Synthèse et désymétrisation d'arylcyclohexa-2,5-diènes : application à la synthèse totale de l'épi-Elwesine

Géraldine Rousseau

Description

Sous la direction de Yannick Landais
Thèse soutenue le 13 novembre 2008: Bordeaux 1
La désymétrisation d’arylcyclohexa-2,5-diènes est une méthode très efficace pour obtenir en une seule étape des squelettes complexes à partir de synthons simples. Lors de cette thèse, une nouvelle approche à la synthèse d’arylcyclohexadiènes porteur d’un centre quaternaire a été développée. L’une des structures synthétisées par cette voie a ensuite été désymétrisée par une réaction d’hydroamination diastéréosélective, nous permettant de réaliser la première synthèse énantiosélective de l’épi-Elwesine. Notre démarche s’est ensuite orientée vers la synthèse et la désymétrisation de nouveaux types de diènes spirocycliques de type oxindoles. La présence dans ces diènes de deux faces très différenciées nous a permis de réaliser des processus complètement diastéréosélectifs. De plus une nouvelle séquence réarrangement-alkylation a été mise au point, nous permettant d’accéder efficacement à des squelettes de type phénanthridinones de façon régio- et diastéréosélective.
-Désymétrisation
-Cyclohexadiènes
-Hydroamination
-Alcaloïdes d’Amaryllidaceae
-Anion pentadiényllithium
-Oxindoles
-Réarrangement-alkylation
The desymmetrization of arylcyclohexa-2,5-dienes is a powerful method to synthesize complex structures from simple synthons in a single step. We first developed a new protocol to obtain arylcyclohexa-2,5-dienes bearing a quaternary center. One of these structures was desymmetrized via a diastereoselective hydroamination and further elaborated into epi-Elwesine, an Amaryllidaceae alkaloid. We next turned our attention towards the synthesis and desymmetrization of spirocyclic cyclohexadienes. Diastereoselective processes were carried out due to the presence of two well- differentiated faces. A new rearrangement-alkylation process was developed and provides efficient access to phenanthridinones regio- and diastereoselectively.
-Desymmetrization
-Cyclohexadienes
-Hydroamination
-Amaryllidaceae alkaloid
-Pentadienyllithium anion
-Oxindole
-Rearrangement-alkylation
Source: http://www.theses.fr/2008BOR13654/document

Informations

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Extrait

N° d'ordre : 3654


THÈSE

présentée à

L'UNIVERSITÉ BORDEAUX I
ÉCOLE DOCTORALE DE CHIMIE

par Mlle Géraldine ROUSSEAU

POUR OBTENIR LE GRADE DE

DOCTEUR

SPÉCIALITÉ : CHIMIE ORGANIQUE

*********************
SYNTHÈSE ET DÉSYMÉTRISATION D’ARYLCYCLOHEXA-2,5-DIÈNES.
APPLICATION À LA SYNTHÈSE TOTALE DE L’épi-ELWESINE.
*********************
Soutenue le : 13 novembre 2008

Après avis de :

MM. LEVACHER Vincent Directeur de recherche, CNRS Rapporteur
PLAQUEVENT Jean Christophe Directeur de recherche, CNRS Rapporteur

Devant la commission d'examen formée de :

MM. FOUQUET Eric Professeur Examinateur
LEVACHER Vincent Directeur de recherche, CNRS Rapporteur
PLAQUEVENT Jean Christophe Directeur de recherche, CNRS Rapporteur
GUILLOU Catherine Directrice de recherche, CNRS Examinateur
LANDAIS Yannick Professeur Directeur de thèse
ROBERT Frédéric Chargé de recherche, CNRS Examinateur
L’HISTOIRE DE CETTE THÈSE COMMENCE IL Y A CINQ ANS DANS UNE RAME DE
MÉTRO…

27 Mars 2003 – Je suis en passe de terminer ma licence professionnelle, et finalement après
avoir gouté à la vie du labo, j’aimerais bien continuer mes études mais le système ne le permet
pas. Et à ce moment là, rencontre fortuite avec un membre du jury de thèse d’un ami, le
Professeur Yannick Landais, dans le métro entre Jussieu et Montparnasse, qui me dit que à
Bordeaux, c’est possible de continuer ces études après une licence pro. Réflexion… et pourquoi
pas, Bordeaux je ne connais pas, alors c’est parti…

Janvier 2005 - Après un an et demi de cours, je débute en stage de master dans le groupe du
Professeur Landais où je vais finalement rester pendant trois ans et demi.

Novembre 2008 - Je voudrais tout d’abord remercier le Professeur Yannick Landais de m’avoir
accueillie à l’université d’abord puis dans son laboratoire. Je vous remercie pour vos
compétences et votre encadrement pendant toutes ces années.

Je remercie également les docteurs Vincent Levacher et Jean Christophe Plaquevent pour avoir
accepté de juger ce travail, ainsi que le docteur Catherine Guillou et le Professeur Eric Fouquet
d’avoir accepté de participer au jury de cette thèse et pour l’intérêt que vous avez montré.

En trois ans dans un labo, on a le temps d’en croiser des gens, certains y passent quelques
semaines ou quelques années, des gens inoubliables ou pas, mais des rencontres toujours très
enrichissantes.

Je remercie Fred pour son encadrement lors de la fin de cette thèse, pour son talent à découvrir
les produits inconnus et autre mécanismes… Valérie, j’ai été très contente de ton arrivée au labo,
une présence féminine, qui de plus fait bouger les choses !

