Synthèse et étude du mécanisme d'action de nouveaux analogues de la thalidomide, dérivés du noyau 1H-pyrrolo (2, 3-b) pyridine, sur la modulation des cellules NK et la production des cytokines TNF-a et IL-6., Synthesis and study of the mechanism of action of new thalidonide analogues derived from 1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine, on the modulation of NX cells and production of cytokines TNF-ALPHA AND IL-6

Charlotte Chaulet

Description

Sous la direction de Marie-Claude Viaud-Massuard
Thèse soutenue le 15 décembre 2010: Tours
La thalidomide est un sédatif hypnotique mis sur le marché pour la première fois en Allemagne en octobre 1957 et largement vendu par la suite dans 46 pays sous 51 noms commerciaux différents. Il fut également utilisé comme antiémétique chez les femmes enceintes et, dès le jour de Noël de l’année 1956, un premier enfant atteint de phocomélie naissait, six mois avant la mise sur le marché. La thalidomide fut retirée de la vente fin 1961, du fait de ses effets dévastateurs sur le développement fœtal. De nombreux mécanismes d’action de la thalidomide dans l’embryopathie ont été rapportés, notamment un effet antiangiogénique avec inhibition de la neurovascularisation au cours du développement des membres durant la vie fœtale. Par la suite, la thalidomide s’est imposée comme traitement dans un grand nombre de pathologies. Il a également été démontré qu’elle était capable d’induire une augmentation ou une inhibition de l’expression de chimiokines ou de facteur de croissance.L’élaboration de nouvelles molécules analogues plus efficaces reste au centre de nombreuses études de recherche. Sur la base des travaux effectués sur la régulation de la production de cytokines et de la modulation des lymphocytes NK par la thalidomide et ses analogues, nous avons travaillé autour du noyau 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Cette étude a permis de fonctionnaliser ce noyau sur diverses positions par différents types de synthèse organique : désulfonylation, réactions d’addtion 1,4 de type Michael, couplage peptidique, … et d’élaborer des molécules originales. Les composés synthétisés ont fait l’objet d’études pharmacologiques.
-Réactions pallado-catalysées
-Synthèse hétérocyclique
Thalidomide is a sedative hypnotic on the market for the first time in Germany in October 1957 and subsequently sold widely in the 46 countries under 51 different trade names. It was also used as antiemetic in pregnant women and from the Christmas Day of 1956, a first child with phocomelia born, six months before placing on the market. Thalidomide was withdrawn from the market in late 1961, because of its devastating effects on fetal development. Many mechanisms of action of thalidomide embryopathy have been reported, including an antiangiogenic effect with inhibition of neurovascularisation during limb development during fetal life. Subsequently, thalidomide has emerged as a treatment of many diseases. It was also demonstrated its ability to induce an increase or inhibition of expression of chemokines or growth factor. The development of new molecules like more effective remains the focus of many research studies. Based on studies on the regulation of cytokines production and modulation of NK cells by thalidomide and its analogs, we worked on the 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine. This study led us to functionalize 7-azaindole on various positions and by different organic synthesis: desulfonylation, Michael addition, peptide coupling… These synthetized compounds have been tested in pharmacologic studies.
Source: http://www.theses.fr/2010TOUR3802/document

Informations

• Publié par: Thesee
• Nombre de lectures: 62
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 3 Mo

Extrait

UNIVERSITÉ FRANÇOIS - RABELAIS
DE TOURS

ÉCOLE DOCTORALE SANTE, SCIENCES ET TECHNOLOGIES
UMR CNRS 6239 GICC : Génétique, Immunothérapie, Génétique et Cancer

THÈSE
présentée par :
Charlotte CHAULET

soutenue le : 15 décembre 2010


pour obtenir le grade de : Docteur de l’Université François - Rabelais
Discipline / Spécialité : Sciences de la Vie et de la Santé / Chimie Organique

Synthèse et étude du mécanisme d’action
de nouveaux analogues de la thalidomide,
dérivés du noyau 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine,
sur la modulation des cellules NK
et la production des cytokines TNF- et IL-6



THÈSE dirigée par :
Pr VIAUD-MASSUARD
Marie-Claude Professeur, Université François – Rabelais, Tours

RAPPORTEURS :
Pr BERTEINA-RABOIN Sabine Professeur, Institut de Chimie Organique et Analytique, Orléans
Dr LALLEMAND Marie-Christine HDR, Maître de Conférence, Université Paris Descartes, Paris


JURY :
Pr DELERIS Gérard Professeur, Université Victor Segalen, Bordeaux
Pr BERTEINA-RABOIN Sabine Professeur, Institut de Chimie Organique et Analytique, Orléans
Dr LALLEMAND Marie-Christine HDR, Maître de Conférence, Université Paris Descartes, Paris
Pr PUJOL Maria-Dolores Professeur, Université de Barcelone, Barcelone
Pr VIAUD-MASSUARD
Marie-Claude Professeur, Université François – Rabelais, Tours


αA David. Remerciements



Mes remerciements s’adressent au Professeur Marie-Claude Viaud-Massuard pour m’avoir
accueillie au sein de son laboratoire et permis de réaliser des travaux de recherche tant en
synthèse organique que sur moi-même. Que ce manuscrit soit le reflet de mon profond respect
à son égard.

