Pharmacokinetic, Pharmacodynamic Modeling and Simulation of Biomarker Response to Venlafaxine and Sunitinib Administration [Elektronische Ressource] / Andreas Lindauer

Andreas Lindauer

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• Publié par: rheinische_friedrich-wilhelms-universitat_bonn
• Publié le: 01 janvier 2011
• Nombre de lectures: 14
• Langue: Deutsch
• Poids de l'ouvrage: 8 Mo

Extrait

Pharmacokinetic / Pharmacodynamic
Modeling and Simulation
of Biomarker Response to
Venlafaxine and Sunitinib Administration




Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades (Dr. rer. nat.)
der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät
der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn


vorgelegt von
Andreas Lindauer
aus
Tettnang


Bonn 2010



Angefertigt mit Genehmigung der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen
Fakultät der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.











1. Gutachter: Prof. Dr. Ulrich Jaehde
2. Gutachter: Prof. Dr. Georg Hempel


Tag der Promotion: 16. März 2011


Diese Dissertation ist auf dem Hochschulschriftenserver der ULB Bonn
http://hss.ulb.uni-bonn.de/diss_online elektronisch publiziert.
Erscheinungsjahr 2011













Für meine Familie











“Although it may seem a paradox,
all exact science is dominated
by the idea of approximation.”

Bertrand Russell (1872-1970)










Danksagungen

Meinem Doktorvater Prof. Dr. Ulrich Jaehde danke ich für die Überlassung des
spannenden Themas und die vertrauensvolle Zusammenarbeit. Sein großes Interesse an
Pharmakokinetik und deren Anwendungsmöglichkeiten in der Therapie-
individualisierung hat mich stets inspiriert.
Bei Prof. Dr. Georg Hempel bedanke ich mich für die Bereitschaft, das Koreferat dieser
Arbeit zu übernehmen.
Mein Dank gilt Herrn Prof. Dr. Uwe Fuhr für die hervorragende Zusammenarbeit bei
der Planung und Durchführung der Sunitinib-Studie und für die Beteiligung an der
Promotionskommission.
Prof. Dr. Alf Lamprecht danke ich für die Beteiligung an der Promotionskommission.
Herrn Prof. Dr. Martin Siepmann danke ganz herzlich ich für die Überlassung der
interessanten Venlafaxin-Daten und für die unkomplizierte Zusammenarbeit bei diesem
Projekt.
Bei Prof. Dr. Gütschow und Dr. Paul Elsinghorst bedanke ich mich für die Synthese der
Standardsubstanzen, die für die analytische Bestimmung von Sunitinib und seines
Metaboliten notwendig waren.
Prof. Dr. Fritz Sörgel und Frau Dr. Martina Kinzig danke ich für die Validierung und
Durchführung der LC-MS/MS Analytik von Sunitinib und seines Metaboliten.
Bei Frau Dr. Paola Di Gion möchte ich mich für ihren begeisterten Einsatz bei der
Planung und Durchführung der Sunitinib-Studie bedanken.
Kathleen Crambeer und ganz besonders Friederike Kanefendt danke ich für ihre große
Einsatzbereitschaft bei der Validierung der ELISA-Assays und der Bestimmung der
Biomarker in den Plasmaproben.
Dr. Dirk Garmann danke ich für das Korrekturlesen meiner Arbeit. Der Central European Society for Anticancer Drug Research EWIV (CESAR) danke ich
für die finanzielle Unterstützung der Sunitinib-Studie.
Ich danke allen Freunden und Kollegen im Bereich Klinische Pharmazie für die
unkomplizierte und freundliche Zusammenarbeit. Es waren drei schöne Jahre an die ich
mich immer gerne zurückerinnern werde.
Schließlich gilt mein größter Dank meiner Frau Monica und meinen Kindern Eric und
Katia. Besonders im letzen Jahr, als ich nur wenig Zeit für euch hatte, habt ihr mich
liebevoll unterstützt und mir Kraft gegeben. Danke für eure Geduld.




I


Table of Contents

1 Introduction ............................................................................................... 1
1.1 Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling and Simulation............... 1
1.1.1 History and Overview............................................................................................... 1
1.1.2 Applications in Drug Development .......................................................................... 4
1.1.3 Applications in Treatment Individualization ............................................................. 5
1.2 Biomarkers .................................................................................................... 8
1.2.1 Definitions and Overview......................................................................................... 8
1.2.2 Applications of Biomarkers ...................................................................................... 9
1.3 Venlafaxine .................................................................................................. 11
1.3.1 Therapeutic Use and Clinical Pharmacology ........................................................ 11
1.3.2 Biomarkers of Interest............................................................................................ 12
1.4 Sunitinib....................................................................................................... 16
1.4.1 Therapeutic Use and Clinical Pharmacology 16
1.4.2 Biomarkers of Interest 18
2 Objectives................................................................................................ 21
3 Material and Methods.............................................................................. 23
3.1 General Methods of PK/PD Data Analysis................................................ 23
3.1.1 Nonlinear Mixed Effects Modeling......................................................................... 23
3.1.2 Model Development............................................................................................... 25
3.1.3 Model Evaluation and Goodness-of-Fit ................................................................. 28
3.1.4 Simulations ............................................................................................................ 32
3.1.5 Statistical Analyses 33
3.2 Venlafaxine Study ....................................................................................... 35
3.2.1 Study Description................................................................................................... 35
3.2.2 Subjects ................................................................................................................. 35
3.2.3 Blood Sampling...................................................................................................... 35
3.2.4 Analytical Methods................................................................................................. 36
3.2.5 Pharmacokinetic Model ......................................................................................... 37
3.2.6 Pharmacodynamic Models .................................................................................... 38
3.2.7 Optimal Study Design and Simulations ................................................................. 39
3.3 Sunitinib Study............................................................................................ 40
3.3.1 Study Description 40
3.3.2 Subjects 41
3.3.3 Analytical 42
3.3.4 Pharmacokinetic Model 43
3.3.5 Pharmacodynamic Models 44
3.3.6 Simulations ............................................................................................................ 46
4 Results ..................................................................................................... 53
4.1 Venlafaxine Study ....................................................................................... 53
4.1.1 Pharmacokinetic Model ......................................................................................... 53 II

4.1.2 Pharmacodynamic Models .................................................................................... 57
4.1.3 Optimal Study Design............................................................................................ 61
4.1.4 Influence of the Absorption Time on the Response .............................................. 63
4.2 Sunitinib Study 65
4.2.1 Pharmacokinetic Model ......................................................................................... 65
4.2.2 Pharmacodynamic Models 68
4.2.3 Comparison with Data from Literature................................................................... 77
4.2.4 Clinical Trial Simulation 80
5 Discussion............................................................................................... 83
5.1 Venlafaxine Study ....................................................................................... 83
5.1.1 Pharmacokinetic Model 83
5.1.2 Pharmacodynamic Models .................................................................................... 84
5.1.3 Optimal Study Design............................................................................................ 86
5.1.4 Influence of Absorption Time on the Response .................................................... 87
5.2 Sunitinib Study 88
5.2.1 Pharmacokinetic Model ......................................................................................... 88
5.2.2 Pharmacodynamic Models 88
5.2.3 Comparison with Data from Literature.............................................