New peptid mimicking scaffolds [Elektronische Ressource] : influence of stereochemistry, connectivity, and topology / von Sebastian Hartwig

Jimmy Carter

Informations

• Publié par: humboldt-universitat_zu_berlin
• Publié le: 01 janvier 2009
• Nombre de lectures: 37
• Langue: Deutsch
• Poids de l'ouvrage: 14 Mo

Extrait

New Peptide-Mimicking Scaffolds:
Influence of Stereochemistry, Connectivity, and Topology
Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades
doctor rerum naturalium
(Dr. rer. nat.)
im Fach Chemie
eingereicht an der
Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I
der Humboldt Universität zu Berlin
von
Dipl.-Chem. Sebastian Hartwig
geboren am 10.02.1979 in Kassel
Präsident der Humboldt Universität zu Berlin
Prof. Dr. Dr. h.c. Christoph Markschies
Dekan der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I
Prof. Dr. Lutz-Helmut Schön
Gutachter: 1. Prof. Stefan Hecht, PhD
2. Prof. Dr. Christoph Arenz
Tag der mündlichen Prüfung: 05.06.2009 Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von September 2004 bis Dezember 2004
am Institut für Chemie/Organische Chemie der Freien Universität Berlin, von
Januar 2005 bis September 2006 am Max-Planck-Institut für Kohlenforschung in
Mülheim an der Ruhr und von Oktober 2006 bis April 2009 am Institut für
Chemie der Humboldt Universität zu Berlin unter Anleitung von Herrn Prof.
Stefan Hecht PhD durchgeführt. Hiermit versichere ich, Sebastian Hartwig, geboren am 10.02.1979 in Kassel, die
vorliegende Arbeit selbständig und nur mit Hilfe der zulässigen und angegebenen
Mittel verfasst zu haben.
Sebastian Hartwig Danksagung
Danksagung
Prof. Dr. Stefan Hecht danke ich für die Möglichkeit, ein interessantes und
herausforderndes Thema unter stets optimalen Bedingungen zu bearbeiten. Die
hervorragenden Arbeitsbedingungen und die engagierte fachliche Betreuung
haben wesentlich zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen.
Ich möchte mich bei allen Service-Mitarbeitern am MPI Mülheim bedanken,
deren zügige und qualitativ hochwertige Arbeit mich schwer beeindruckt hat. Ich
möchte mich persönlich bei Alfred Deege und Heike Hinrichs, bei denen ich mich
– auch mit unliebsamen Proben – jederzeit herzlich willkommen gefühlt habe.
Die fachlichen und persönlichen Gespräche habe ich stets sehr genossen. Des
weiteren möchte ich mich bei den Service-Abteilungen der HU Berlin, speziell
bei Frau Thiesies für die stets unkomplizierte Zusammenarbeit bedanken.
Ich möchte mich bei all meinen Kollegen aus dem Arbeitskreis bedanken, die
mich während der Promotion an den verschiedenen Instituten unterstützt
haben. Besonderer Dank geht dabei an die Mülheim-Connection, die das
Ruhrgebiet und alle damit verbundenen Entbehrungen zu einem unvergesslichen
Event gemacht haben. Maike Peters, Marco Balbo-Block, Robert Meudtner und
Ragnar Stoll, ohne Euch wäre es einfach nicht dasselbe gewesen. Vielen Dank
auch an die nachwachsende Generation der Hecht-Gruppe: Ihr wart super!
Besonderer Dank geht dabei an Denise für das angenehme Laborklima und an
Jan, Volker, Susanne, Marie und Maria für die wohl besten Kaffeepausen der
Welt. Jutta Schwarz danke ich für die Unterstützung bei der Synthese der
Pseudopeptide.
Dem AK Seitz, speziell Franziska Mende danke ich für die großartige
Unterstützung bei der Peptid-Synthese.
Weiterhin möchte ich mich beim Fonds der chemischen Industrie für die groß-
zügige finanzielle Unterstützung im Rahmen des Kekulé-Stipendiums bedanken.
Besonderer Dank geht an Woldemar Juschko, der die Anfangszeit in Berlin
unvergesslich gemacht hat.
Ich möchte mich ganz besonders bei Joana Kraege bedanken. Ohne sie wäre
einfach alles anders.
Zum Schluss möchte ich mich bei meiner Familie bedanken, ohne deren
Unterstützung ich nicht bis hierher gekommen wäre. Abstract
Abstract
Inspired by the naturally occurring antibiotics of the Gramicidin family and their
D-(alt)-L amino acid sequence, enabling these oligopeptides to adopt a –helical
secondary structure, the work presented in this thesis targeted the synthesis and
characterization of peptides and diverse pseudopeptides with regular all-L and D-
(alt)-L sequences and the influence of this stereochemical variation on the com-
pounds’ structures and properties. Further diversification of the structures as ob-
tained by replacing amide bonds in the peptide backbone with different isosteres,
affording unique pseudopeptide structures. In addition spherical molecules were
generated by introducing branching into the linear peptide scaffold. Throughout
all projects, the aim was the design and synthesis of discrete oligomers for struc-
tural investigations and the incorporation of the respective structural elements
into polymers via the polymerization of suitable monomers, in order to generate
nanoscale macromolecular and supramolecular objects.
The divergent/convergent synthesis of a series of oligo-D-(alt)-L-lysines targeted
the generation of hydrophilic, pH-sensitive nanotubular structures. The design
and attempted synthesis of a macrocyclic N-carboxy anhydride (NCA) monomer
aimed at the incorporation of an alternating stereochemistry into linear narrow
disperse polymers.
The stepwise replacement of peptide backbone amide bonds with ester-(alt)-urea
moieties afforded all-L and D-(alt)-L oligopseudoleucines with 50% and 0% amide
content. The influence of stereochemistry and changed hydrogen bonding pattern
on aggregation was investigated by proton shift NMR experiments. The incorpo-
ration of these structural elements into polymers was targeted by design and at-
tempted synthesis of a corresponding macrocyclic monomer.
The design, synthesis, and polymerization of an AB-“Click”-monomer, based on
all-L and L-(alt)-D lysine dipeptides afforded high molecular weight, triazole con-
taining polypseudopeptides. Quantitative coupling to pyrene butyric acid afforded
the respective side chain labeled polymers.
The introduction of branching into glutamate peptides afforded fully chiral den-
drimers with addressable focal and peripheral functionalities and variable charge
density. The straightforward and high yielding synthesis was based on a diver-
gent/convergent synthesis approach. The design, synthesis, and polymerization
of a glutamate based AB -“Click”-monomer led to related chiral hyperbranched 2
polypseudopeptides.
E