Synthèse et étude conformationnelle de nouveaux oligomères mixtes : les [[alpha]/[alpha]-N-amino]mères, Synthesis and conformational study of new mixed oligomers : the [[alpha]/[alpha]-N-amino]mers
225 pages
Français

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Synthèse et étude conformationnelle de nouveaux oligomères mixtes : les [[alpha]/[alpha]-N-amino]mères, Synthesis and conformational study of new mixed oligomers : the [[alpha]/[alpha]-N-amino]mers

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Description

Sous la direction de Brigitte Jamart, Axelle Arrault
Thèse soutenue le 02 octobre 2009: INPL
Ce travail décrit la synthèse et l’étude conformationnelle de nouveaux oligomères mixtes. Dans le premier chapitre, en exploitant des travaux antérieurs concernant la synthèse des N-aminodipeptides, nous avons obtenu des oligomères mixtes, alternant des liens amides et N-aminoamides nommés [[allpha]/[alpha]-N-amino]mères. L’oligomérisation des N-aminopeptides en phase liquide est réalisable grâce à un couplage au fluorure d’acide à partir d’une unité de base possédant les protections Boc (extrémité N-terminale), Bn (extrémité C-terminale) et phtaloyle (azote latéral). Le deuxième chapitre présente les résultats obtenus par différentes méthodes spectroscopiques (RMN, IR et DC) et modélisation moléculaire sur les différents oligomères synthétisés dans le chapitre 1. Ces travaux ont permis de mettre en évidence un repliement répétitif original par une liaison hydrogène de type C8 impliquant un groupement carbonyle du phtalimide et un proton amidique
-N-aminopeptide
-Déprotection
-Oligomérisation
-Fluorures d’acide
-[[alpha]/[alpha]-N-amino]mères
-Foldamères
-Liaison hydrogène
-Pseudocycle en C8
-Protection
This work describes the synthesis and the conformational study of new mixed oligomers. In the first chapter, using previous work on the synthesis of N-aminodipeptids, we were obtained mixed oligomers alternating amid and N-aminoamid bond named [[alpha]/[alpha]-N-amino]mers. The oligomerization of N-aminopeptids in liquid phase was achieved through an acid fluorid coupling from a building block with the protections Boc (N-terminus), Bn (C-terminus) and phtaloyl (N-side). The second chapter presents the results obtained by different conformational spectroscopic methods (NMR, IR and DC) and molecular modeling on the various oligomers synthesized in Chapter 1. This work has allowed to highlight a original repetitive folding by a C8 hydrogen bond involving the carbonyl group of phthalimid and a amid proton
-N-aminopeptid
-Hydrogen bond
-C8 pseudocycle
-Foldamers
-Deprotection
-Protection
-Oligomerisation
-Acid fluorid
-[[alpha]/[alpha]-N-amino]mers
Source: http://www.theses.fr/2009INPL053N/document

Sujets

Informations

Publié par
Nombre de lectures 229
Langue Français
Poids de l'ouvrage 3 Mo

Extrait


AVERTISSEMENT



Ce document est le fruit d’un long travail approuvé par le jury de
soutenance et mis à disposition de l’ensemble de la communauté
universitaire élargie.
Il est soumis à la propriété intellectuelle de l’auteur au même titre que sa
version papier. Ceci implique une obligation de citation et de
référencement lors de l’utilisation de ce document.
D’autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite entraîne une
poursuite pénale.

Contact SCD INPL: mailto:scdinpl@inpl-nancy.fr




LIENS




Code de la propriété intellectuelle. Articles L 122.4 e la propriété intellectuelle. Articles L 335.2 – L 335.10
http://www.cfcopies.com/V2/leg/leg_droi.php
http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm





Ecole Nationale Supérieure des Industries Chimiques (ENSIC)
Ecole Doctorale Sciences et Ingénierie des Ressources Procédés Produits Environnement (RP2E)

Laboratoire de Chimie-Physique Macromoléculaire (LCPM)
UMR CNRS-INPL 7568

Thèse
Présentée par

Sébastien DAUTREY

En vue de l'obtention du titre de
Docteur de l'Institut National Polytechnique de Lorraine
Spécialité : Génie des Procédés et des Produits


Synthèse et étude conformationnelle
de nouveaux oligomères mixtes:
les [ -N-amino]mères

Soutenu publiquement le vendredi 2 octobre 2009


Membres du jury
Pr. Jean-Yves Mérour (Pr, ICOA, Orleans) Président
Dr. Jean-Alain Fehrentz (DR-CNRS, IBMM, Montpellier) Rapporteur
Dr. Gilles Guichard (DR-CNRS, IBMC, Strasbourg) Rapporteur
Pr. Gilbert Kirsch (Pr, LIMBP, Metz) Examinateur
Dr. Florian Montel (Directeur scientifique, UCB-pharma, Belgique) Examinateur
Pr. Brigitte Jamart (Pr, Directrice de thèse, LCPM, Nancy) Examinatrice
Dr. Axelle Arrault (MCF, Co-directrice, LCPM, Nancy) Examinatrice
Dr. Jacques Bodiguel (MCF, LCPM, Nancy) Examinateur

Remerciements

Je vais maintenant me prêter à la tradition en remerciant chacune des personnes qui ont permis
directement ou indirectement la production de cet ouvrage qui, je l‟espère, sera utile à ceux qui le
liront. Pas très à l‟aise dans ce genre d‟exercice, je demande un peu d‟indulgence mais soyez
assuré de la sincérité de ces quelques mots.

