Photochimiothérapie extracorporelle - Photochimiothérapie extracorporelle- Rapport
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Photochimiothérapie extracorporelle - Photochimiothérapie extracorporelle- Rapport

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Description

Mis en ligne le 19 mai 2010 La Photochimiothérapie extracorporelle (PCE) est un acte thérapeutique effectué en 3 étapes consistant à prélever chez un patient par aphérèse les cellules mononucléées autologues, à les irradier par lumière UV-A en présence d'une molécule photoactivable, le 8-methoxypsoralène (encore appelé méthoxalène, 8-MOP) puis à les réinjecter au patient.En France, deux types de procédures existent selon les dispositifs utilisés pour la réalisation de la PCE. L’une est réalisée en utilisant un appareillage unique, en une seule opération; il s’agit du système fermé (encore appelé « système en ligne » par les professionnels). L’autre est réalisée en utilisant deux appareillages différents (séparateur cellulaire et irradiateur) ; il s’agit du système ouvert (encore appelé système dissocié, ou « système multi support » par les professionnels). L’évaluation a eu pour objectif de déterminer les indications principales de la PCE ainsi que ses conditions de réalisation selon les 2 procédures actuellement pratiquées en France. Mis en ligne le 19 mai 2010

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Publié le 01 mars 2010
Nombre de lectures 16
Langue Français
Poids de l'ouvrage 1 Mo

Exrait


PHOTOCHIMIOTHERAPIE EXTRACORPORELLE
RAPPORT D’EVALUATION TECHNOLOGIQUE
Mars 2010
Service évaluation des actes professionnels


2 avenue du Stade de France – 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX – Tél. : 01 55 93 70 00 – Fax : 01 55 93 74 00 – http://www.has-sante.fr
N° SIRET : 180 092 041 00011 – Code APE : 751 C Photochimiothérapie extracorporelle – Rapport d’évaluation



Ce rapport est téléchargeable sur
www.has-sante.fr



Haute Autorité de Santé
Service communication
2 avenue du Stade de France – 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX
Tél. : +33 (0)1 55 93 70 00 – Fax +33 (0)1 55 93 74 00


Ce rapport a été validé par le Collège de la Haute Autorité de Santé en mars 2010.

© Haute Autorité de Santé – 2010

Haute Autorité de Santé / Service évaluation des actes professionnels / mars 2010
- 2 - Photochimiothérapie extracorporelle – Rapport d’évaluation

L’EQUIPE
Ce document a été réalisé par Mme le Dr Sophie BLANCHARD, docteur ès sciences,
chef de projet au Service évaluation des actes professionnels.
La recherche documentaire a été effectuée par Mme Mireille CECCHIN,
documentaliste, avec l’aide de Mme Sylvie LASCOLS.
L’organisation logistique et le travail de secrétariat ont été réalisés par Mmes Pascale
CORRE et Stéphanie BANKOUSSOU.
_________________________________
Pour tout contact au sujet de ce rapport :
Tél. : 01 55 93 71 12
Fax : 01 55 93 74 35
Courriel : contact.seap@has-sante.fr
Service évaluation des actes professionnels
Chef de service, Mme le Dr Sun Hae LEE-ROBIN
Adjoint au chef de service, M. le Dr Denis Jean DAVID, docteur ès sciences

Service documentation et information des publics
Chef de service, Mme le Dr Frédérique PAGES, docteur ès sciences
Adjointe au chef de service, Mme Christine DEVAUD
Haute Autorité de Santé / Service évaluation des actes professionnels / mars 2010
- 3 - Photochimiothérapie extracorporelle – Rapport d’évaluation

