Protein structure prediction and folding dynamics [Elektronische Ressource] / von Katrin Wolff

K. Wolff

Description

ProteinstructurepredictionandfoldingdynamicsProteinstrukturvorhersageundFaltungsdynamikZurErlangungdesGradeseinesDoktorsderNaturwissenschaften(Dr.rer.nat.)genehmigteDissertationvonDipl.-Phys.KatrinWolffausOffenbachFebruar2010—Darmstadt—D17FachbereichPhysikInstitutfürFestkörperphysikProteinstructurepredictionandfoldingdynamicsProteinstrukturvorhersageundFaltungsdynamikGenehmigteDissertationvonDipl.-Phys.KatrinWolffausOffenbach1.Gutachten:Prof.Dr.MarkusPorto2.Gutachten:Prof.Dr.BarbaraDrosselTagderEinreichung:05.01.2010TagderPrüfung:15.02.2010Darmstadt—D17ErklärungzurDissertationHiermit versichere ich die vorliegende Dissertation ohne Hilfe Dritter nur mit denangegebenen Quellen und Hilfsmitteln angefertigt zu haben. Alle Stellen, die ausQuellen entnommen wurden, sind als solche kenntlich gemacht. Es wurde noch keinPromotionsversuchunternommen.Darmstadt,den26.Februar2010(K.Wolff)AbstractThe topic of protein folding can be studied from two different points of view. The first is concernedwith the question of how the biologically relevant three-dimensional structure can be determined froma given amino acid sequence. This is of great practical interest as experimental determination of proteinstructureisdifficultandcostly,whereassequencingisrelativelysimpleandcheap. Thesecondquestionisthatofthephysicalprocessoffoldingwhereoftenknowledgeofthebiologicallyactive(native)structureis assumed.

Sujets

• Biologie

Informations

• Publié par: technischen_universitat_darmstadt
• Publié le: 01 janvier 2010
• Nombre de lectures: 13
• Langue: English
• Poids de l'ouvrage: 14 Mo

Extrait

andProteinfoldingstructuredynamicsprediction

FaltungsdynamikundProteinstrukturvorhersageZurErlangungdesGradeseinesDoktorsderNaturwissenschaften(Dr.rer.nat.)
genehmigteDissertationvonDipl.-Phys.KatrinWolausOenbach
Februar2010—Darmstadt—D17

FInsactituhbetrefürichFePhstkysikörperphysik

PrProotteeininsstrutrukturcturveorprheedirscagtioenunanddFfolaltundinggsddynynamiamikcs

GenehmigteDissertationvonDipl.-Phys.

1.Gutachten:Prof.Dr.MarkusPorto
2.Gutachten:Prof.Dr.BarbaraDrossel

TTaaggddeerrEinrPrüfuneicg:hun1g:5.02.2005.0110.2010

Darmstadt—D17

Kintra

olW

sua

Oenbach

DissertationzurErklärung

HiermitversichereichdievorliegendeDissertationohneHilfeDritternurmitden
angegebenenQuellenundHilfsmittelnangefertigtzuhaben.AlleStellen,dieaus
Quellenentnommenwurden,sindalssolchekenntlichgemacht.Eswurdenochkein
Promotionsversuchunternommen.