Tout d‟abord, je tiens à remercier Mr Jean Alain Fehrentz, directeur de recherche CNRS, et Mr
Gilles Guichard, directeur de recherche CNRS, d‟avoir accepté la charge de rapporteur, ainsi que
pour les remarques qu‟ils ont pu me faire lors de ma soutenance. Cette discussion fut très
enrichissante et j‟espère avoir un jour la chance de la poursuivre. Je remercie aussi
chaleureusement le Professeur Jean-yves Mérour pour avoir tenu le rôle de président du jury.
Enfin je voudrais dire merci au Professeur Gilbert Kirsch et au docteur Florian Montel d‟avoir
accepté de faire parti de mon jury et je profite de ces remerciements pour leur dire combien
j‟avais adoré travailler avec eux.

Je poursuivrai en remerciant Madame le professeur Brigitte Jamart-Grégoire pour m‟avoir fait
confiance pour mener à bien ce projet et j‟espère avoir satisfait ses attentes. Je remercierai aussi
Madame le Docteur Axelle Arrault pour ses précieux conseils et les corrections minutieuses
apportées à cet ouvrage. Je terminerais les remerciements de mes encadrants par le docteur
Jacques Bodiguel avec qui, outre de longues discussions sur mon sujet, j‟ai pu avec plaisir
effectuer des activités d‟enseignement à Bar le duc qui se sont révélées très enrichissantes. Je le
remercie aussi pour les innombrables heures qu‟il a passées à la correction de cet ouvrage et je
tiens à lui dire que je le considère comme un co-directeur.

Je souhaite remercier Madame le docteur Marie-Christine Averlant-Petit et le docteur Guillaume
Pickaert pour leurs disponibilités et leurs aides précieuses sur la partie analyse structurale. Je
remercie aussi bien sûr le docteur Arnaud Salaün pour son aide inestimable sur la partie analyse
structurale ainsi que pour les discussions que l‟on a pu avoir sur la chimie et le cinéma. Je tiens
1
aussi à remercier Monsieur le docteur Claude Didierjean pour la résolution des structures
cristallines et le temps qu‟il m‟a consacré.

Je remercie aussi évidement Olivier Fabre pour la RMN, et Mathilde Achard pour la purification
des produits.
Dans cette liste de remerciements, je tiens à ajouter Madame le docteur Cecile Abbas avec qui
j‟ai partagé mon bureau pendant trois ans et dont l‟opiniâtreté a permis d‟avoir un laboratoire
plus agréable pour travailler. Je me souviendrais bien sûr aussi de cette mémorable partie de boxe
sur Wii avec Mäelle qui mérite de rester dans la postérité (pour tous ceux que ça intéresse une
vidéo existe).
Je tiens aussi à souhaiter bonne chance à Florent pour sa thèse et le remercier pour les parties de
Mariokart (non, on ne fait pas que jouer au laboratoire) et nos discussions cinés. Bien sur
j‟associe à ces vœux de réussite Emelyne à qui je souhaite une excellente troisième année.

Je me dois aussi d‟écrire un petit mot pour les personnes qui ont fait partie des repas au RU
pendant ces trois ans (Jing, Charlotte, Hervé, Magali, Anne-Sophie Man, Ludovic, Khalid, etc…)
et je suis sûr qu‟ils accueilleront avec un léger soulagement mon départ (il vont pouvoir de
nouveau manger à vitesse normale).

Je terminerai ces remerciements par mon père, qui, il y‟a une trentaine d‟années (désolé), m‟a
inclus dans ses remerciements de thèse, je le remercie à mon tour aujourd‟hui ainsi que ma mère.
Bon je crois que je n‟ai oublié personne ???? Ah si on me fait signe que j‟ai oublié ma sœur,
Christina, merci soeurette.
Désolé pour ceux que j‟aurais oubliés.




2
Sommaire
LISTE DES ABRÉVIATIONS ...................................................................................................... 10
INTRODUCTION GÉNÉRALE .................................... 13
CHAPITRE I: SYNTHÈSE D‟OLIGOMÈRES MIXTES CONTENANT UN LIEN ORIGINAL:
LE MOTIF N-AMINOAMIDE ...................................................................................................... 16
I.Introduction: formation de N-aminopeptides ............... 18
I.1 Synthèse de N-aminodipeptides par couplage peptidique ...................................................... 19
I.1.1 Réactivité des atomes d‟azotes N /N d‟un hydrazinoester ................ 20  
I.1.1.1 Régiosélectivité du couplage sur un hydrazinoester ....................... 20
I.1.1.2 Régiosélectivité de la réaction de N-protection .............................................................. 21
I.1.2 Synthèse de N-aminodipeptides par couplage peptidique .................... 22
I.2 Synthèse originale de N-aminotripeptides par une condensation de UGI ............................... 23
I.3 Synthèse de N-aminodipeptides par la réaction de Mitsunobu ................................................ 23
I.3.1 Synthèse d‟hydrazinoesters par la réaction de Mitsunobu .................... 23
I.3.2 Application à la synthèse en solution de N-aminodipeptides ............... 24
I.3.3 Déprotection de l‟extrémité N-terminale des N-ami......................................... 26
I.3.4 Réaction de transprotection ................................................................................................... 28
I. 3.4.1 Modification de la protection de l‟atome d‟azote latéral ............... 28
I.3.4.2 Synthèse de N-aminodipeptides en stratégie Fmoc ........................................................ 30
I.3.5 Synthèse de N-aminodipeptides en phase solide .................................. 31
I.3.5.1 Accrochage sur la résine du partenaire acide .................................................................. 31
I.3.5.2 Accrochage sur la rértenaire alcool 33
II Synthèse des 1:1[   -N-amino]mères ........................................................................................ 34
II.1 Synthèse et déprotection des N-aminodipeptides P-PheCON(Pht) (R)AlaOR .................. 35
II.1.1 Synthès

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