TABLE DES MATIERES
L’EQUIPE .........................................................................................................................3
LISTE DES ABREVIATIONS............................................................................................6
LEXIQUE ..........................................................................................................................7
RESUME...........................................................................................................................8
INTRODUCTION...............................................................................................................9
CONTEXTE.....................................................................................................................10
I. PHOTOCHIMIOTHERAPIE EXTRACORPORELLE..................................................... 10
I.1 Principe .................................................................................................................10
I.2 Mécanismes d’action............................................................................................10
I.3 Description technique ..........................................................................................11
I.3.1 Système fermé............................................................................................11
I.3.2 Système dissocié ........................................................................................11
I.3.3 Comparaison des caractéristiques des deux procédures ............................12
II. ASPECTS REGLEMENTAIRES ET PRISE EN CHARGE............................................. 14
II.1 Molécule photoactivable ......................................................................................14
II.2 Acte médical .........................................................................................................15
II.3 Conclusion............................................................................................................15
III. PRATIQUE ACTUELLE DE LA PCE...................................................................... 16
III.1 Données de pratique française............................................................................16
III.2 Données de pratique italienne.............................................................................17
METHODE D’EVALUATION...........................................................................................19
I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE............................................................................ 19
I.1 Méthode.................................................................................................................19
I.2 Résultats ...............................................................................................................19
II. SELECTION DES DOCUMENTS............................................................................ 19
II.1 Critères d’inclusion ..............................................................................................19
II.2 Critères d’exclusion .............................................................................................20
II.3 Critères d’évaluation ............................................................................................20
II.4 Limites de l’analyse..............................................................................................20
III. LITTERATURE ANALYSEE.................................................................................. 21
RESULTATS DE L’EVALUATION : PLAN .....................................................................22
LYMPHOMES CUTANES A CELLULES T.....................................................................23
I. GENERALITES ................................................................................................. 23
II. ANALYSE DE LA LITTERATURE (EFFICACITE, PROTOCOLE)................................... 24
II.1 Recommandations................................................................................................25
II.2 Rapport d’évaluation ............................................................................................28
II.3 Autres études........................................................................................................28
II.4 Synthèse de la littérature .....................................................................................29
III. POSITION DES EXPERTS................................................................................... 30
IV. CONCLUSION.................................................................................................. 30
MALADIE DU GREFFON CONTRE L’HOTE..................................................................32
I. GENERALITES ................................................................................................. 32
II. ANALYSE DE LA LITTERATURE (EFFICACITE, PROTOCOLE)................................... 34
II.1 Recommandations................................................................................................35
II.2 Autres études........................................................................................................36
II.2.1 Populations adultes et pédiatriques confondues .........................................36
Haute Autorité de Santé / Service évaluation des actes professionnels / mars 2010
- 4 - Photochimiothérapie extracorporelle – Rapport d’évaluation

II.2.2 Population pédiatrique ................................................................................ 36
II.3 Synthèse de la littérature..................................................................................... 37
III. POSITION DES EXPERTS ...................................................................................39
IV. CONCLUSIONS.................................................................................................39
REJET DE GREFFE D’ORGANES................................................................................. 41
I. GENERALITES..................................................................................................41
II. ANALYSE DE LA LITTERATURE (EFFICACITE, PROTOCOLE) ...................................42
II.1 Recommandations ............................................................................................... 43
II.2 Autres études ....................................................................................................... 43
II.2.1 Transplantation cardiaque .......................................................................... 43
II.2.2 Transplantation poumon ............................................................................. 44
II.2.3 Transplantation foie .................................................................................... 44
II.2.4 Transplantation rénale ................................................................................ 45
II.3 Synthèse de la littérature..................................................................................... 45
III. POSITION DES EXPERTS....................................................................................46
IV. CONCLUSION...................................................................................................47
DONNEES COMPLEMENTAIRES COMMUNES A TOUTES LES INDICATIONS......... 48
I. EFFETS INDESIRABLES.....................................................................................48
II. CONDITIONS DE REALISATION ...........................................................................48
II.1 Mise en œuvre pratique des procédures en système fermé ............................. 48
II.2 Mise en œuvre pratique des procédures en système dissocié......................... 49
II.3 Informations complémentaires ........................................................................... 49
III. ESSAIS CLINIQUES EN COURS ...........................................................................49
CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES.......................................................... 51
ANNEXES ...................................................................................................................... 53
I. METHODE GENERALE D’ELABORATION D’UN RAPPORT D’EVALUATION DES
TECHNOLOGIES DE SANTE ................................................................................53
II. GROUPE DE TRAVAIL .......................................................................................54
II.1 Compte rendu de la réunion du groupe de travail ............................................. 56
III. PRESENTATION DES RECOMMANDATIONS...........................................................60
IV. ANALYSE DES RECOMMANDATIONS METHODE AGREE .......................................61
IV.1 Méthode AGREE................................................................................................... 61
IV.2 Analyse méthodologique des recommandations .............................................. 62
IV.3 Gradation des recommandations........................................................................ 63
V. CLASSIFICATION LCCT ...................................................................................64
VI. CLASSIFICATION GVHD...................................................................................65
VII. GVHD : PRESENTATION ET PRINCIPAUX RESULTATS DES ETUDES ANALYSEES .....66
VIII. REJET DE GREFFE : PRESENTATION ET RESULTATS DES ETUDES ANALYSEES .......69
IX. RECHERCHE DOCUMENTAIRE............................................................................74
IX.1 Bases de données bibliographiques .................................................................. 74
IX.2 Sources internet consultées................................................................................ 76
REFERENCES ............................................................................................................... 78
Haute Autorité de Santé / Service évaluation des actes professionnels / mars 2010
- 5 - Photochimiothérapie extracorporelle – Rapport d’évaluation

