Boissière Prix Le Monde 9ème éd° Article présentant la Thèse

Arnaud Boissière

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Arnaud Boissière èmeCandidature à la 9 édition du Prix Le Monde de la Recherche Universitaire Prix Le Monde de la Recherche universitaire Neuvième édition Candidature de Arnaud Boissière au Prix « Le Monde de la Recherche Universitaire » : Article présentant la thèse. ≡ pp 21-28 du fichier-dossier principal. Page de garde de l’article présentant la Thèse Article présentant la thèse Avant propos Avant propos Cher lecteur, Dans les pages qui vont suivre, je vais donc vous présenter l’histoire de ma thèse ou plutôt celle d’un jeune chercheur qui a encore envie de croire à ses rêves. Bien que celle-ci soit scientifique –dans un domaine relativement pointu, je me propose, au travers du contexte dans lequel cette étude à pris forme, de vous narrer cette aventure ; de sa genèse, jusqu’à la présentation des résultats obtenus devant le jury de thèse lors de la traditionnelle soutenance, sans omettre les enjeux sous-jacents au travail réalisé. Pour être original, je vais appeler cette histoire : Contribution «K» à l’effet biologique des rayonnements ionisants –titre de ma thèse. Relatons ce qui m’a amené à choisir un tel sujet de recherche, avec ce «K» de consonance mystérieuse, qui sera bel et bien un cas ! Excusez-moi par avance de devoir employer des termes qui ne sont pas forcément utilisés dans la vie quotidienne d’un lecteur. Ceux-ci font appel à des notions parfois complexes –que je m’appliquerai à simplifier ...

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Arnaud Boissière ème Candidature à la 9 édition du PrixLe Mondede la Recherche Universitaire

PrixLe Mondede la Recherche universitaire

Neuvième édition

Candidature deArnaud Boissièreau Prix «Le Mondede la Recherche Universitaire » :

Article présentant la thèse. ≡pp 21-28 du fichier-dossier principal.

Page de garde de l’article présentant la Thèse

Cher lecteur,

Article présentant la thèse Avant propos

Avant propos

Dans les pages qui vont suivre, je vais donc vous présenter l’histoire de ma thèse ou plutôt celle d’un jeune chercheur qui a encore envie de croire à ses rêves. Bien que celle-ci soit scientifique –dans un domaine relativement pointu, je me propose, au travers du contexte dans lequel cette étude à pris forme, de vous narrer cette aventure ; de sa genèse, jusqu’à la présentation des résultats obtenus devant le jury de thèse lors de la traditionnelle soutenance, sans omettre les enjeux sous-jacents au travail réalisé. Pour être original, je vais appeler cette histoire : Contribution «K» à l’effet biologique des rayonnements ionisants –titre de ma thèse. Relatons ce qui m’a amené à choisir un tel sujet de recherche, avec ce «K» de consonance mystérieuse, qui sera bel et bien un cas ! Excusez-moi par avance de devoir employer des termes qui ne sont pas forcément utilisés dans la vie quotidienne d’un lecteur. Ceux-ci font appel à des notions parfois complexes –que je m’appliquerai à simplifier du mieux que je pourrai, mais qui sont néanmoins à la base de mon travail de recherche et doivent donc être utilisés. N’en éprouvez aucune appréhension ou allergie, ils donnent finalement un peu de poésie à cette belle histoire.  Arnaud Boissière

