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Publié par | Thesee |
Nombre de lectures | 180 |
Langue | Français |
Poids de l'ouvrage | 7 Mo |
Extrait
Université Victor Segalen Bordeaux 2
Année 2010
Thèse n°1754
THÈSE
pour le
DOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ BORDEAUX 2
Mention : Sciences, Technologie, Santé
Option : Neurosciences
Présentée et soutenue publiquement
Le 30 novembre 2010
Par
Amandine Berthet
Née le 22 septembre 1982 à Séoul
Relations entre les dyskinésies L-dopa induites et le récepteur D1
de la dopamine dans les neurones striataux :
Etude expérimentale et perspectives en thérapeutique
Membres du Jury
M. S. Oliet ...............................................................................................Président
M. B. Giros..............................................................................................Rapporteur
M. A. Nieoullon ......................................................................................Rapporteur
M. P. VanhoutteExaminateur
Mme. I. Sagot..........................Examinateur
M. L. Groc...............................Membre invité
M. B. Bloch.............................Directeur de thèse
A mes Parents
A Cyril
!REMERCIEMENTS
J’adresse mes sincères remerciements au Professeur Bertrand Bloch, mon directeur de thèse,
pouvoir m’avoir accordée sa confiance et son soutien permanent depuis le début de ce projet.
Je le remercie profondément pour l’intérêt qu’il a toujours porté à mon travail, pour son
apport scientifique, ses qualités pédagogiques, sa rigueur, sa disponibilité, ses qualités
humaines, ses conseils prodigués tout au long de ces années fructueuses et pour m’avoir
initiée à la Neuroscience. Qu’il soit assuré de mon estime et de ma sincère reconnaissance.
Je remercie également le Dr. Erwan Bézard pour m’avoir accueillie au sein de son équipe et
m’avoir permis de travailler et de m’épanouir dans les meilleures conditions scientifiques et
humaines. Pendant ses quatre années, il a su me guider avec patience dans mon projet
scientifique avec un grand souci de précision. Je le remercie de m’avoir accordée sa confiance
et de m’avoir permis d’être indépendante dans mon travail. Merci d’avoir été présent tout au
long de ses années, de m’avoir supportée, de m’avoir épaulée dans les moments de doutes et
de coups de blues et d’avoir su raviver mon envie de faire de la recherche. Je pense (en tout
cas j’espère…) être bien armée pour la suite. Je lui suis particulièrement reconnaissante et
j’espère que nous aurons le plaisir de travailler à nouveau ensemble dans les années à venir.
Je tiens à remercier le Dr Stéphane Oliet d’avoir bien voulu juger ce travail et suis
reconnaissante du grand honneur qu’il me fait en acceptant de présider cette thèse. Mes
remerciements vont également au Professeur André Nioullon et au Dr Bruno Giros pour avoir
accepté la lourde tâche d’être les rapporteurs de ce travail.
Je remercie profondément le Dr Peter Vanhoutte et le Dr Isabelle Sagot pour avoir consenti à
juger cette thèse. Je vous exprime ici toute ma gratitude pour l’intérêt que vous avez consenti
à porter à ce travail. Je tiens également à remercier le Dr Laurent Groc pour sa collaboration
très enrichissante, pour sa rigueur scientifique, pour sa disponibilité et pour avoir accepté
d’évaluer ce travail et de siéger à ce jury de thèse.
Je remercie le conseil régional d’Aquitaine pour le soutien financier au cours de ces trois
années.
~ 1 ~ Je tiens également à remercier tous les membres présents et passés de l’équipe « PSP » :
- Merci à Grégory, pour sa collaboration dans nos nombreux projets périlleux (le gavage, le
SKF…), pour son aide constante, pour m’avoir supportée, pour sa disponibilité, ses petits
cafés pendant ces longues journées d’opérations, ses fraises Tagada, sa bonne humeur…
- Merci à Sandra pour ses conseils en histologie, nos petits cappuccinos du matin, sa bonne
humeur, nos petits moments de détentes et nos petits moments de « craquages » (sacs,
fringues…).
- Merci à Quentin, mon « coloc » de bureau, pour nos missions de « petits reporters » pendant
les congrès, pour tous les bons moments passés. Ce qui s’est passé à Washington et à Chicago
reste à Washington et à Chicago !!!