LISTE DES ABREVIATIONS
ABM : Agence de la biomédecine
AGREE : Appraisal of Guidelines Research and Evaluation
CMN : Cellules mononuclées
CSH : Cellules souches hématopoïétiques
EFS : Établissement français du sang
ES : Établissement de santé
GVHD : graft versus host disease - maladie du greffon contre l’hôte
LCCT : Lymphomes cutanés à cellules T
MF : Mycosis Fongoïde
NP : Niveau de preuve
PCE : Photochimiothérapie extracorporelle
RPC : Recommandations pour la pratique clinique
SS : Syndrome de Sezary







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- 6 - Photochimiothérapie extracorporelle – Rapport d’évaluation

LEXIQUE
Aphérèse Opération qui consiste à prélever du sang d'une personne, à en
(hémaphérèse) soustraire soit du plasma, soit des cellules sanguines au moyen d'un
séparateur de cellules, et à restituer à cette personne les composants
sanguins non retenus, ceux-ci ayant préalablement reçu un traitement
reconstituant approprié.
Il existe deux types majeurs d'aphérèse selon la nature du composant
sanguin que l'on veut soustraire : la plasmaphérèse et la cytaphérèse.
Ce dernier type se subdivise lui-même en trois types : la leucaphérèse,
l'érythraphérèse et la thrombaphérèse.

















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- 7 - Photochimiothérapie extracorporelle – Rapport d’évaluation

