une réponse insuffisante. En fonction de l’objectif du traitement, la dose efficace la plus faible Voir rubrique 4.2 devra être utilisée.    L'auto-injection de Pergoveris ne devra être réalisée que par des patientes motivées, formées et pouvant disposer d'informations adéquates. La première injection de Pergoveris devra être faite sous   HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique   6/12 Avis 2  

surveillance médicale.  Porphyrie Les patientes présentant une porphyrie ou ayant des antécédents Les patientes présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de familiaux de porphyrie doivent être surveillées étroitement pendant porphyrie devront être surveillées étroitement pendant le traitement par Pergoveris. le traitement par Pergoveris. Chez ces patientes, Pergoveris peut augmenter le risque de crise aiguë.    L’aggravation d’une porphyrie ou sa survenue peut nécessiter l’arrêt L’aggravation ou la survenue d’une porphyrie peut nécessiter l’arrêt du traitement. du traitement.  Cf infra   Pergoveris contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon et peut donc être considéré comme dépourvu de sodium. Pergoveris contient 30 mg de saccharose par flacon. Ceci doit être pris en compte chez les patientes diabétiques.  Traitement chez les femmes Avant de commencer le traitement, la stérilité doit être  Avant de commencer le traitement,l’infertilité du couple devra être correctement correctement évaluée et d'éventuelles contreindications à une évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être grossesse recherchées. Les examens rechercheront tout recherchées. Les examens rechercheront tout particulièrement une hypothyroïdie, particulièrement : une insuffisance corticosurrénalienne, • une hypothyroïdie une hyperprolactinémie, et • une insuffisance corticosurrénalienne des traitements spécifiques appropriés devront être prescrits.   • une hyperprolactinémie ou une tumeur hypophysaire ou Les traitements qui stimulent le développement folliculaire augmentent le risque hypothalamique. d’hyperstimulation ovarienne car ils peuvent induire une réponse estrogénique Des traitements spécifiques appropriés seront alors prescrits. excessive et un développement multifolliculaire. Les traitements qui stimulent le développement folliculaire augmentent le risque d’hyperstimulation ovarienne car ils peuvent induire une réponse estrogénique excessive et un développement multifolliculaire.    Au cours des essais cliniques, il a été montré que la lutropine alfa associée à la follitropine alfa augmentait la sensibilité ovarienne aux gonadotrophines. Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 UI ou 75 UI, en utilisant une préparation de follitropine alfa ayant une autorisation de mise sur le marché.    Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) est un état Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) différent de l’hypertrophie ovarienne simple. Un certain degré d’hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation  ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes Ce syndrome peut se manifester à divers degrés de sévérité. Il présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans comprend une hypertrophie marquée des ovaires, une concentration traitement.

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plasmatique élevée de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.   La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : • douleur abdominale • ballonnement abdominal • hypertrophie ovarienne marquée • prise de poids • dyspnée   • oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausée, vomissement et diarrhée. Un bilan clinique peut révéler : • hypovolémie • hémoconcentration • déséquilibres électrolytiques • ascite • hémopéritoine • épanchement pleural • hydrothorax • détresse respiratoire aiguë et événements thromboemboliques. Très rarement, les SHO sévères peuvent s'accompagner de complications telles embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral ischémique ou infarctus du myocarde. Une réponse ovarienne excessive provoque rarement une hyperstimulation significative en dehors des cas où l’hCG est administrée pour déclencher l’ovulation. Il est par conséquent prudent, en cas d’hyperstimulation ovarienne, de ne pas administrer d’hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours.   Un SHO peut évoluer rapidement (24 heures à plusieurs jours) vers un état potentiellement grave ; aussi, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l’administration d’hCG. Afin de limiter les risques de SHO ou de grossesse multiple (voir ci- dessous), il est recommandé de pratiquer des examens échographiques et de mesurer les concentrations d’estradiol. Chez les patientes anovulatoires, le risque de SHO est accru pour une

