TYSABRI® 300 mg

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12/12/2011

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• Publié le: 12 décembre 2011
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Extrait



Sommaire

essages clés

uelles sont les données d’efficacité du natalizumab 

uelles sont les indications du natalizumab 

uels sont les risques liés à l’administration du natalizumab 

uelles sont les conditions préalables à l’instauration du traitement par ysabri ® 

omment administrer et surveiller le traitement 

uand faut-il arrêter le traitement 

uels sont les recommandations et conseils au patients 

lan de gestion des risques de ysabri ®

nnee 

nnee 

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Mise au point    novembre 2011 ise au point   sur l’utilisation de la spécialité Tysabri ® 300 mg natalizumab dans le traite A ment de P la sclérose en plaques La spécialité Tysabri ® a fait l’objet d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) européenne le 27 200 juin lle est indiuée dans le traiteent de fond des fores très acties de sclérose en plaues réittenterécurrente ( ) che les patients adultes uniueent

Messages clés ➊    Le natalizumab est un anticorps monoclonal anti-4-intégrine humanisé. ➋    est uniquement indiqué en monothérapie chez les patients ayant une forme très active de SE remittente-Le natalizumab récurrente   insuffisamment répondu à un traitement par interféron bêta, (n’ayant pas ou habituellement d’une durée d’au moins un an), Ou au cours de l’année précédente associées à une ou plusieurs lésionsd’évolution rapide définie par au moins 2 poussées invalidantes rehaussées après injection de adolinium sur l’ cérébrale ou une aumentation sinificative de la chare lésionnelle en 2 par rapport à une  antérieure récente ➌    et surveillé par des médecins spécialisés en neurologie dans des centresl est réservé à l’usage hospitalier et doit être instauré bénéficiantd’un accès rapide à l’IRM. l doit être prescriten monothérapie l est contreindiué che l’enfant âé de moins de  ans  l ne doit pas être utilisé che la femme enceinte ou allaitante   vant l’instauration du traitement, le prescripteur doit vérifier l’absence d’immunodépression de son patient en prescrivant un bilan bioloiue systématiue ainsi ue l’absence d’une infection latente ou patente, en particulier tuberculeuse ➍    principau effets indésirables sévères du natalizumab connus à ce our sont les suivants Les  des réactions d’hypersensibilité immédiates pouvant être sévères certaines infections opportunistes, notamment la leucoencéphalopathie multifocale proressive (LE)



Tysabri ®  300 mg (natalizumab) et sclérose en laues

➎    Au 1 er novembre 2011, 181 cas de LEMP ont été rapportés dans le monde depuis la commercialisation de Tysabri ® en 2006  plus de 80  des cas de LEMP conirmés sous Tysabri ® traitement pendant une durée d’au moins 2 ans, sont survenus ce des patients ayant reçu ce

LaLEMP ;est une maladie démyélinisante grave du système nerveux central et évolutive entrainant généralement un handicap sévère ou le décès elle est liée à la réactivation du virus JC dont les facteurs de risque ne sont pas bien élucidés n raison de son pronostic très réservé le diagnostic de L doit être précoce afin d’initier un traitement d’urgence plasmaphérèse qui malgré l’absence actuelle de démonstration avérée pourrait être plus efficace s’il était initié à une phase précoce de la L

Les facteurs de risque suivants sont associés de façon indépendante à un risque accru de L  la durée du traitement par ysabri ®  notamment audelà de  ans ; la prise d’un traitement immunosuppresseur avant le traitement par ysabri ® ;     la présence d’anticorps contre le virus JC

En conséquence, les professionnels de santé doivent : qu’ils ont informé le patient du risque de L au moment de l’instaurationconsigner dans le dossier médical à l’aide de formulaires cf annexe  du traitement et qu’ils ont réévalué le rapport bénéficerisque après  ans de traitement en en discutant avec le patient ; faire pratiquer un examen  dans les  mois précédant l’instauration du ysabri ® et annuellement sous traitement ;   l’aravation de symptômes ou de sines neuroloiues pouvant évouersurveiller réulièrement leurs patients ain de détecter l’apparition ou  une LEMP notamment les troubles de la onction conitive, les troubles visuels, l’émiparésie, l’altération de l’état mental ou le canement du comportement

n dosage des anticorps antivirus JC pourra être réalisé che le patient avant initiation et pendant le traitement par ysabri ®  les patients positifs pour ces anticorps présentant un risque accru de survenue de L en comparaison aux patients séronégatifs