RESUME
Titre : photochimiothérapie extracorporelle

Objectif : L’évaluation a eu pour objectif de déterminer les indications principales de la
photochimiothérapie extracorporelle (PCE) ainsi que ses conditions de réalisation
selon les 2 procédures actuellement pratiquées en France.
Résultats et conclusions :
La PCE est un traitement adjuvant en complément des stratégies thérapeutiques
habituelles
• Lymphomes cutanés à cellules T stades érythrodermiques (LCCT) :
Une amélioration par rémission des signes cliniques, des signes hématologiques et
d’amélioration de la qualité de vie : taux de réponses complètes moyen 20 % (27
études, n=527) et taux de réponses globales, incluant réponses complètes et partielles,
63 % (30 études, n=689)
• Maladie du greffon contre l’hôte (Graft versus host disease, GVHD) :
Une réduction des posologies de corticostéroïdes (jusqu’à 50 %, 1 essai contrôlé
randomisé, n=99) associée à des améliorations des signes cliniques, en particulier
pour les atteintes cutanées, muqueuses et hépatiques (taux moyen de réponse globale
compris entre 63 % et 68 %, 23 études, n=521). La pratique est de plus en plus
importante dans le traitement curatif et préventif des GVHD, aiguës et chroniques,
sévères et extensives, en cas de résistance ou de dépendance aux corticostéroïdes ou
chez les patients intolérants aux traitements corticostéroïdes.
• Transplantations d’organes (traitement et prévention du rejet aigu récidivant ou
réfractaire) :
Diminution du nombre d’épisodes de rejet et de leur sévérité : réduction du risque
relatif de faire un épisode de rejet (RR = 2,1 IC 95 % [0,9-5,2]), ou de faire « 2 ou plus
épisodes » (RR = 2,6 IC 95 % [1,2-6,0]), dans 1 essai contrôlé randomisé (n=60).
La PCE est une technique bien tolérée.
Les protocoles (nombre de séance, fréquence, durée du traitement) peuvent varier en
fonction des indications, des stades de la maladie et de l’état du patient.
La PCE se pratique, en France, selon deux types de procédures en fonction des
dispositifs utilisés. Le choix de l’une ou de l’autre technique dépend du patient
(population pédiatrique par exemple, facilité de l’accès veineux…), de conditions
d’environnement et organisationnelles. Selon la procédure, la réglementation et la prise
en charge diffèrent.
Recommandations : La HAS a recommandé la prise en charge de l’acte par
l’Assurance Maladie et une habilitation des équipes (environnement adapté avec
contrôle de qualité et maitrise de la circulation extracorporelle).
Méthode : L’évaluation a été fondée sur l’analyse critique des données cliniques (5
recommandations de bonnes pratiques professionnelles, 1 rapport d’évaluation, 3
revues systématiques descriptives, 2 essais contrôlés randomisés, 4 études
comparatives, 14 études non comparatives) et le recueil de l’avis de 13 experts réunis
en groupe de travail (hématologie, immunologie clinique, dermatologie, thérapie
cellulaire, oncologie, pédiatrie).
Haute Autorité de Santé / Service évaluation des actes professionnels / mars 2010
- 8 - Photochimiothérapie extracorporelle – Rapport d’évaluation

INTRODUCTION
La demande d’évaluation concerne la photochimiothérapie extracorporelle (PCE),
technologie de santé associant un acte médical à un médicament.
Le 26 septembre 2007 la Commission de la Transparence a rendu un avis favorable à
la prise en charge de la spécialité pharmaceutique UVADEX (Therakos) (1). Cette
évaluation a montré l’absence de prise en charge de l’acte médical correspondant. La
HAS s’est autosaisie pour émettre un avis sur la pertinence de son remboursement par
l’Assurance Maladie.

Objectifs
Les objectifs de l’évaluation sont de déterminer les indications principales de la PCE
ainsi que les conditions de réalisation des actes selon les procédures actuellement
pratiquées en France.
Champs de l’évaluation
La PCE dispose d’un champ d’application thérapeutique qui couvre plusieurs
pathologies liées à un dysfonctionnement du système immunitaire, en situation
autologue (pathologies tumorales ou auto immunes) ou allogénique (greffe d’organe,
maladie du greffon contre l’hôte).
De nombreuses études ont fait état d’une utilisation même limitée de la PCE avec des
résultats potentiellement intéressants mais qui sont de faible niveau de preuve car il
s’agit de séries de cas avec très faible effectif.
En conséquence, l’évaluation concerne les pathologies qui ont fait l’objet du plus grand
nombre de publications :
– lymphomes cutanés à cellules T ;
– maladie du greffon contre l’hôte ;
– rejet de greffe.
Ont été exclues de l’évaluation les situations cliniques potentielles en attente de
résultats plus complets, en particulier :
– dermatologie : sclérodermie, lichen plan érosif, psoriasis, maladies bulleuses, lupus
érythémateux systémique, eczéma atopique ;
– maladies auto immunes : polyarthrite rhumatoïde, maladie de Crohn, arthrite
psoriasique, sclérose en plaques, diabète de type 1 ;
– autres : prévention de resténose coronaire après angioplastie, infections virales…
Haute Autorité de Santé / Service évaluation des actes professionnels / mars 2010
- 9 - Photochimiothérapie extracorporelle – Rapport d’évaluation