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Contribution «K» à l’effet biologique des rayonnements ionisants ème J’ai suivi une formation de Physique –très fondamentale, jusqu’en 3 cycle. La Physique de l’infiniment grand à l’infiniment petit m’a toujours séduit et me semblait idéale pour appréhender et comprendre le monde dans lequel nous vivons. Parfois abstraite presque virtuelle, il y avait pourtant une fascination pour une certaine simplicité à expliqueravec les mains le rougeoiement d’un coucher de soleil. La communauté scientifique a depuis tout temps été étroitement liée et associée à la philosophie, aux modes de pensées de l’histoire de l’Homme. Appréhender les choses avec du recul tout en étant rigoureux et méticuleux dans les raisonnements et méthodes ; ces deux aspects me paraissent indissociables pour mener à bien des recherches et savoir les partager –ce qui est la vocation d’un scientifique. Ainsi, bien que physicien dans l’âme et dans mes orientations, j’ai toujours été par ailleurs réceptif au monde médical et au contact humain. Je rêvais de pouvoir un jour allier ce côté scientifique qui me passionne et cet aspect humain qui m’habite. C’est lors d’une banale recherche bibliographique et la préparation d’un séminaire vers janvier 2000, que le déclic a eu lieu, me lançant sur une aventure de 3 ans 1/2 et qui continue encore. C’est en effet à cette date que je rencontrais une passionnée qui allait devenir ma directrice de thèse. Présentons cemondetel que je l’ai perçu (scientifiquement) à l’époque, qui m’ouvrait ses portes et me donnait l’opportunité de m’exprimer sur de multiples plans. Le monde dans lequel nous vivons est un monde « rayonnant » : il comprend radioactivité terrestre, rayonnement solaire et cosmique, ainsi que tous les rayonnements que nous produisons. A l’heure actuelle par exemple, les rayonnements X sont utilisés dans l’imagerie médicale, dans ème la continuité des premières radiographies du début du XX siècle(Röntgen 1895). La ème radioactivité, également découverte au début du XX siècle(Marie Curie), trouve plusieurs applications médicales (scintigraphie, produits de contraste pour les IRM). L’irradiation d’une manière générale est également utilisée aujourd’hui comme outil de traitement thérapeutique de nombreuses tumeurs. Nous sommes d’autre part aujourd’hui de plus en plus confrontés à l’émergence de cancers radio induits liés aux accidents nucléaires/radiologiques, ainsi qu’à la conquête spatiale qui sous-entend une exposition à des rayonnements fortement ionisants et

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potentiellement dangereux(l’atmosphère n’étant plus là pour protéger les futurs voyageurs/habitants de l’espace). Comprendre le comportement de la matière biologique soumise à irradiation demeure un problème majeur pour la communauté scientifique des physiciens et des biologistes. Quelle qu’en soit la nature, un rayonnement induit dans la matière des dépôts d’énergie. Les conséquences biologiques de ces dépôts doivent être maîtrisées en radioprotection et en radiobiologie.

Ceci présente le contexte général de ce qui a rempli ma vie pendant près de 4 ans. Toutes

mes connaissances théoriques trouvaient un sens dans la vie contemporaine de ce début de ème XXI siècle. Bien que l’on songe en premier lieu aux applications ‘directes’ que l’on peut tirer de l’utilisation des rayonnements, il existe un vaste domaine d’investigation sur les rayonnements eux-mêmes. Plusieurs raisons font qu'une majorité de ces études se concentrent sur les rayonnements dits ionisants.

‘Ionisant’ revient à dire que les rayonnements laissent les atomes et les molécules de la matière qu’ils traversent, sous une forme excitée/ionisée. Un électron d’un atome/molécule a été arraché par l’action du rayonnement. La molécule orpheline et l’électron séparé de son univers de quiétude, vont tous deux tenter de retrouver leur équilibre, perturbé par le rayonnement et delà être responsables d’effets à plus ou moins long terme (qui peuvent aller jusqu’à de graves conséquences biologiques). On devine aisément l’aspect ‘nocif’–au travers du risque engendré par les rayonnements sur un organisme sain, –et paradoxalement dans l’utilisation bénéfique de ces rayonnements comme outil ‘tueur de mauvaises cellules’ par exemple. Les rayonnements ionisants peuvent donc être vus et utilisés comme ‘sonde des effets’, pour d’une partcomprendre les mécanismes qu’ils engendrent, et d’autre part comme catalyseur de certaines conséquences (agent carcinogène, traitements thérapeutiques). Une double composante qui peut à chaque fois être appréhendée de manière fondamentale ou appliquée : compréhension

des mécanismes d’interaction / radioprotection, rôle dans la formation de cancer / utilisation en

thérapie.  Le séminaire de ma future directrice de thèse se résumait aux lignes du paragraphe qui suit, et mon sujet d’études peut tout à fait s’identifier à ce même résumé. Des protagonistes