Le diagnostic et la prise en charge précoces de la LEMP sont indispensables. Dès qu’un diagnostic de LEMP est suspecté che un patient traité par sabri ® , il est ipératif de :  ;suspendre le traitement tant que le diagnostic de L n’a pas été exclu  à comparer à l’ réalisée avant traitement etou la dernière  disponible et réaliser une ponction lombaire Lfaire pratiquer une avec analyse du LC par C dans un laboratoire local et dans le laboratoire référent ocus iagnostics Cypress California pour rechercher le virus JC et d’autres virus responsables d’encéphalopathies ; prendre contact avec le C le plus proche afin de déclarer le cas http://www.centres-pharmacovigilance.net/org/index.html

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

Tysabri ®  mg (natalizumab) et sclérose en laues 300

Si le résultat de la PCR sur LCR est négatif et/ou en cas de persistance de signes cliniques évocateurs d’une LEMP, une seconde IRM et une autre PL pour analyse par PCR du virus C pourront être réalisées dans les  à  seaines dans un laoratoire référent

Dans le cas où le diagnostic de LEMP est confirmé, le traitement par Tysabri ® sera définitivement arrêté.

Ce les patients atteints de LEMP, des séances d’écange plasatique/d’iunoadsorption PLE/I perettent d’accélérer l’éliination du nataliua Leur efficacité dans le traiteent de la LEMP n’est pas étalie à ce our uatre à  seaines après l’arrêt du traiteent, l’état du patient peut s’aggraver en raison de la survenue d’un pénoène de reconstitution iunitaire IRIS L’IRIS doit être dépistéle plus précocement possiblede soins intensifs les patients présentant desafin d’ospitaliser, si nécessaire dans un service signes évocateurs d’IRIS et d’instaurer un traiteent systéique par corticoïdes à forte dose dont l’efficacité n’est cependant pas déontrée à ce our

➏    sévère doit conduire à l’arrêt définitif du TysabriLa survenue d’une réaction d’hypersensibilité immédiate caractérisée voire ® . En cas de réaction liée à la perfusion ou avant la réadinistration de ysari ® après une période sans traiteent, un dosage d’anticorps antinataliua est recoandé

La présence d’anticorps antinataliua persistants c’estàdire confirés par  dosages positifs à au oins  seaines d’intervalle doit conduire à arrêter définitiveent le traiteent Les patients ayant reçu ysari ® pendant une période courte  perfusions suivie d’une période prolongée sans traiteent  ois ou plus sont les plus à risque d’une réaction d’ypersensiilité lors de la réintroduction

Les anticorps peuvent aussi être générateurs d’inefficacité audelà de  ois de traiteent, et dans ce cas il faut les recercer afin d ‘arrêter un traiteent inutile

➐    Quelques cas exceptionnels de cancers en particulier de lymphome et de mélanome che des patients traités par Tysabri ® ont été rapportés depuis sa commercialisation.pas possile d’eclure un lien de causalité entre ysariÀ ce our, il n’est ® et la survenue de cancers

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Tysabri ®  300 mg (natalizumab) et sclérose en laues

ise au point sur l’utilisation de la spécialité ysab 300 mgnatalizumab dans le traitement Tri ® de la sclérose en plaques tete intégral

Quelles sont les données d’efficacité du natalizumab ?

Deux études ont évalué l’efficacité du natalizumab dans la SEP RR, dont une en monothérapie : • :  patients d’âel’étude « R » comparative, randomisée versus placebo, menée sur  ans chez l’adulte uniuement a inclus médian  ans dont  patients traités par natalizumab et  par placebo et dont la maladie évoluait en moenne depuis  ans    des patients inclus étaient des femmes À l’issue des  ans, il a été observé une :  diminution de   du risue de proression du handicap EDSS   réduction de   du taux annualisé des poussées   réduction de   du nombre des lésions  hperintenses, nouvelles ou en cours de réactivation   réduction de   du nombre moen de lésions rehaussées par le adolinium

•    patients’étude « SEE » comparative, randomisée versus placebo  interféron bêta a  menée sur  ans chez l’adulte :  d’âe médian  ans inclus dont  sous natalizumab  interféron bêta et  sous placébo  interféron bêta    des patients inclus étaient des femmes À l’issue des  ans, les résultats ont montré une :  diminution de   du risue de proression du handicap EDSS   réduction de   du taux annualisé des poussées   diminution de   du nombre des lésions  hperintenses   réduction de   du nombre moen de lésions rehaussées par le adolinium

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

Tysabri ®  mg (natalizumab) et sclérose en laues 300

Quelles sont les indications du natalizumab ?

