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mmmMB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale – Physiologie des AINS – Blayac AUnnivneéresitaire 2007-2008 Physiologie des Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)Informations utiles pour les personnes absentes à ce co u:r sMr Blayac nous a expliqué que ce cours aurait néce ssitéd’être traité en 2h et non en 1h, et que pour cette raison et de manière exceptionnelle un poly détaillé et fidèle aucours nous a été distribué au début du cours. Cependant il n’a accepté de le distribuer qu’aux personnes présentes,une copie a donc été remise à la corpo.Les notes qui suivent sont donc les additifs explicatifs donnés en cours.« ras » signifie qu’il n’y a rien à ajouter à ce qui se trouve dans le poly.Chapitre I :L’ASPIRINE ET LES SALICYLES Historique …. PHARMACOCINETIQUE :ère1. Résorption : La 1 Biotransformation survient très rapidement avec un temps de demi-vie de l’aspirin e deseulement 15 minutes, transformée en acide salicylique qui elast p rincipale forme biologiquement active. 1. Les salicylés (acétylsalicylate de lysine, carbasalate calcique, …) ont les même caractéristiques que l’ acidesalicylique. Leur demi- vie plasmatique varie de 2 heures à faible posologie, à 12 heures à poso laongti-einflammatoire.2. Distribution1. L’acide acétique se lie irréversiblement à la sérum albumine c’est une liaison de covalence2. De même il se lie irréversiblement aux cyclo-oxygénases et par conséquent les inactivent. Rq +++ : Ces deux ...

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MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale – Physiologie des AINS – Blayac

 AnnéeUniversitaire 2007-2008

Physiologie des Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)

Informations utilespour les personnes absentes à ce cours : Mr Blayac nous a expliqué que ce cours aurait nécessité d’être traité en 2h et non en 1h, et que pour cette raison et de manière exceptionnelle un poly détaillé et fidèle au cours nous a été distribué au début du cours. Cependant il n’a accepté de ledistribuer qu’aux personnes présentes, une copie a donc été remise à la corpo.

Les notes qui suivent sont donc les additifs explicatifs donnés en cours. « ras » signifie qu’il n’y a rien à ajouter à ce qui se trouve dans le poly.

Chapitre I :L’ASPIRINE ET LES SALICYLES

Historique …. AHMRCACONITEQIEUP:

ère 1. Résorption: La 1Biotransformation survient très rapidement avec un temps de demi-vie de l’aspirine de seulement 15 minutes, transformée en acide salicylique qui estla principale form ebi ol o gi q u e m e n tactiv e. 1.…) ontcalci qu e,alat ee de lysine, carbasque l’acidecaract éristiquesê m eles mLes salicylés (acétylsalicylat salicyli qu e.Leur dem i-vie plasm ati q u evarie de 2 heures àfaibl epos ol o g i e,à 12 heures àpos ol o g i eanti- infla m m a t o ir e.

2. Distribution 1. L’acideacétique se lie irréversiblement à la sérum albumine c’est une liaison de covalence 2. Demême il se lie irréversiblement aux cyclo-oxygénases et par conséquent les inactivent. Rq +++ : Ces deux liaisons irréversibles permettent d’expliquer toutes les propriétés de l’aspirine. 3. Ladistribution se fait dans tous les tissus mais de manière inégale, y compris au niveau du SNC. 4. Conclusion: bien distinguer la distribution du produit de départ (l’aspirine)et de son métabolite (l’acide salicylique) en retenant que le passage de l’unà l’autre à savoir la libération d’acide acétique acétyle irréversiblement les cyclo-oxygénases. 3. Biotransformations 1. Dansle cas de l’aspirine la transformation se fait par hydrolyse avec des enzymes non saturables on peut donc parler là véritablement de temps de demi-vie car c’est une cinétique d’ordre 1. (T 1/2 =15 minutes) 2. Dansle cas de l’acide salicylique on ne peut plus parler de temps de demi-vie car la biotransformation se fait par des enzymes saturables et est donc dose dépendante.(3h6h aux posologies usuelles et 20h en cas d’intoxication)

4. Excrétion: 1. Elleessentiellement urinaire avec er 1. En1 lafiltration glomérulaire avec passage de tout ce qui n’est pas lié que ce soit biotransformé ou non. 2. Puispossibilité d’une sécrétion active en proximale 3. Etenfin en distale une rétro diffusion qui peut être fortement limitée en augmentant la fraction ionisée et comme nous avons à faire à un acide il faut augmenter le PH et donc alcaliniser l’urine. Très utile en cas d’intoxication puisque l’on passe d’une fraction ionisée de 1% à PH=6, à 85% à PH=8.