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différents évoluant au fil des années –de part les avancées mêmes de leurs recherches, et un mêmeleitmotiv, inchangé mais toujours d’actualité : Les mécanismes initiateurs de la mort cellulaire et des cancers induits par les rayonnements

ionisants demeurent encore méconnus. La radiobiologie est née de cette volonté de comprendre les modes d’action d’un rayonnement ionisant sur l’ADN, une cellule ou un tissu. L’ADN est un site sensible de la cellule et une cible privilégiée des radiations ; cassures double brin d’ADN et aberrations chromosomiques jouent un rôle clef dans le déclenchement de la mort cellulaire et des aberrations chromosomiques. Une meilleure compréhension des processus physiques à l’origine de l’effet létal des rayonnements devrait pouvoir améliorer la maîtrise de ces derniers en tant qu’outil thérapeutique. De même, la connaissance des événements physiques responsables de l'initiation de cancers devrait permettre une meilleure prévention des cancers radio induits, ainsi qu’une meilleure estimation des risques liés aux radiations. Le cadre est posé, il ne reste plus qu’à noircir de nombreuses pages, réaliser multitude d’expériences… Au niveau du contexte historique de ce courant de recherche, les premières approches théoriques ont tenté d’expliquer les effets biologiques des rayonnements ionisants à l’aide du concept macroscopique de dose et de l’énergie moyenne déposée par une particule ionisante. Ces modèles ème à l’échelle du micromètre, émergents dans la seconde moitié du XX siècle (Butts, Katz et al.) étaient en assez bon accord avec les résultats de l’époque et sont encore largement utilisés en thérapie par exemple pour décrire les effets et la dose reçue. Dans les années 80, il s’est avéré qu’une telle approche était insuffisante pour rendre réellement compte des mécanismes mis en jeu (Goodhead, Thacker et al.). Ainsi tout en tenant compte de la quantité d’énergie déposée dans la cible (dose), il est important de prendre en considération la manière dont cette énergie est déposée. On est ainsi passé à une échelle encore plus précise, au niveau du nanomètre. ème A la fin du XX siècle, un autre modèle a suggéré que les événements critiques pourraient être à une échelle encore plus petite, celle de l’atome. Ce modèle, dit modèle d’événements «K» ou d’événements de cœur (Chetioui et al.) attribue un rôle primordial aux ionisations en couche interne de la matière biologique pour l’induction des effets biologiques.

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Si l’on reprend l’aparté fait sur l’ionisationpeu plus haut, afin de comprendre ici la notion un d’événement de cœur, il suffit de considérer que l’électron qui se trouve arraché est un électron situé au plus proche du noyau de l’atome (en opposition aux ionisations dites externes qui concernent les électrons des couches périphériques atomiques). La notion clé au cœur de cette étude est que de telles ionisations dans la matière biologique entraînent l’éjection de deux ♥ électrons au lieu d’un [cf. illustration ]. L’hypothèse d’une ionisation de cœur des atomes de l’ADN, comme événement physique primaire responsable de la mort cellulaire, est ainsi le point de départ de nombreuses

investigations depuis 15 ans. Ma thèse au travers son libellé ‘mystérieux’ ou poétique, devait donc éclaircir le rôle de ces événements de cœur –dits «K»– et préciser leur contribution aux effets des rayonnements. (K est la lettre utilisée pour désigner la couche la plus interne d’un cortège atomique, cela vient de Kern en allemand et veut dire.. cœur. Ce «K» est donc un véritable cas et un sacré cœur..). - Ce travail représentait de multiples défis ! La thématique abordée était nouvelle au sein de la communauté internationale et il a fallu constamment faire preuve d’autocritique, de diplomatie et de persévérance pour exposer nos idées dans le seul but de faire avancer la réflexion. C’était la découverte d’un autre univers, assez bouleversante presque déstabilisante. Une grande motivation, en sus du travail d’équipe qui était réalisé, a été de trouver écoute et apports constructifs auprès des équipes anglaises à l’origine des modèles précurseurs dans l’étude des effets des rayonnements. Au-delà d’une concurrence il s’agissait d’aller de l’avant chacun avec

son approche. La science n’en a été que plus constructive et fructueuse, et les batailles pour faire

comprendre notre approche en étaient d’autant plus motivées et encouragées.