                  À la différence de l’hypertrophie ovarienne simple, le SHO est une pathologie qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, une concentration plasmatique élevée de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique. La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne sévère, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux incluant nausées, vomissements et diarrhées. Un bilan clinique peut révéler une hypovolémie, une hémoconcentration, un déséquilibre électrolytique, une ascite, un hémopéritoine, un épanchement pleural, un hydrothorax ou une détresse respiratoire aiguë et des événements thromboemboliques.                   Très rarement, les SHO sévères peuvent s’accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’événements thromboemboliques tels qu’une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde. Les facteurs de risque indépendants de développement d’un SHO sont le jeune âge, un poids faible, un syndrome des ovaires polyk ystiques, des doses plus élevées de gonadotrophines exogènes, un taux sérique d’oestradiol absolu élevé ou en augmentation rapide (> 900 pg/ml ou > 3 300 pmol/l en cas d’anovulation), des antécédents de SHO et un nombre important de follicules ovariens en développement (3 follicules d’un diamètre≥14 mm en cas d’anovulation).

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concentration plasmatique d’estradiol > 900 pg/ml (3.300 pmol/l) et plus de 3 follicules de diamètre supérieur ou égal à 14 mm. Le risque d’hyperstimulation ovarienne et de grossesse multiple (voir ci-dessous) sera minimisé si l’on se conforme aux posologies recommandées de Pergoveris et de FSH, au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé. Un SHO peut être plus sévère et durer plus longtemps en cas de grossesse. Le plus souvent, le SHO survient après l’arrêt du traitement hormonal et atteint son maximum entre le 7ème et le 10ème jour suivant le traitement.   En général, le SHO régresse spontanément avec la survenue des menstruations.   En cas de SHO sévère, on arrêtera le traitement par gonadotrophines en cours, la patiente devra être hospitalisée et un traitement spécifique du SHO devra être débuté. L’incidence de ce syndrome est plus élevée chez les patientes présentant une maladie des ovaires polykystiques.                                            

  Le respect des doses et des schémas d’administration recommandés pour Pergoveris et pour la FSH peuvent permettre de réduire au minimum le risque d’hyperstimulation ovarienne. Une surveillance des cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d’oestradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce. Il existe des données qui laissent supposer que l’hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que le syndrome peut être plus sévère et plus long si une grossesse survient. Par conséquent, en cas d’apparition de signes de SHO, tels qu’un taux sérique d’oestradiol > 5 500 pg/ml ou > 20 200 pmol/l et/ou≥40 follicules au total, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après l’arrêt du traitement hormonal, et atteint son maximum après environ sept à dix jours de traitement. En général, le SHO régresse spontanément avec la survenue des menstruations. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l’administration d’hCG. En cas de SHO sévère, on arrêtera le traitement par gonadotrophines en cours, la patiente devra être hospitalisée et un traitement spécifique du SHO devra être débuté. L’incidence de ce syndrome est plus élevée chez les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques. En cas de suspicion de risque de SHO, l’arrêt du traitement doit être envisagé.   Torsion de l’ovaire Une torsion de l’ovaire a été rapportée après traitement par d’autres gonadotrophines. Ceci peut être associé à d’autres facteurs de risque comme un SHO, une grossesse, une chirurgie abdominale antérieure, des antécédents de torsion de l’ovaire, un kyste ovarien antérieur ou actuel et un syndrome des ovaires polykystiques. Les dommages causés à l’ovaire dus à une réduction de l’apport sanguin peuvent être limités par un diagnostic précoce et par une détorsion immédiate de l’ovaire.                

