Structural analysis of metabolic networks [Elektronische Ressource] / von Oliver Ebenhöh

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• Publié par: humboldt-universitat_zu_berlin
• Publié le: 01 janvier 2003
• Nombre de lectures: 12
• Langue: English
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

Structural analysis of metabolic networks
D I S S E R T A T I O N
zur Erlangung des akademischen Grades
doctor rerum naturalium
(dr. rer. nat.)
im Fach Biologie
eingereicht an der
Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultat¨ I
Humboldt-Universit¨at zu Berlin
von
Herr Dipl.-Phys. Oliver Ebenh¨oh
geboren am 5.2.1970 in Heidelberg
Pr¨asident der Humboldt-Universit¨at zu Berlin:
Prof. Dr. Jur¨ gen Mlynek
Dekan der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakult¨at I:
Prof. Dr. Michael Linscheid
Gutachter:
1. Prof. Dr. Reinhart Heinrich
2. Priv.-Doz. Stefan Schuster
3. Prof. Dr. Werner Ebeling
eingereicht am: 13. Januar 2003
Tag der mundlic¨ hen Prufung:¨ 1. April 2003Summary
This work is based on the hypothesis that present-day metabolic systems are the result
ofanevolutionarydevelopmentwhichisgovernedbymutationmechanismsandnatural
selection principles. This concerns in particular the kinetic parameters of the enzymes
as well as the stoichiometry of the system. Therefore, it can be assumed that these
parameters have reached, during the course of their evolution, values which imply
certain optimal properties with respect to their biological function.
Based on this hypothesis, the structural designs of metabolic reaction systems are
investigated. Two models following this premise are presented and both models have
as a common research objective the explanation of structural properties of metabolic
systems using optimisation principles.
The first model which is covered in chapter 2 analyses the structural design of ATP
and NADH producing systems such as glycolysis and the citric acid cycle (TCA). It is
assumed that these pathways combined with oxidative phosphorylation have reached,
during their evolution, a high efficiency with respect to ATP production rates. On
the basis of kinetic and thermodynamic principles conclusions are derived concerning
the optimal stoichiometry of such pathways. Extending previous investigations, both
the concentrations of adenine nucleotides as well as nicotinamide adenine dinucleotides
are considered variable quantities. This implies the consideration of the interaction of
an ATP and NADH producing system, an ATP consuming system, a system coupling
NADH consumption with ATP production, and a system consuming NADH decoupled
from ATP production. It is examined in what respect real metabolic pathways can be
considered optimal by studying a large number of alternative pathways. The kinetics
of the individual reactions are described by linear or bilinear functions of reactant
concentrations. Inthismanner,thesteadystateATPproductionratecanbecalculated
for any possible ATP and NADH producing pathway. It is shown that most of the
possible pathways result in a very low ATP production rate and that the very efficient
pathways share common structural properties. Optimisation with respect to the ATP
production rate is performed by an evolutionary algorithm. The following results of
our analysis are in close correspondence to the real design of glycolysis and the TCA
cycle: (i) In all efficient pathways the ATP consuming reactions are located near the
beginning. (ii) In all efficient pathways NADH producing reactions as well as ATP
producing reactions are located near the end. (iii) The number of NADH molecules
produced by the consumption of one energy-rich molecule (glucose) amounts to four in
all efficient pathways. A distance measure and a measure for the internal ordering of
1reactions are introduced to study differences and similarities in the stoichiometries of
metabolic pathways.
The second model described in chapter 3 follows a more general approach. Starting
from a limited set of reactions describing changes in the carbon skeleton of biochemi-
cal compounds complete sets of metabolic networks are constructed. The networks are
characterisedbythenumberandtypesofparticipatingreactions. Elementarynetworks
are defined by the condition that a specific chemical conversion can be performed by
a set of given reactions and that this ability will be lost by elimination of any of these
reactions. Groups of networks are identified with respect to their ability to perform
a certain number of metabolic conversions in an elementary way which are called the
network’s functions. The number of the network functions defines the degree of multi-
functionality. Transitions between networks and mutations of networks are defined by
exchanges of single reactions. Different mutations exist such as gain or loss of function
mutations and neutral mutations. Based on these mutations neighbourhood relations
betweennetworksareestablishedwhicharedescribedinagraphtheoreticalway. Basic
properties of these graphs are determined such as diameter, connectedness, distance
distribution of pairs of vertices. A concept is developed to quantify the robustness of
networks against changes in their stoichiometry where we distinguish between strong
andweakrobustness. Evolutionaryalgorithmsareappliedtostudythedevelopmentof
network populations under constant and time dependent environmental conditions. It
isshownthatthepopulationsevolvetowardclustersofnetworksperformingacommon
function and which are closely neighboured. Under changing environmental conditions
multifunctional networks prove to be optimal and will be selected.