- Ensuite il faut souligner que l’approche entreprise est celle d’un physicien qui se plonge dans l’univers de la Biologie. On peut reprendre le même genre d’argument que ci-dessus car c’est vraiment là que réside la force d’une telle étude. En marge du côté des physiciens et perçu

quelque peu éloigné des principales questions généralement abordées par les biologistes et médecins, le travail aux interfaces est délicat, mais néanmoins nécessaire et riche en apports pour l’ensemble des protagonistes qui y participent de près ou de loin. Cela a été ma source de motivation tout au long de ce parcours. - Au niveau du travail en lui-même, cet aspect interdisciplinaire est au cœur des méthodes et expériences réalisées. Nous avions un modèle purement physique –presque mécanistique qui devait être testé au niveau biologique. Notre particularité résidait dans le fait que les expériences qui devaient être menées ne pouvaient se faire que sur des ‘grands instruments’, en particulier

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des synchrotrons ou autres grands accélérateurs. Bien que le travail auprès des grands instruments se démocratise et trouve justement –de par l’émergence de problématiques fondamentales telle que celle que j’aborde présentement– de plus en plus d’applications, de telsenginsa n’étaient priori pas destinés ni conçus pour des expériences de biologie. Irradier des échantillons biologiques afin de pouvoir étudier proprement les effets comme si l’on était resté travailler sur la paillasse du laboratoire de biologie, a demandé beaucoup d’ingéniosité, de souplesse et de persévérance. En complément de ce défi technique, presque conceptuel, et pour permettre l’étude biologique de nos idées physiques, il a fallu qu’en tant que physicien de formation, quasiment ignorant en biologie, j’appréhende cet univers, y apprenne les techniques utilisées pour réaliser les expériences requises. ‘Nous pensions que tu faisais une thèse de biologie’ restera un des plus beaux compliments reçu de la part de l’équipe biologique. J’avais physiquement fait un pont entre deux univers et l’échange était dynamique et bien réel. C’était la première fois qu’un étudiant reliait de façon équilibrée deux mondes, pour répondre à « une question », qui elle était commune.  Au cœur de ces défis et difficultés inhérentes, la richesse d’une telle entreprise était que nous disposions d’une voie d’étude unique. Ainsi malgré les difficultés expérimentales –au niveau physique(nécessité de mesure absolue des doses délivrées)ou biologique(irradiation à la pression atmosphérique sur des accélérateurs sous ultra-vide)–la méthodologie dite «K», auprès du rayonnement synchrotron, permettait de disposer d’une source unique des événements dont on souhaitait étudier les effets. C’est comme si les rayonnements étaient assimilés au flux incessant de tous les véhicules possibles sur une autoroute et que l’on souhaitait regarder les effets particuliers des Renault roses. Nous avions à notre disposition une route privée pour les Renault roses. La méthodologie «K» sonde les effets d’événements critiques créés par les rayonnements et propose un test décisif permettant de répondre par oui ou non si les ‘voitures roses de chez Renault’ sont bien responsables des effets biologiques observés. Le travail initié se basait sur des résultats antérieurs qui avaient suggéré la possibilité d’un rôle important des événements «K». D’une part l’approche physique théorique prédisait un rôle important de ces événements, et d’autre part les premières expériences montraient en effet une corrélation étroite entres les ionisations internes et la mort de cellules biologiques (de rongeurs) irradiées.