CONTEXTE
I. PHOTOCHIMIOTHERAPIE EXTRACORPORELLE
I.1 Principe
La photochimiothérapie extracorporelle (PCE) est un acte thérapeutique effectué en 3
étapes consistant à prélever chez un patient par aphérèse les cellules mononuclées
(CMN) autologues, à les irradier par lumière UV-A en présence d'une molécule
photoactivable, le 8-methoxypsoralène (encore appelé méthoxalène, 8-MOP) puis à les
réinjecter au patient (2,3).
I.2 Mécanismes d’action
Les mécanismes d’action de la PCE ne sont pas totalement élucidés (2,4-8).
Chez l’homme, les données immunologiques permettant de comprendre les
mécanismes d’action de la PCE sont fragmentaires, voire contradictoires. Elles
1
concernent essentiellement l’induction d’apoptose sur les lymphocytes T et autres
cellules mononuclées, la production de cytokines ou la modulation des molécules de
surfaces (9-15).
L’impact de la composition de la suspension cellulaire après l’aphérèse, l’influence de
la température, du pH ou de la bio distribution des cellules après réinjections, n’ont pas
2
ou peu été étudiés sur la réponse clinique chez l’homme .
Un certain nombre d’auteurs ont tenté d’expliquer les mécanismes d’action de la PCE
(2,4,16-18). Les hypothèses concernant le mode d’action de la PCE chez l’homme sont
actuellement les suivantes :
– L’injection de cellules pré apoptotiques entraînerait la libération de molécules
(cytokines) anti inflammatoires qui pourraient être responsables de façon non
spécifique de certains effets cliniques ;
– Les cellules traitées (incluant le clone T pathogène), entrant en apoptose, seraient
phagocytées par des cellules présentatrices d’antigène (CPA) qui pourraient
présenter des néo antigènes induits par le traitement et ainsi induire une immunité
spécifique en favorisant la génération de lymphocytes « régulateurs » au sens large
(8,19,20). Ces lymphocytes pourraient ensuite contrôler négativement les clones T
pathogènes entraînant ainsi une amélioration des signes cliniques.

L’hypothèse d’une immunomodulation des clones T pathogènes par la PCE
expliquerait que cette technique de thérapie cellulaire soit efficace dans des
pathologies dont le seul lien physiopathologique est un dysfonctionnement du système
immunitaire, en situation autologue (pathologies tumorales ou auto immunes) ou
allogénique (greffe d’organe, maladie du greffon contre l’hôte) (4,7,8).

1 Le 8-MOP est une molécule photosensibilisante qui absorbe spécifiquement les UV-A et une fois activée s’intercale entre les
brins d’ADN. Il y a un blocage de la synthèse ultérieure d’ADN et de la prolifération cellulaire induisant une cytotoxicité
antimitotique et une apoptose. Ce phénomène est observé dans les lymphocytes T, mais non sur la population des monocytes.
Cependant, ce mécanisme n’explique pas les effets cliniques observés car la masse cellulaire traitée est extrêmement faible
(de 5 % à 10 % des cellules sanguines) comparée à celle des cellules tumorales ou effectrices (cytotoxiques ou productrices
d’auto anticorps) non affectées par le traitement. Il ne peut expliquer à lui seule l’activité observée en clinique qui reste soumise
à plusieurs hypothèses.
2
La composition de la suspension cellulaire ne peut pas être complètement standardisée. Les plaquettes sont les plus
nombreuses en termes d’unité. Les leucocytes sont composés de plus de 70 % de lymphocytes T (jusqu’à 99 % chez certains
patients atteints de lymphomes T), de 10 % à 20 % de monocytes, mais également de lymphocytes B et de lymphocytes NK
(5 % à 10 %). Les cellules dendritiques lymphoïdes ou myéloïdes ne représentent pas plus de 1 % du prélèvement. Le
prélèvement peut être contaminé à hauteur de 30 % par des neutrophiles et la contamination par les hématies, variable d'un
prélèvement à l'autre, a un impact direct sur la dose d’UVA reçue par les leucocytes.
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