Merci à Magalie, Mumu, d’avoir toujours été dispo et de m’avoir prévenu quand elle n’était pas
là le matin, je m’inquiète moi ! Et aussi à Marie Hélène, bravo pour le coté écolo ! Fabrice, roi
de l’informatique, je te regrette beaucoup ! Et Titi, inoubliable !

Je remercie aussi, Mr Lartigues et Noel pour toutes les analyses RMN que je leur ai demandées,
ainsi que Christiane et Claire pour les analyses de masse. Je n’oublie pas Brice Kauffmann, pour
qui je voterais volontiers au titre de cristallographe le plus rapide de tous les temps !

Les anciens du labo, Lolo, chambreur mais toujours avec professionnalisme. Raph, roi de la
Birch et champion de vitesse dans les couloirs. Delphine, professionnelle aussi, dur dur d’avoir
des tubes RMN, mais toujours là pour nous.
Ceux qui ne sont restés que quelques semaines ou mois, qui sont juste passés mais que l’on
n’oubliera jamais : Gopal et Anil, deux personnes incroyables, mais aussi Nathalie, sacré
personnage…

Ceux avec qui j’ai partagé une grande partie du temps. Redouane, mon p’tit frère du labo,
toujours là pour moi, ك ل تقت شا. Damien, allez c’est bientôt terminé ! Et ma brune préférée
Julie… Mais aussi Dawood, اركش !
Et les deux derniers arrivés Guy et Laurent, sacré expérience de partager le labo avec vous ! Je
dirais deux phénomènes indescriptibles. Allez Guy, tu le vendras un jour ton radical silylé en pot
de 1 kg ! Laurent… passe d’un extrême à l’autre mais jamais au milieu ! Je me souviendrais de
toi !

Et puis il y a aussi les Fouquet’s : Eric F et A (Mr Amiguès), Jurgen et Sandy, sympa les
activités extra-labo, les petites bières après le labeur, le vin rouge, les cartes, même si je regrette
de n’avoir pu tester le petit dej au bleu ! Merci de m’avoir un peu adoptée ! Et merci spécial à
Sandy pour tout ce que tu m’as apporté pendant cette dernière année, la plus difficile, j’aurais
aimé en faire autant pour toi !

Bon courage également à ceux qui commencent, Emeline, Luma, Oier, et tous les autres.

Et bien sur, je ne vous ai pas oublié, j’ai seulement gardé le meilleur pour la fin, mes deux
collègues de bureau et de labo pendant la majeure partie du temps, FX et Edouard. J’aurais
tellement de choses à dire... Votre passion commune pour la chimie m’a permis d’apprendre
énormément rien qu’en vous écoutant parler ! Merci aussi pour tous les moments passés au labo
à rigoler, toujours en travaillant, pour les fous rires, les tricots de corps, les « en fin de compte,
t’as essayé avec BF ? » et autres fausses candidatures, j’ai vraiment beaucoup de très bons 3
souvenirs ! J’aurais aimé partager plus, mais les regrets ne servent à rien...

Et bien sur merci très spécial à toi Edouard, tu m’impressionnais beaucoup au début, toi que je
croyais canadien! Je te dois énormément pour ton aide, ton soutien, ta détermination et tout le
reste. Sans toi tout aurait été très différent ! Rien que pour m’avoir permis de te rencontrer, ça
valait le coup !

Je n’oublie pas, bien sur, ma famille qui a toujours été là pour moi, depuis le DEUG jusqu’à la
soutenance et ça c’est très important…





TABLE DES MATIÈRES
ABRÉVIATIONS ____________________________________________________ 1
INTRODUCTION 3
CHAPITRE I. LA DÉSYMÉTRISATION ___________________________________ 5
I. Principes et avantages ____________________________________________________________ 5
I-1. Principes. __________________________________________________________________________ 5
I-2. Quelques avantages___________________________________________________________________ 6
II. Cas particuliers des cyclohexa-2,5-diènes ___________________________________________ 8
II-1. Généralités_________________________________________________________________________ 8
II-2. Bibliographie _______________________________________________________________________ 9
II-2 1. Réactions diastéréosélectives. ______________________________________________________ 9
II - 2. 1. i Processus intramoléculaires ___________________________________________________ 9
II - 2. 1. ii Processus intermoléculaires _________________________________________________ 13
II-2 2. Processus énantiosélectifs ________________________________________________________ 15
II - 2. 2. i Processus intramoléculaires __________________________________________________ 15
II - 2. 2. ii Processus intermoléculaires. 19
CHAPITRE II. ETUDE DE LA RÉACTION D’HYDROAMINATION ET APPLICATION À
LA SYNTHÈSE TOTALE DE L’ÉPI-ELWESINE, ALCALOÏDE D’AMARYLLIDACEAE_25
I. Hydroamination. _______________________________________________________________ 25
I-1. Point bibliographique.________________________________________________________________ 25
I-1 1. Généralités. ____________________________________________________________________ 25
I-1 2. Hydroamination baso-catalysée. ____________________________________________________ 30
I-1 3. L’hydroamination baso-catalysée en synthèse totale. ____________________________________ 32
I-2. Acquis du laboratoire 33
I-2 1. Hydroamination diastéréosélective de cyclohexa-2,5-diènes à partir d’amines secondaires. ______ 33
I-2 2. Hydroamination à partir d’amines primaires___________________________________________ 35
II. Application de la réaction d’hydroamination de cyclohexadiènes à la synthèse totale d’un
alcaloïde d’Amaryllidaceae. ________________________________________________________ 36
III. Synthèse de cyclohexa-2,5-diènes : acquis du laboratoire ____________________________ 39
III-1. Acquis du laboratoire – Réaction de Birch alkylante. _________________________