Le natalizumab est uniquement indiqué en monothérapie chez les patients ayant une forme très active de SEP rémittente-récurrente et : •  n’ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron bêta (habituellement d’une durée d’au moins un an).Les patients doivent avoir présenté au moins une poussée au cours de l’année précédente alors qu’ils étaient sous interféron bêta et doivent présenter au moins  lésions hyper-intenses en  à l’ cérébrale ou au moins une lésion rehaussée après inection de adolinium n « non répondeur » pourrait éalement être défini comme un patient dont le tau de poussées n’a pas chané ou a aumenté par rapport à l’année précédente ou qui continue à présenter des poussées ou •  définie par deux poussées invalidantes ou plus au cours d’une année,sévère et d’évolution rapide associées à une ou plusieurs lésions rehaussées après inection de adolinium sur l’ cérébrale ou une aumentation sinificative de la chare lésionnelle en  par rapport à une  antérieure récente

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

Tysabri ®  300 mg (natalizumab) et sclérose en laues

Quels sont les risques liés à l’administration du natalizumab ?

Le natalizumab étant un immunosuppresseur sélectif de nature protéique, l’analyse des données de sécurité au cours des études cliniques a mis en évidence des risques de survenue d’infections opportunistes et notamment de LEMP :

1. Les risques de LEMP et d’IRIS a. LEMP Qu’est-ce que la LEMP ? La Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive est une encéphalopathie rare d’évolution subaigüe et évolutive touchant le système nerveu central  souvent fatale dans les  mois suivant le diagnostic Elle affecte la substance blanche souscorticale qui est lésée parune infection opportuniste liée à la réactiation du irus .Le virus , un polyomavirus est présent sous forme latente chez la maorité des adultes sains et ne provoque une LEMP que chez les patients immunodéprimés n ne connaît pas les facteurs déclenchant la réplication du virus , mais celleci a été observée dans différentes situations : insuffisance du système immunitaire cellulaire secondaire à une infection à , une immunosuppression systémique, l’utilisation d’agents anticancéreu ou dans certains cas de cancers La réplication du virus  dans le cerveau provoque la destruction massive de la myéline es lésions microscopiques apparaissent dans la substance blanche souscorticale, puis s’étendent et peuvent fusionner, pour donner des images caractéristiques à l’M Les premiers symptômes sont souvent des troubles visuels, moteurs et cognitifs, accompagnés parfois d’une cécité rétrochiasmatique, d’une faiblesse marquée comme une hémiparésie et des troubles du comportement Les autres manifestations incluent des déficits sensoriels, des vertiges et des convulsions es symptômes ainsi que leur évolution, peuvent contribuer à différencier l’apparition d’une LEMP des symptômes typiques d’une poussée de EPais ils ne sont pas touours distinctifs . u début de la commercialisation de ysabri ® en  usqu’au  er novembre ,  cas de LEMP dont  cas français ont été rapportés dans le monde chez plus de   patients traités par ysabri ® un tau de notification en postmareting de , cas poursoit   patients traités et plus de , cas pour   patients traités pendant au moins  ans

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

Tysabri ®  mg (natalizumab) et sclérose en laues 300

Plus de quatre-vingts pour cent des cas des LEMP confirmées sont survenus chez des patients ayant reçu Tysabri ® pendant au moins  ans L’incidence de la LEMP augmente avec la durée du traitement par Tysabri ® en particulier après  ans ans les cas de LEMP signalés les patients avaient reçu de  à  perfusions Les facteurs de risque suivants sont associés de façon indépendante à un risque accru de LEMP  •la durée du traitement par Tysabri ®  notamment au-delà de  ans 

