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Français
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Description
Quarante ans après le National Cancer Act aux États-Unis et dix ans après l’instauration du premier Plan Cancer en France, les cancers restent au centre des préoccupations de santé publique. Pharmacologie des cancers permet d’acquérir les bases pharmacologiques de la thérapeutique des cancers, d’approfondir ses connaissances et de trouver des pistes bibliographiques pour aller encore plus loin.
Ce traité unique en langue française présente un exposé complet de la pharmacologie des cancers, tant dans ses aspects généraux (concepts de base, principes de développement des médicaments) que dans la pharmacologie descriptive de chaque classe de médicaments. Sont abordés successivement l’histoire et la pratique de la chimiothérapie, les sciences fondamentales sur lesquelles reposent nos connaissances (pharmacocinétique, pharmacogénétique et pharmacogénomique, métabolisme et transport, sensibilité et résistance), les types d’outils thérapeutiques que l’on peut utiliser (petites molécules, anticorps, peptides, acides nucléiques, protéines, virus, cellules, vecteurs les plus divers). Ensuite sont présentées, de façon classique, les grandes familles de médicaments cytotoxiques : alkylants, antimétabolites, poisons des topoisomérases, poisons du fuseau. Enfin, les thérapies ciblées occupent une partie importante de l’ouvrage, dans un classement qui suit les grandes lignes de la signalisation cellulaire.
Cet ouvrage de référence comporte plus de 400 figures en couleur : schémas mécanistiques, rappel des voies de signalisation, formules chimiques permettant de comprendre les mécanismes d’action, les voies métaboliques, les interactions moléculaires entre les médicaments et leur cible. De plus, outre l’index général, des index spécialisés permettent de trouver rapidement chaque molécule mentionnée dans l’ouvrage, ainsi que chaque protéine ou gène cité en raison de son rôle dans le métabolisme, le transport, le mécanisme d’action et le ciblage des molécules d’intérêt thérapeutique.
Préface
Remerciements
Avant-propos
Première partie - La chimiothérapie des cancers
Chapitre 1 • Histoire de la chimiothérapie des cancers
Chapitre 2 • Réalisation pratique de la chimiothérapie des cancers
Deuxième partie - Concepts de base pour la pharmacologie des cancers
Chapitre 3 • Pharmacocinétique
Chapitre 4 • Pharmacogénétique
Chapitre 5 • Pharmacogénomie
Chapitre 6 • Métabolisme
Chapitre 7 • Transport
Chapitre 8 • Modèles précliniques
Chapitre 9 • Sensibilité et résistance aux agents anticancéreux
Chapitre 10 • Développement thérapeutique en oncologie
Troisième partie - Outils thérapeutiques
Chapitre 11 • Petites molécules
Chapitre 12 • Anticorps monoclonaux
Chapitre 13 • Peptides et oligonucléotides
Chapitre 14 • ADN, protéines, cellules, virus
Chapitre 15 • Ciblage et vectorisation des agents anticancéreux
Quatrième partie - Médicaments antiprolifératifs
Chapitre 16 • Agents alkylants
Chapitre 17 • Antimétabolites
Chapitre 18 • Inhibiteurs de topoisomérases
Chapitre 19 • Poisons du fuseau
Cinquième partie - Thérapies ciblées
Chapitre 20 • Hormonothérapie
Chapitre 21 • Récepteurs des signaux de prolifération
Chapitre 22 • Voies de la prolifération cellulaire
Chapitre 23 • Cycle cellulaire
Chapitre 24 • Apoptose
Chapitre 25 • Immortalité des lignées cellulaires
Chapitre 26 • Métastase
Chapitre 27 • Angiogenèse
Chapitre 28 • Instabilité génomique
Chapitre 29 • Cibles épigénétiques
Chapitre 30 • Stimulation des défenses immunitaires
Index général
Index des molécules et des médicaments
Index des gènes et des protéines
Informations
| Publié par | Médecine sciences - Editions Lavoisier |
| Date de parution | 12 avril 2015 |
| Nombre de lectures | 266 |
| EAN13 | 9782257706225 |
| Licence : | Tous droits réservés |
| Langue | Français |
| Poids de l'ouvrage | 10 Mo |
Informations légales : prix de location à la page 0,7950€. Cette information est donnée uniquement à titre indicatif conformément à la législation en vigueur.