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 Grossesse multiple Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesses et de Chez les patientes suivant un traitement de stimulation ovarienne, l’incidence de naissances multiples est plus élevé chez les patientes suivant un grossesses et de naissances multiples est plus élevée en comparaison à une traitement inducteur de l’ovulation. La majorité de ces grossesses  conception naturelle. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires.La multiples sont gémellaires. haut rang, est associée à un risquegrossesse multiple, en particulier celle de   plus élevé de complications maternelles et périnatales.  Afin de minimiser le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.   Afin de minimiser le risque de grossesse multiple, une surveillance Les patientes devront être informées des risques éventuels de naissances multiples étroite de la réponse ovarienne est recommandée.  avant le début du traitement.En cas de suspicion de risque de grossesse Les patientes devront être informées des risques éventuels de multiple, l’arrêt du traitement doit être envisagé.  naissances multiples avant le début du traitement.        Fausse couche Le risque de fausse-couche spontanée est plus élevé chez les  L’incidence de fausse couche spontanéeou d’avortementest plus élevée chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire pour induire pour induire l’ovulation que dans la population générale. l’ovulation que dans la population générale    En cas de suspicion de SHO ou de grossesse multiple, un arrêt du traitement devra être envisagé.  Grossesse ectopique Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. Le cadre de traitements pour l’infertilité. La prévalence de grossesse ectopique taux de prévalence rapporté de grossesse ectopique après FIV est  rapportée aprèsAMP est plus élevéeque dans la population générale. de 2 à 5 % contre 1 à 1,5 % dans la population générale. Tumeurs de l’appareil génital  Des cas de tumeurs des ovaires ou de l’appareil génital, bénignes et malignes, ont Des cas de tumeurs des ovaires ou de l’appareil génital, bénignes et été rapportés chez des femmes ayant suivi plusieurs protocoles pour traiter malignes, ont été rapportés chez des femmes ayant reçu des l’infertilité. Il n’est pas encore établi si le traitement par gonadotrophines augmente associations de médicaments pour traiter l’infertilité. Il n’est pas le risque de ces tumeurs chez les patientes infertiles. encore établi si le traitement par gonadotrophines influence le risque initial de ces tumeurs chez les patientes infertiles.     Malformations congénitales La prévalence des malformations congénitales pourrait être La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée légèrement plus élevée après AMP qu’après conception spontanée. après AMP qu’après conception spontanée. On pense que cela est dû à des On pense que cela est dû à des caractéristiques parentales (par caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et au taux de sperme) et au taux de grossesses multiples en AMP. grossesses multiples en AMP.   

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  Chez les femmes présentant des facteurs de risque d’accident thromboembolique généralement admis, comme des antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines peut en accroître le risque de survenue.     Chez ces femmes, il est nécessaire de mesurer le bénéfice de l’administration de gonadotrophines par rapport aux risques. Il est à noter que la grossesse par elle-même entraîne un risque accru d’accident thromboembolique.

Accidents thromboemboliques Chez les femmes atteintes d’une maladie thromboembolique actuelle ou récente ou chez les femmes présentant des facteurs de risque généralement reconnus d’accidents thromboemboliques, comme des antécédents personnels ou familiaux, une thrombophilie ou une obésité sévère (indice de masse corporelle > 30 kg/m 2 ), le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque. Chez ces femmes, il est nécessaire de mesurer le bénéfice de l’administration de gonadotrophines par rapport aux risques. Il est à noter que la grossesse par elle- mêmeainsi que le SHO entraînent également un risque accru d’accidents thromboemboliques.   Sodium Pergoveris contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il

est essentiellement « sans sodium ».   4.8 Effets indésirables (seuls les changements sont signalés)   Résumé du profil de sécurité d’emploi   indésirables les plus fréquemment rapportés sont lesLes effets    céphalées, kystes ovariens et réactions locales au sitesuivants :   exemple : douleur, érythème, hématome, oedème et/oud’injection (par irritation au site d’injection).   Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) d’intensité légère ou   modérée a été fréquemment rapporté et doit être considéré comme un   risque intrinsèque à la procédure de stimulation. Le SHO d’intensité   sévère est peu fréquent (voir rubrique 4.4).   Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire,   généralement associé à un SHO sévère (voir rubrique 4.4).       Affections du système nerveux Affections du système nerveux Très fréquent (≥ fréquent : céphalées Très1/10) : Maux de tête Fréquent (≥1/100, <1/10) : Somnolence    Affections gastro-intestinales Affections gastro-intestinales Fréquent (≥<1/10) Douleur abdominale et troubles gastro-intestinaux  Fréquent : Douleur abdominale, 1/100, distension abdominale, gêne tels que nausée, vomissement, diarrhée, crampe abdominale et abdominale, nausées, vomissements et diarrhée, crampe abdominale et ballonnement ballonnement    Affections vasculaires Affections vasculaires Très rare (<1/10.000) Accident thromboembolique, souvent associé à un  Très rare : thrombo-embolie,généralementassociée SHO sévère syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) sévère    HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique   11/12 Avis 2