Mes remerciements s’adressent également au Professeur Sabine Berteina-Raboin et au
Docteur Marie-Christine Lallemand pour avoir accepté de juger ce travail ; ainsi qu’aux
Professeurs Gérard Deleris et Maria-Dolores Pujol pour avoir accepté de siéger parmi les
membres de mon jury.


1
Résumé

La thalidomide est un sédatif hypnotique mis sur le marché pour la première fois en
Allemagne en octobre 1957 et largement vendu par la suite dans 46 pays sous 51 noms
commerciaux différents. Il fut également utilisé comme antiémétique chez les femmes
enceintes et, dès le jour de Noël de l’année 1956, un premier enfant atteint de phocomélie
naissait, six mois avant la mise sur le marché. La thalidomide fut retirée de la vente fin 1961,
du fait de ses effets dévastateurs sur le développement fœtal.
De nombreux mécanismes d’action de la thalidomide dans l’embryopathie ont été rapportés,
notamment un effet antiangiogénique avec inhibition de la neurovascularisation au cours du
développement des membres durant la vie fœtale. Par la suite, la thalidomide s’est imposée
comme traitement dans un grand nombre de pathologies. Il a également été démontré qu’elle
était capable d’induire une augmentation ou une inhibition de l’expression de chimiokines ou
de facteur de croissance.
L’élaboration de nouvelles molécules analogues plus efficaces reste au centre de nombreuses
études de recherche. Sur la base des travaux effectués sur la régulation de la production de
cytokines et de la modulation des lymphocytes NK par la thalidomide et ses analogues, nous
avons travaillé autour du noyau 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Cette étude a permis de
fonctionnaliser ce noyau sur diverses positions par différents types de synthèse organique :
désulfonylation, réactions d’addtion 1,4 de type Michael, couplage peptidique, … et
d’élaborer des molécules originales. Les composés synthétisés ont fait l’objet d’études
pharmacologiques.

2
Résumé en anglais

Thalidomide is a sedative hypnotic on the market for the first time in Germany in October
1957 and subsequently sold widely in the 46 countries under 51 different trade names. It was
also used as antiemetic in pregnant women and from the Christmas Day of 1956, a first child
with phocomelia born, six months before placing on the market. Thalidomide was withdrawn
from the market in late 1961, because of its devastating effects on fetal development.
Many mechanisms of action of thalidomide embryopathy have been reported, including an
antiangiogenic effect with inhibition of neurovascularisation during limb development during
fetal life. Subsequently, thalidomide has emerged as a treatment of many diseases. It was also
demonstrated its ability to induce an increase or inhibition of expression of chemokines or
growth factor.
The development of new molecules like more effective remains the focus of many research
studies. Based on studies on the regulation of cytokines production and modulation of NK
cells by thalidomide and its analogs, we worked on the 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine. This
study led us to functionalize 7-azaindole on various positions and by different organic
synthesis: desulfonylation, Michael addition, peptide coupling… These synthetized
compounds have been tested in pharmacologic studies.



3
Table des matières
Remerciements ........................................................................................................................... 1
Résumé....................................................................................................................................... 2
Résumé en anglais...................................................................................................................... 3
Table des matières...................................................................................................................... 4
Liste des abréviations................................................................................................................. 8
CONTEXTE............................................................................................................................. 12
INTRODUCTION.................................................................................................................... 14
I. La thalidomide ...................................................................................................................... 15
I.1. Généralités ..................................................................................................................... 15
I.2. Propriétés pharmacocinétiques ...................................................................................... 20
I.3. Propriétés pharmacodynamiques ................................................................................... 22
I.3.1. Immunomodulation................................................................................................. 22
I.3.2. Activation des cellules T......................................................................................... 24
I.3.3. Angiogénèse............................................................................................................ 25
I.3.4. Mécanismes anti-tumoraux et apoptotiques............................................................ 25
I.4. Rôle des IMiDs dans le traitement du cancer ................................................................ 26
I.4.1. Le myélome multiple .............................................................................................. 27
I.4.2. Les syndromes myélodysplasiques (SMD)............................................................. 27
II. Les cellules Natural Killer (NK) ......................................................................................... 29
II.1. Généralités .................................................................................................................... 29
II.2. Ontogénèse des cellules NK ......................................................................................... 30
II.3. Activation de la cellule NK .......................................................................................... 32
II.4. Les récepteurs ............................................................................................................... 33
II.4.1. Les récepteurs inhibiteurs...................................................................................... 33
II.4.2. Les récepteurs activateurs...................................................................................... 34
II.5. « Education » des cellules NK...................................................................................... 36
II.6. Mécanismes cytolytiques des cellules NK ................................................................... 37
III. Les molécules modulatrices des cellules NK : les Métalloprotéases Matricielles............. 39
III.1. Généralités...................................