•la prise d’un traitement immunosuppresseur avant le traitement par Tysabri ®  •  la présence d’anticorps contre le virus les patients positifs pour les anticorps anti- virus  présentent en effet un risque accru de survenue de LEMP par comparaison au patients négatifs pour les anticorps anti- virus  Les patients porteurs de ces trois facteurs de risque présentent le risque le plus élevé de survenue de LEMP soit un risque estimé à environ  sur   patients traités Le risque de développer une LEMP au-delà de  ans de traitement par Tysabri ® ne peut à ce our être estimé

Comment prendre en charge la LEMP ? hez les patients atteints de LEMP des séances d’échange plasmatiqueimmunoadsorption PLE ont souvent été réalisées dans le but d’accélérer l’élimination du Tysabri ®  L’impact des échanges plasmatiques sur la reprise de la migration lymphocytaire et par conséquent leur utilité clinique ne sont pas connus

En conséquence, les patients doivent être surveillés régulièrement afin de détecter l’apparition ou l’aggravation de symptômes ou de signes neurologiques pouvant évoquer une LEMP parfois difficiles à différencier d’une poussée de EP ans le cas où le diagnostic de LEMP est suspecté, le traitement par ysari ® sera suspendu et définitivement arrêté si le diagnostic est confirmé

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Tysabri ®  mg (natalizumab) et sclérose en laues 300

Quand faut-il évaluer le bénéfice risque individuel ? •  avant l’instauration du traitement par Tysabri ® ,de façon individuelle le rapport bénéfice/risque de cele neurologue devra évaluer

traitement. Il doit informer et discuter avec son patient des risques liés à l’utilisation du Tysabri ® la  au moment de l’instauration ànotamment l’aide du formulaire d’instauration du traitement qui sera signé par le patient et consigné dans le dossier médical du patient cf. annee  

formulaires destinés à l’information du patient  •  en cas d’absence de signe d’amélioration cliniqueaprès s’être assuré de l’absence des anticorps antinataliumab  •  au-delà d’une durée de 2 ans de traitement par Tysabri ® neurologue devra réévaluer et rediscuter le rapport bénéfice/risque du le traitement avec le patient comptetenu des risques accrus de  en particulier ce les patients cumulant les  facteurs de risque de survenue de  traitement par Tysabri ® ≥  ans traitement antérieur par immunosuppresseurs et présence d’anticorps antivirus . n formulaire de poursuite du traitement cf annee  devra être signé par le patient et consigné dans son dossier médical. ors de la réévaluation du rapport bénéfice/risque au delà de  ans de traitement une réfleion collégiale est recommandée notamment lorsque le patient présente les  facteurs de risques sérologie   antécédent de traitement immunosuppresseur et durée de traitement par Tysabri ® ≥  ans.

b  Qu’est-ce que l’ ? n accélérant l’élimination du Tysabri ® les écanges plasmatique/immunoadsorption /I favorisent l’apparition plus précoce du syndrome de reconstitution immunitaire II. es cas d’II d’évolution parfois défavorable sont survenus quelques ours à plusieurs semaines après les écanges plasmatiques et après l’arrêt du traitement par Tysabri ® ce la plupart des patients ayant développé une . ’II est probablement la conséquence d’une réaction inflammatoire intense faisant suite au rétablissement des fonctions immunitaires Il est important de dépister un IIle plus précocement possible.

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Tysabri ®  mg (natalizumab) et sclérose en laues 300

Comment prend-on en charge l’IRIS ? Un traitement systémique par corticoïdes à forte dose peut être débuté dès les premiers signes d’IRIS (aggraation de l’état clinique du patient détresse respiratoire œdème cérébral associé au lésions causées par la réaction inflammatoire locale es patients présentant des signes ou symptômes éocateurs d’un IRIS doient faire l’obet d’une sureillance clinique étroite si nécessaire en soins intensifs n l’absence de données sur son efficacité un traitement propylactique par corticoïdes n’est pas recommandé

2. Le risque d’autres infections opportunistes ’autres infections opportunistes ont été rapportées au cours de essais cliniques et depuis la commercialisation ce les patients atteints de S (aec notamment des cas graes d’infections erpétiques dont des cas fatals d’encépalite erpétique et quelques cas de tooplasmose… et également dans les essais cliniques menés ce les patients atteints de la maladie de ron (dont  cas fatal d’aspergillose broncopulmonaire une colite à … nfin dans ce contete le risque de réactiation de tuberculose est téoriquement possible (cf. prévention avant instauration du Tysabri ®   P. 13-15 mais à ce our il n’a pas été établi de lien entre l’utilisation du nataliumab et la surenue de tuberculose

En cas de suspicion d’infection opportuniste, le traitement par Tysabri ® devra être suspendu jusqu’à ce que la présence d’une telle infection soit exclue par la réalisation d’examens complémentaires.