5. APPLICATION: Contrôle thérapeutique. Rq : petite correction à apporter au tableau (1 ligne en plus , ainsi que les doses par jour)

Tableau des effets dose-concentration :

SALICYLEMIE ACTIONSen fonction de la dose correspondante Faible dose : 75 à 150mg/jourAnti-agrégeantes <100mg/ml ou 3 AntalgiquesAntipyrétiques et 4 g/jour 150-250m 5à6g/jour Anti-inflammatoires g/ml ou >300-350m g/ml Toxiques Rq : Ces valeurs dépendent de la corpulence du sujet et autre paramètres de variations inter-individuelles.…

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ESDNISMION’ACTEMAC 1. Rappel: A partir des lipides membranaires les phospholipases A2 donnent de l’acide arachidonique, on a alors 2 voies, celle des lipo-oxygénases et celle qui nous intéresse ici celle des cyclo-oxygénases (cox) avec 2 iso-enzymes, cox1 et cox2 qui vont donner des prostaglandines, prostacyclines et thromboxane A2.

2. L’actionde l’aspirine comme celle des AINS (ie des anti-inflammatoires non corticoïdes) est de couper l’action des cyclo-oxygénases et donc d’inhiber la synthèse notamment des prostaglandines.

3. Lesprostaglandines ont une action locale ie qu’elles agissent là où elles ont été produites avec différentes actions : 1. Augmentationde la perméabilité vasculaire, vasodilatation 2. Sensibilisentles nocicepteurs=> douleur lors de l’inflammation 3. Régulationthermique 4. Rôleégalement : 1. L’agrégationplaquettaire 2. Favorisela protection de muqueuses 3. Favorisela perméabilité du canal artériel chez le fœtus 4. Favorisele déclenchement du travail chez la femme enceinte (mais pas chez le carabin pas trop motivé, dommage !!) 5. Larégulation du flux sanguin rénal en cas d’hypovolémie (pour l’explication voir plus bas : Effets indésirables : toxicité rénale) PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Rq : c’est la résultante de tous les blocages vus ci-dessus. 1. Effetanti-agrégant plaquettaire 2. Effetanalgésique :action surtout sur les myalgies, arthralgies ie tout ce qui pourrait avoir un caractère inflammatoire mécanique. Moins bien sur les autres types de douleur inflammatoires. 3. Effetantipyrétique 4. Effetanti-inflammatoire 5. Effetsur l’acide urique : Avec 2 effets opposés selon la dose 1. UneUricorétention à faible dose 2. UneUricosurie à forte dose 3. Equilibreie neutralisation à des doses intermédiaires.

INDICATIONS: ras

DESISINESRABLFFTEE: (rappel loi de 2002 nous devons en informer le patient) 1.Perturbation de la crase sanguine et risque d’hémorragiesavec des mécanismes doses dépendants.