Darmstadt,den26.Februar2010

l)oW.(K

Abstract

Thewiththetopicofquestionproteinofhowfoldingthecanbebiologicallystudiedrelevantfromtwothree-dimensionaldifferentpointsofstructureview.canTheberstisdeterminedconcernedfrom
agivenaminoacidsequence.Thisisofgreatpracticalinterestasexperimentaldeterminationofprotein
structureisdifcultandcostly,whereassequencingisrelativelysimpleandcheap.Thesecondquestionis
isthatofassumed.theAsphysicalproteinprocessofmisfoldingfoldingisthewherecauseoftenofseveralknowledgeofdiseases,thethisisbiologicallyofactivebio-medical(native)importancestructureas
well.ThisthesisMoreover,coversitisalsotheseoftwofundamentalaspectsofinterestproteinasafolding.mesoscopicTothissystemendso-calleddisplayingstructuralcooperativeproleseffects.are
deneddiction.Onwhichthemayotheractashandalinktheybetweencontainproteinstructuresequenceinformationandinastructurecompressedfortheformtaskofwhich,structureaswillpre-be
shown,alsoencodesthefoldingprocess.
Adetailedseverestructurebottleneckindescriptionproteinandthestructurerenementpredictionofisstructurethetransitioncandidatesfromthataarecoarse-grainedalreadyclosetoatomorethe
oftargetpromisingstructure.Ascandidates.renementThisisisverywherestructuralcomputation-intensiveprolesitpredictedisadvisablefromtosequenceconcentrateprovetoonbeaselectionadvanta-
ifgeous.theTheirstructuresetusefulnessisofinonlylteringismoderateatleastqualityonparortoiftheestablishedcriterionismethodsespeciallyandtheystrictareonclearlywhatissuperiortobe
structure.goodaconsideredAnimportantquestionregardingthefoldingprocessisinhowfarthestructureofthenativestate
quence.dictatestheOneclassfoldingofsuchpathway,thusnative-centricallowingmodelstoareabstractso-calledfromGthe¯o-modelschemicalwhichdetailsofadditionallytheaminorelyacidonthese-
stateprincipleattractofeachminimumother.Infrustration,contrast,themeaningmodelthatonlypresentedthosehere,aminowhichacidsisthatbasedareoninstructuralcontactintheproles,nativeal-
lowsthreenon-nativewell-studiedinteractions.exampleproteinsApplyingshowsadaptedthatsamplingexperimentalschemesresultstoandbothbehaviournative-centricobservedmodelsinanddetailedto
all-atomsimulationscanbebetterexplainedintheprole-basedmodelthanintheG¯o-model.Inpartic-
ular,theprole-basedmodelshowsacooperativefoldingtransitionandexistenceofsecondarystructure
infoldingtheunfoldedbehaviour,state.theThus,prole-basedwhileasimplemodel,modelwhichisbasedonnative-centricpairwiseaswell,contactscancannotreproduceadequatelyfundamentaldescribe
observations.experimental

Zusammenfassung

DerThemenkomplexderProteinfaltungkannauszweiverschiedenenBlickwinkelnbetrachtetwerden.
ZumeinenstelltsichdieFrage,wiebeigegebenerAminosäuresequenzdiefürdiebiologischeFunktion
maßgeblichedreidimensionaleStrukturbestimmtwerdenkann.DiesistvonenormempraktischenInter-
esse,dadieexperimentelleStrukturaufklärungvonProteinenzeitaufwändigundteuerist,währenddie
Sequenzierungvergleichsweiseeinfachundgünstigmöglichist.DerzweiteAspektistderphysikalische
Vgesetzt.organgderAuchFdiesaltung.istvonHierbeiwirddiebiologisch-medizinischernative,biologischBedeutung,aktivedadieStrukturFvielfachalschfaltungalsvonbekanntProteinenvoraus-zu
SystemverschiedenenmitkooperativenKrankheitenEffektenführenauchkann.vonDarüberfundamentalemhinausistderInteresse.Faltungsvorgangalsmesoskopisches
DievorliegendeDoktorarbeitbeleuchtetdiesebeidenFragestellungenderProteinfaltung.ZuBeginn
werdensogenannteStrukturproledeniert,dieeinerseitsalsBindegliedzwischenSequenzundStruk-
turinderStrukturvorhersagefungierenkönnen,undandererseitsStrukturinformationund,wiegezeigt
wird,FaltungsinformationinkomprimierterFormenthalten.
EinschreibungEngpassundindiederweitereStrukturvorhersageOptimierungvonistderStrukturen,ÜbergangderenvongenerellegrobkörnigerFaltungzubereitsdetaillierterderZielstrukturStrukturbe-