3. La survenue de réactions d’hpersensiilité es réactions d’ypersensibilité (  ont été obserées le plus souent dès la  e perfusion en cours de perfusion ou dans l’eure qui suit es symptômes présentés étaient  éruption cutanée et démangeaisons (urticaire associées à un angiooedème difficultés respiratoires ypotension ypertension douleur et gêne toracique es broncospasmes des cocs cardioasculaires ont également été rapportés

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

Tysabri ®  300 mg (natalizumab) et sclérose en laues

Le risque de réactions d’hypersensibilité est plus élevé chez les patients traités à nouveau par Tysabri ® après une période d’exposition initiale courte (1 ou 2 perusions suivie d’une période prolonée ( ois ou plus sans traiteentIl conviendra de rechercher chez ces patients la présence d’anticorps anti-natalizumab.

Les réactions d’hypersensibilité nécessitent l’arrêt définitif du traitement. Ce risque doit être pris en compte à chaque perfusion.

4. L’apparition d’anticorps anti-natalizumab persistants 2 dosaes positis à au oins  seaines(c’estàdire conirés par d’intervalle audelà de  ois de traiteent chez environ   des patients peut expliquer  •  la survenue des réactions liées à la perusion (rissons nausées bouées vasootrices sensations vertiineuses et annoncer celle de réactions sévères d’hypersensibilité  • l a diinution de l’eicacité du natalizuab

5. Le risque hépatique uelques cas d’atteinte hépatique ont été rapportés depuis la coercialisation de Tysabri ®  (essentielleent auentation des transainases Le rôle du natalizuab n’est pas claireent établi

6. Le risque de cancers, en particulier le risque de survenue de lyphoe et de élanoe est à prendre en copte À ce our il n’est pas possible d’exclure un lien de causalité entre la survenue des cas de lyphoe et de élanoe et le traiteent par Tysabri ® 

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Tysabri ®  300 mg (natalizumab) et sclérose en laues

Quelles sont les conditions préalables à l’instauration du traitement par Tysabri ® ?

1. Le traitement par natalizumab doit être instauré et surveillé par des neurologues, ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des affections neurologiques inflammatoires, dans des centres bénéficiant d’un accès rapide à l’ et possédant le matériel nécessaire à la prise en carge d’éventuelles réactions d’ypersensibilité. . ne  doit être réalisée avant l’instauration du traitement sauf si l’ a été réalisée dans les  mois précédents afin de pouvoir comparer les clicés en cas de suspicion de L. . ne sérologie antivirus  pourra confirmer la stratification du risque de L cez le patient avant et pendant le traitement par ysabri ®  •  un test positif indique un risque plus élevé de L. l ne constitue pas une contreindication au traitement par ysabri ® mais doit être pris en compte dans l’évaluation du rapport bénéfice risque, avant initiation de ysabri ® notamment si ce facteur de risque est associé, à un traitement antérieur par immunosuppresseurs et lors de la réévaluation du bénéfice risque après  ans de traitement par ysabri ®  •  un test négatif indique un risque de L plus faible. La possibilité de faux négatifs et de séroconversion en cours de traitement est cependant possible. l est donc recommandé de refaire la sérologie par exemple annuellement et lors de toute réévaluation du rapport bénéfice risque. e test est pris en carge par le laboratoire iogen dec. nilabs a été sélectionné par iogen dec pour fournir un test de diagnostic pour la détection d’anticorps anti, appelé . l s’agit d’un test L utilisé pour détecter les anticorps anti. nilabs et iogen dec ont également développé un site internet sécurisé permettant aux neurologues de commander du matériel d’écantillonnage et d’expédition, d’enregistrer les données de prélèvement d’écantillons, ainsi que de coisir la langue et le format des rapports analytiques ttpstratifycv.com. . Le neurologue doit vérifier l’absence d’immunodépression du patient, par conséquent,il est recommandé d’effectuerun bilan biologique  , dosage pondéral des classes d’immunoglobulines, numération des lympocytes   et , , sérologie .

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