2.Agressivité digestive majeure et constante; Par 2 mécanismes : 1. L’aspirineet ses dérivés notamment l’acide salicylique sontdirectement très agressif sur la muqueuse. 2. Mêmepar voie générale (ie IV par exemple) l’aspirine et les autres AINS vont attaqués la paroi digestives en diminuant les prostaglandines ce qui a 2 conséquences en lien direct avec les propriétés des PG, l’effet cytoprotecteur et comme pour le rein on a ici une diminution du flux sanguin épithélial de la paroi digestive. Rq : La contre indication sur laquelle on ne discute pas ce sont les accidents de gastrites ou les ulcères gastro-duodénales, dans ces 2 cas il ne faut pas prescrire d’AINS !! 3. Perturbationsmétaboliques 4.Toxicité rénale: Deux aspects très différents et qui n’ont rien à voir !! 1.La plus fréquente: L’Insuffisance rénale fonctionnelleDe manière àExplication :réversible : assurer un débit de filtration glomérulaire suffisant il est nécessaire d’avoir une pression hydrostatique suffisante au niveau de l’artère afférente du glomérule rénale et donc dans le glomérule, il existe un mécanisme de régulation de cette même pression en cas de diminution de la pression artériel (cas d’hypovolémie) . Il consiste à activer des sphincters qui se trouvent au niveau de l’artèreefférente au glomérule, ce qui engendre une vasoconstriction de cette même artère provoquant donc une augmentation de la pression hydrostatique en amont et donc au niveau du glomérule. Or localement ce sont les prostaglandines rénales synthétisées localement qui permettent l’activation de ces sphincters, l’inhibition de leur synthèse (par les AINS) bloque donc ce système adaptatif créant donc uneInsuffisance rénale fonctionnelleréversible qui est favorisée en cas d’hypovolémie.

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2. Moinsfréquent : Néphropathie desanalgésiques (irréversible) qui surviennent en général aux fortes doses. Grave par leur caractère irréversible mais assez rares.

5. Toxicitépérinatale : ras

6. Réactionsd’hypersensibilité : syndrome de Reye: Les causes de ce syndrome sont encore inconnues. Toutefois, plusieurs études réalisées aux États-Unis ont mis en évidence un lien entre la prise d'aspirine et l'apparition de ce syndrome chez des enfants ayant une maladie virale (grippe, infection respiratoire, varicelle).Conclusion: pas de prescriptions d’aspirine à un enfant.(sauf indication spécial )

ICATNTOXSALIIONEELYCI 1. Intoxicationmodérée : salicylisme(ras) 2. Intoxicationaiguë : (ras)

CSITNOIDACENINORT: (ras)

Rq : Le prof est passé directement à la dernière page du poly.( LES AINS : Mécanismes d’action, les COX)

ChapitreII: LES AINS’dcaitno,elsOCX:écMisansme

Points les plus importants soulignés par le prof :

Il existe non pas une COX mais des COX avec essentiellement 2 types de COXs : 1. Lacox1 :Elle estconstitutivequ’elle fonctionne en permanence et serait responsable de la bonne ie marche de l’organismeen assurant le fonctionnement physiologique (agrégation plaquettaire, protection de la muqueuse gastrique, régulation du flux sanguin rénal etc ..) 2. Lacox2 :Inductibleie qu’elle n’est synthétisée que lors de l’inflammation 3. D’oùl’idée de travailler sur une inhibition sélective de la cox2 seulement en préservant la cox1 !! On a alors fabriqué des médicaments qui se sont avérés être des bloqueurs préférentiels de la cox2. 4. Maisdes produits comme VIOX ont quand même donnés des ulcères à l’estomac ce que l’on pensait être du au fait qu’ils étaient réservés à des patients à haut risque mais même sur les autres patients des problèmes sont apparus. 5. Conclusion: Encore une preuve de la surestimation dela sélectivité pharmacologique.

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Chapitre III : AINS autres que les salicylés

Rq : Ils induisent un blocage des COX qui n’est pas irréversible mais les effets sont identiques à ceux de l’aspirine.

Remarques diverses de fin de cours : Liste des médicaments. Il existe des listes de médicaments avec par exemple :

: Médicamentsque l’on peut renouveler sur simple présentation de l’ordonnance sauf mentionla liste2 contraire. (exp :Ibuprofène)

Liste1 : pas de renouvellement possible ie les produits plus actifs.

l’ibuprofène mais à des dosesClasse des médicaments vendus librement sans ordonnance : On y retrouve faibles et plus exactementmoins de 600mg /jour, à ces doses l’action n’est qu’antalgique mais pas assez importante être anti-inflammatoire. Cependant on ne doit pas associer de l’ibupofrène à dose antalgiqueavec un autre anti-inflammatoire à dose anti-inflammatoire car le supplément d’effet est de type anti-inflammatoire avec un risque de toxicité.

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