entspricht.DadieserSchrittsehrvielRechenleistunginAnspruchnimmt,empehltessich,eineVor-
auswahlderStrukturkandidatenzutreffen.AndieserStellekommenvorhergesagteStrukturprolezum
Tragen,die,wieindieserArbeitgezeigtwird,mitherkömmlichenAuswahlmethodenmindestensgleich-
wertigundunterbestimmtenBedingungensogardeutlichüberlegensind.Diesistinsbesonderedannder
Fall,wenndieUrsprungsmengederStrukturkandidatenvonnurmäßigerQualitätistodereinbesonders
striktesKriteriumandieQualitätderausgewähltenStrukturenangelegtwird.
EinewichtigeFragezumFaltungsprozessist,inwieferndiegefalteteStrukturdenFaltungswegvor-
gibtunddahervonchemischenDetailsderAminosäuresequenzabstrahiertwerdenkann.Einesolche
nativ-zentrierteModellklassesindsogenannteG¯o-Modelle,diezusätzlichaufdemPrinzipderminima-
lenFrustrationberuhenundnursolcheKontaktezwischenAminosäurenanziehendgestalten,dieauch
indernativenStrukturbestehen.ImGegensatzdazukönnenindemhiervorgestelltenModell,wel-
chesaufStrukturprolenberuht,auchnicht-nativeWechselwirkungenauftreten.Anhandangepasster
Sampling-MethodenwirddannfürdreigutuntersuchteBeispielproteinegezeigt,dassdasFaltungsver-
haltenprolbasierterModellebessermitexperimentellbeobachtetemVerhaltenunddematomaraufge-
lösterSimulationenübereinstimmtalsdiesfürdasG¯o-ModellderFallist.Diesbeziehtsichinsbesondere
aufdieKooperativitätdesFaltungsübergangsunddasVorhandenseinvonSekundärstrukturimungefalte-
tenZustand.WährendeineinfachesaufpaarweisenKontaktenbasierendesModelldasFaltungsverhalten
alsonichtadäquatbeschreibenkann,istesdennochmöglichmitnativ-zentriertenModellen,wiedem
prolbasiertenModell,grundlegendeBeobachtungenzureproduzieren.

Contents

1Introduction11.1Motivation.................................................1
1.2ProteinStructure.............................................2
1.3ContactMapsandStructuralProles.................................5

11PredictionStructureProtein22.1Motivation.................................................11
2.2StructureSelection............................................12
2.2.1BenchmarkStructures......................................13
2.2.2PredictionofStructuralProles................................15
2.2.3DistributionofRosettaCandidateStructures........................16
2.2.4FilteringofRosettaCandidates................................18
2.2.5FilteringofCASP8Models...................................25
2.3Discussion..................................................26

29DynamicsFoldingProtein33.1Motivation.................................................29
3.2TheProteinModel............................................30
3.3ProteinStructureReconstruction....................................36
3.4FoldingSimulationsandFreeEnergyLandscapes..........................38
3.4.1FoldingSimulations,TimeSeriesandDistributionsofObservables..........39
3.4.2ConstrainedSampling......................................42
3.4.3Metadynamics..........................................44
3.4.4ConstrainedSamplingandMetadynamicsCombined...................47
3.4.5ExampleProteinsandComparisonofModels.......................49
3.4.6ContactMapsasMicrostates..................................60
3.4.7HeatCapacitiesandFoldingTransitions...........................61
3.5Discussion..................................................64

andConclusion4Outlook

ARMSDandTM-ScoreDistributionofCandidateStructures

67

69

i

ii

FiguresofList

1.1Aminoacidsandpeptidebond.....................................3
1.2Proteinsequenceandproteinstructure................................5
1.3Coarse-grainedproteinstructure....................................6
1.4Contactmapandstructureproles..................................6
2.1ArticialNeuralNetwork(ANN)topredictstructuralprolefromsequence.........15
2.2DistributionofRMSDand1TM-scoreforproteins1pv0and1ubq..............17
2.3CorrelationoftheRosettascoreandtheEC-scoreforexactproleandpredictedprole,
toRMSDforproteins1ubqand1shg.................................19
2.4RMSDand1TM-scoredistributionoflteredstructuresforproteins1c9oAand1ubq..20
2.5RMSDdistributionoflteredandclusteredstructuresforproteins1c9oAand1btb.....21
2.6Numberofgoodstructuresindependanceofnumberofselectedstructuresforproteins
1c9oAand1ubq..............................................23
2.7DistributionoflteredstructuresforinterpolatedECsforproteins1gb1and1c9oA....23
2.8RelativefrequenciesofgoodstructuresfortheCASP8set.....................26
3.1Tubemodel.................................................30
3.2MovesetofMonteCarlosimulation..................................31
3.3Restricteds