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Mon objectif était de continuer ces expériences sur un support de cellules humaines, tout en élargissant les points d’intérêts biologiques reflétant les conséquences des irradiations. En particulier je me suis attaché à regarder les effets sur l’induction d’aberrations chromosomiques. L’enjeu était non seulement de préciser les corrélations observées pour l’induction de la mort cellulaire par les événements «K», mais également de regarder si ces événements jouaient un rôle dans la transformation maligne de la cellule (les aberrations d’échange en particulier, comme les translocations, sont considérées comme précurseur de certains cancers radio-induits).  Plusieurs réponses importantes en radiobiologie ont ainsi été apportées pendant la thèse sur les rayonnements ionisants. On a souligné l’importance des ionisations «K» sur l’ADN en tant qu’événements physiques critiques à l’origine des effets biologiques des rayonnements ionisants en particulier sur les cellules humaines. Que ce soit dans l’induction de la mort cellulaire ou dans l’induction d’aberrations chromosomiques, les événements de coeur y sont étroitement corrélés. Même si intuitivement de telles ionisations peuvent paraître plus nocives et ♥ responsables de dommages complexes de par leur caractère mécanistique[cf. ], il faut garder à l’esprit que ces ionisations de coeur ne représentent que quelques pour-mille (‰) des interactions des rayonnements usuels et environ 10% de l’énergie déposée, c'est-à-dire quelque chose dont à priori on n’attend pas une contribution majeure et qui n’avaient pas été étudié jusqu'à maintenant. C’est la définition même d’événement critique –rare etefficace. En dehors des irradiations en rayons X ultra-mous(voie privée de Renault roses/rayonnement synchrotron), les événements critiques sont donc noyés dans un fond dominant d’événements peu significatifs biologiquement mais qui peuvent perturber les étapes successives de la réponse cellulaire. C’était tout l’enjeu de cette étude : les ionisations «K» lorsqu’elles surviennent sur l’ADN, constituent l’interaction physique la plus intense au cœur d’un des sites les plus stratégiques de la cellule (mini-bombe à l’échelle de l’ADN). Nos travaux ont révélé que les ionisations «K» sur l’ADN pourraient bien constituer «la» classe d’événements critiques pour la cellule, recherchée depuis plus de cinquante ans. D’autant plus que la contribution «K» à l’inactivation cellulaire induite par les rayonnements ‘usuels’ a été estimée –par une étude quantitative– à ~75% et que les résultats d’autres études mettaient en avant la complexité des dommages créés par de telles ionisations et leur difficulté à être réparés par la cellule.

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Il reste encore beaucoup de choses à éclaircir –le processus d'ionisation en couche interne est extrêmement complexe. Mais les résultats obtenus sont d’un enjeu certain dans la compréhension des mécanismes cellulaires impliqués dans la létalité et la mutagenèse. La détermination de la contribution exacte des événements de cœur «K» reste un challenge majeur. Cette connaissance conditionne en effet l’application des résultats à la radiothérapie et à la radioprotection. Un des principaux buts est l’optimisation des techniques

thérapeutiques(calcul précis de la dose délivrée et de l’effet réel d’un rayonnement caractérisé). Les informations acquises devraient aboutir à une meilleure maîtrise des phénomènes physico- chimiques mis en jeu dans les nouvelles thérapies –telles celles où l’on crée artificiellement des événements «K» ainsi que l'hadronthérapie (thérapie par ions). Les résultats obtenus devraient permettre l’évaluation des risques radiologiques liés aux expositions professionnelles, médicales

ou accidentelles. Ce qui ressort également de cette étude, c’est que les rayons X ultra-mous constituent une sonde incontournable des événements de cœur et ils apparaissent maintenant comme une voie

majeure d’étude des effets biologiques des rayonnements ionisants en général.

Le mercredi 8 septembre 2004 avait lieu ma soutenance de thèse, où j’ai pu exposer avec grand plaisir et passion l’ensemble de mes travaux. Bien que mon estomac gargouillait de plus en plus, je ne me suis pas lassé des 3h30 de discussion qui ont captivé le jury et le public venu me soutenir.. Je continue aujourd’hui ce travail à l’interface Physique–Biologie–Médecine, pour longtemps j’espère…

♥ Illustration ; ionisations internes/externes sur un atome & modèle d’événement de cœur (événement «K») Ionisation externeIonisation interne (“K”) Schéma du mode d’action des événements “K” conjecturé pour induire des effets biologiques

Plus de99%des événements des rayonnements usuels. Énergie libérée faible.

- Raremais libèredeux eetbeaucoup d’énergie

K

ADN~2nm

Electron Auger

Electron secondaire

Les événements de cœur sur l’ADN conjuguent interaction physique la plus intense et site le plus « stratégique » de la cellule

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