Extrait
Jacques Robert
Pharmacologie des cancers
editions.lavoisier.fr
Jacques Robert Professeur des universités – Praticien hospitalier Institut Bergonié 229 cours de l’Argonne 33076 Bordeaux Cedex
© 2015, Lavoîsîer, Parîs
ïSBN : 978-2-257-20622-0
Cet ouvrage est soumîs au copyrîgt. Tous droîts réservés, notamment a reproductîon et a représentatîon, a traductîon, a réîmpressîon, ’exposé, a reproduc-tîon des îustratîons et des tabeaux, a transmîssîon par voîe d’enregîstrement sonore ou vîsue, a reproductîon par mîcroIm ou tout autre moyen aînsî que a conservatîon des banques de données. La oî rançaîse sur ecopyrigh du 9 sepembre1965 dans a versîon en vîgueur n’autorîse une reproductîon întégrae ou partîee que dans certaîns cas, et en prîncîpe moyennant e paîement des droîts. Toute représentatîon, reproductîon, contreaçon ou conservatîon dans une banque de données par queque procédé que ce soît est sanctîonnée par a oî pénae sur e copyrîgt.
L’utîîsatîon dans cet ouvrage de désîgnatîons, dénomînatîons commercîaes, marques de abrîque, etc. même sans spécîIcatîon ne sîgnîIe pas que ces termes soîent îbres de a égîsatîon sur es marques de abrîque et a protectîon des marques et qu’îs puîssent être utîîsés par cacun.
La maîson d’édîtîon décîne toute responsabîîté quant à ’exactîtude des îndîcatîons de dosage et des modes d’empoîs. Dans caque cas î încombe à ’usager de vérîIer es înormatîons données par comparaîson à a îttérature exîstante.
Direcion édioriale :Fabîenne Roueaux Édiion :Caîre Vîader, Éodîe Lecoquerre Fabricaion :Estee Perez Couverure :ïsabee Godenèce Composiion :Desk Impression :Lego (ïtaîe)
Sommaire
V
Préface .................................................................................................................................................. VII Remerciements....................................................................................................................................................IX Avant-propos.......................................................................................................................................................XI
Chapitre 1 Chapitre 2
Chapitre 3 Chapitre 4 Chapitre 5 Chapitre 6 Chapitre 7 Chapitre 8 Chapitre 9
• •
• • • • • • • Chapitre 10 •
Chapitre 11 • Chapitre 12 • Chapitre 13 • Chapitre 14 • Chapitre 15 •
Première partie La chimiothérapie des cancers
Hîstoîre de a cîmîotérapîe des cancers..........................................................................
Réaîsatîon pratîque de a cîmîotérapîe des cancers......................................................
Deuxième partie Concepts de base pour la pharmacologie des cancers
3 17
Parmacocînétîque................................................................................................................35 Parmacogénétîque...............................................................................................................51 Parmacogénomîe.................................................................................................................67 Métaboîsme...........................................................................................................................85 Transport................................................................................................................................109 Modèes précînîques.............................................................................................................129 Sensîbîîté et résîstance aux agents antîcancéreux.............................................................145 Déveoppement térapeutîque en oncoogîe.....................................................................165
Troisième partie Outils thérapeutiques
Petîtes moécues....................................................................................................................183 Antîcorps monoconaux.......................................................................................................203 Peptîdes et oîgonucéotîdes.................................................................................................219 ADN, protéînes, ceues, vîrus.............................................................................................233 Cîbage et vectorîsatîon des agents antîcancéreux.............................................................243
Vï
Pharmacologie des cancers
Chapitre 16 • Chapitre 17 • Chapitre 18 • Chapitre 19 •
Chapitre 20 • Chapitre 21 • Chapitre 22 • Chapitre 23 • Chapitre 24 • Chapitre 25 • Chapitre 26 • Chapitre 27 • Chapitre 28 • Chapitre 29 • Chapitre 30 •
Quatrième partie Médicaments antiprolifératifs
Agents akyants.....................................................................................................................267 Antîmétaboîtes......................................................................................................................307 ïnîbîteurs de topoîsomérases.............................................................................................337 Poîsons du useau..................................................................................................................371
Cinquième partie Thérapies ciblées