- Merci à Audrey, toujours présente pour écouter et remonter le moral, pour nos trajets le
matin et le soir dans les embouteillages, pour nos potins…
- Merci à Mathieu, le squatteur de notre bureau, pour ses conseils en informatique et ses
déguisements d’inspecteur Gadget.
- Merci à Pof, dit « Pofinou », pour ses précieux conseils, ses chocolatines du matin, ses petits
brownies, nos débriefs des matchs des girondins.
- Merci à Evelyne, ma « maman du labo », pour m’avoir initiée aux joies de la microscopie
électronique, pour sa patience, sa minutie, sa gentillesse, sa disponibilité.
- Merci à Benjamin, dit « Jésus », le nouveau venu au sein du laboratoire. Je suis très contente
de t’avoir rencontré et je te remercie pour tes conseils « d’anciens » et pour m’avoir épaulée
dans les moments de doutes et surtout pour tes petits morceaux de cookies.
- Merci à Gisèle, pour ses recommandations pertinentes et pour son oeil orthographique.
- Merci à Marie-Laure T., pour son aide pour la culture, pour son dynamisme et son caractère.
- Merci à Alain, pour son aide précieuse et sa gentillesse tout au long de ces quatre années.
- Merci à Nathalie, originaire de la ville pour sa précieuse aide logistique, ses bonbons à la
violette et ses cassoulets…enfin, j’attends toujours !
- Merci à Marie-Laure MN., Imad, Wassi, François, Carita, Michel, Sandrine, Carita, Loïc,
Pedro, Nicolas, Claude et Anne Vital, Marie-Hélène et tous ceux que j’ai oublié de nommer…
Merci également à l’ensemble de l’UMR 5227
- aux habitants de la « rotule » toujours présents mais aussi les anciens : Laura, Jonathan (dit
Superman), Stéphanie, Philippe, Claire, Sylvia, Bérangère, Steeve, François…
- à Elizabeth pour son aide administrative.
- aux habitants de Perrens : Anne, Stéphane, Nicolas, Stéphanie…
~ 2 ~ Je remercie ma famille et surtout ma Maman et mon Papa pour m’avoir toujours fait
confiance et pour tant d’autres choses…
Merci à mon Mimi, tout simplement pour avoir été présent à mes côtés, dans les bons
moments comme dans les moins bons, pour ton soutien, pour ta patience et ta bonne humeur
surtout dans cette dernière ligne droite.
Merci aux copains et aux copines, pour m’ont permis de déconnecter du labo, pour nos
longues soirées Poker…
~ 3 ~
Résumés
RESUME
Mes travaux de thèse concernent le rôle du récepteur D1 de la dopamine dans les dyskinésies
L-dopa induites, effets secondaires extrêmement handicapants du traitement de la maladie de
Parkinson. En condition de dénervation striatale mimant l’environnement de la maladie de
Parkinson, le traitement chronique par la L-dopa entraine des altérations majeures du trafic
intraneuronal et de la signalisation du récepteur D1 de la dopamine dans les principaux
neurones cibles de la dopamine, les neurones épineux de taille moyenne du striatum. Il existe
en particulier une hypersensibilisation des récepteurs D1 dans les neurones striataux, avec une
abondance accrue à la membrane plasmique et une diminution du niveau d’expression de la
protéine GRK6 (Protéine kinase des Récepteurs Couplés aux Protéines G 6), un des acteurs
clefs des phénomènes de désensibilisation, en relation directe avec l’apparition des
dyskinésies.
C’est dans ce contexte que se situe mon travail de thèse qui a eu pour objectif de mettre à
profit et/ou de développer différents modèles expérimentaux et outils « in vivo » et « in
vitro ». Nous avons associé des techniques d’imagerie cellulaire et tissulaire à des approches
comportementales, afin d’explorer certains des événements cellulaires et moléculaires à
l’échelle du neurone striatal et des réseaux neuronaux, reliant le niveau d’expression du
récepteur D1, sa compartimentation cellulaire, son trafic intraneuronal et les dyskinésies ou
des conditions pharmacologiques équivalentes.
Nous avons confirmé dans le modèle du rat lésé unilatéralement à la 6-OHDA, traité par la L-
dopa et développant des mouvements anormaux analogues aux dyskinésies chez l’homme,
que le récepteur D1 est anormalement abondant à la membrane plasmique des neurones du
striatum, alors qu’il devrait être internalisé après