With these two models completely novel insight is gained regarding both the bio-
logical aspect of the structural design of metabolic systems as well as the methodology
on which the performed investigations are based. In chapter 4 several possible fu-
ture applications are proposed and – especially in the field of regulatory mechanisms –
first results are presented and guidelines for the development of the appropriate model
extensions are given. In general, the methods developed in this work show a wide
applicability for the structural analysis of related biological and biophysical systems.
2Zusammenfassung
Diese Arbeit basiert auf der grundlegenden Annahme, dass s¨amtliche Stoffwechselsys-
teme, so wie sie in heutzutage lebenden Organismen vorzufinden sind, als ein Ergeb-
nis eines evolution¨aren Prozesses basierend auf Mutationen und natur¨ licher Selektion
betrachtet werden k¨onnen. Dies betrifft insbesondere die kinetischen Parameter der
Enzyme als auch die St¨ochiometrie des Systems. Es kann daher angenommen werden,
dass diese Parameter im Laufe der Evolution Werte angenommen haben, die gewisse
optimale Eigenschaften bezuglic¨ h ihrer biologischen Funktionen wiederspiegeln.
MitdieserHypothesealsGrundlagewirddasstrukturelleDesignvonmetabolischen
Reaktionssystemen untersucht. Zwei diesbezug¨ liche Modelle werden vorgestellt, die
das gemeinsame Ziel verfolgen, strukturelle Eigenschaften von Stoffwechselsystemen
mit Hilfe von Optimierunsprinzipien zu erkl¨aren.
Das erste Modell, welches in Kapitel 2 behandelt wird, untersucht das strukturelle
Design von ATP- und NADH-produzierenden Systemen wie die Glykolyse und den
Zitratzyklus. Es wird angenommen, dass diese Stoffwechselwege zusammen mit der
oxidativenPhosphorylierungimLaufeihrerEvolutioneinehoheEffizienzbezuglic¨ hder
ATP-Produktionsraten erreicht haben. Auf der Grundlage von kinetischen und ther-
modynamischen Prinzipien k¨onnen Aussagen ub¨ er die optimale St¨ochiometrie solcher
Systeme getroffen werden. Als Erweiterung fruherer¨ Untersuchungen werden die
Konzentrationen sowohl der Adeninnukleotide als auch der Nikotinamidadenindinuk-
leotide als variable Gr¨oßen angesehen. Dies beinhaltet, dass ein ATP- und NADH-
produzierendes System in Wechselwirkung mit einem ATP-verbrauchenden, einem
NADH-Verbrauch mit ATP-Produktion koppelnden und einem von ATP-Produktion
entkoppelten, NADH verbrauchenden System gesehen werden muss. Durch den Ver-
gleich mit einer großen Anzahl alternativer Wege wird untersucht, inwiefern reale
Stoffwechselsysteme als optimal angesehen werden k¨onnen. Die Kinetiken der einzel-
nen Reaktionen werden als lineare oder bilineare Funktionen der Metabolitkonzen-
trationen beschrieben. So kann die ATP-Produktionsrate eines jeden erdenklichen
ATP- und NADH-produzierenden Weges errechnet werden. Es stellt sich heraus,
dass die meisten m¨oglichen Wege eine niedrige ATP-Produktionsrate aufweisen und
dass die effizientesten Wege einige strukturelle Gemeinsamkeiten besitzen. Die Opti-
mierung bezuglic¨ h der ATP-Produktionsrate wird mit einem evolution¨aren Algorith-
musdurchgefuhrt.¨ FolgendeResultatestehenmitdemtats¨achlichenDesignderGlyko-
lyse und des Zitratzyklus in Einklang: (i) In allen effizienten Wegen befinden sich die
ATP-verbrauchenden Reaktionen am Anfang. (ii) In allen effizienten Wegen befinden
sich die sowohl die NADH- als auch die ATP-produzierenden Reaktionen am Ende.
3(iii) Die Anzahl der NADH-Molekule,¨ die aus einem energiereichen Molekul¨ (Glukose)
produziert werden, bel¨auft sich in allen effizienten Wegen auf vier. Um Unterschiede
¨und Ahnlichkeiten verschiedener Wege zu analysieren, wurde ein Distanzmaß und ein
Maß fur¨ die interne Anordung der Reaktionen eingefuhr¨ t.
Das zweite Modell, welches in Kapitel 3 vorgestellt wird, folgt einem allgemeineren
¨Ansatz. Ausgehend von einer geringen Anzahl an Reaktionen, die Anderungen
des Kohlenstoffs