Hormonotérapîe..................................................................................................................393 Récepteurs des sîgnaux de proîératîon.............................................................................413 Voîes de a proîératîon ceuaîre.......................................................................................435 Cyce ceuaîre.......................................................................................................................455 Apoptose.................................................................................................................................471 ïmmortaîté des îgnées ceuaîres.......................................................................................479 Métastase................................................................................................................................487 Angîogenèse...........................................................................................................................513 ïnstabîîté génomîque............................................................................................................527 Cîbes épîgénétîques..............................................................................................................541 Stîmuatîon des déenses îmmunîtaîres..............................................................................569
Index général........................................................................................................................................................591 Index des molécules et des médicaments........................................................................................................605 Index des gènes et des protéines.......................................................................................................................627
Préface
Je doîs remercîer Jacques Robert de s’être învestî de açon sî mînutîeuse dans ce traîté à a oîs encyco-pédîque et syntétîque de parmacoogîe des agents antîcancéreux. ï a porté un soîn tout partîcuîer à ’îconograpîe et, de ce aît, a normaîsatîon appor-tée aux structures, cîbes, réactîons, permet au ecteur de se repérer vîte et précîsément. Vous y trouverez une înrastructure soîde accueîant es 30 capîtres de cet ouvrage ; des capîtres présentés de açon péda-gogîque par ’auteur, eux-mêmes regroupés en partîes dans une progressîon paraîtement ogîque. Aînsî, a premîère partîe est-ee unvade mecumde a cîmîotérapîe, a seconde présente es concepts îndîspensabes à a mîse en œuvre d’un traîtement antîcancéreux où sont întroduîts a parmacogéné-tîque et a parmacogénomîe, e métaboîsme des agents, e rôe des transporteurs puîs, a parmacoo-gîe non cînîque et enIn es modèes. On revîent aux mécanîsmes de sensîbîîté et de résîstance pour ter-mîner sur a métodoogîe des essaîs térapeutîques. Aînsî, es bases îndîspensabes sont-ees posées. Dès a troîsîème partîe, on aborde dans e détaî es dî-érents agents antîcancéreux par eur structure, eurs înteractîons pysîcocîmîques et eur mécanîsme d’actîon. Les antîcorps monoconaux, es peptîdes et oîgonucéotîdes sont déveoppés de a même açon. Vîennent enIn ’ADN, es ceues et vîrus à vîsée té-rapeutîque, e cîbage et a vectorîsatîon. Cette partîe
VII
întroduît donc de manîère détaîée et dîstînctîve es dîférents types d’agents. Ceux-cî, dans a quatrîème partîe – agents cyto-toxîques – et dans a cînquîème – agents cîbés – sont détaîés avec précîsîon et, je dîraîs, apportent « e nécessaîre » quî permet de matrîser es agents usues et de comprendre ceux en devenîr. Sont ajoutés es ééments pysîo-patogénîques îndîspensabes à a compréensîon des mécanîsmes d’actîon et aux résîs-tances aux agents cîbés. Très opportunément es paramètres de a réponse îmmune antî-tumorae et de sa moduatîon ont ’objet du dernîer capître. Je vous învîte à entrer dans ce traîté, à îre d’un ou queques traîts es deux premîères partîes, puîs à aborder es autres capîtres au gré des besoîns et des întérêts. Cet ouvrage unîque en France devraît ormer es uturs et actues cancéroogues. Mercî encore, Jacques, pour ta précîsîon, ta mînutîe et ton aptîtude à dégager ’împortant et ’essentîe !
Pr Michel Mary Présiden de la Sociéé Française du Cancer Cenre des Innovaions hérapeuiquesen Oncologie e Hémaologie Hôpial Sain-Louis 1, avenue Claude-Velleaux, 75010 Paris
Remerciements
J’aî commencé à m’întéresser à a parmacoogîe des agents antîcancéreux dès mon arrîvée à Bordeaux, en 1978. Cea résutaît d’un coîx, eureux ou maeu-reux, je ne saîs. Magré ma ormatîon de bîocîmîste, e domaîne des marqueurs tumoraux sérîques me paraîssaît s’apparenter à a quête d’un înaccessîbe Graa, et mon îsoement tecnîque ne me permettaît pas de me ancer dans a course aux oncogènes dont e concept venaît de natre. La parmacoogîe des antîcancéreux étaît pîotée en France par Jean-Pau Cano quî avaît stîmué pusîeurs équîpes rançaîses en es orîentant, ’une vers es dérîvés du patîne, une autre vers es antîmétaboîtes, une troîsîème vers es poîsons du useau. Une approce assocîant cînîque et bîoogîe me paraîssaît rîce d’avenîr–on ne paraît pas encore de recerce transatîonnee, maîs c’étaît bîen de cea qu’î s’agîssaît. Étudîer e devenîr des médîcaments dans ’organîsme des patîents traîtés aIn de pouvoîr en optîmîser ’utîîsatîon, recer-cer es mécanîsmes moécuaîres d’actîon de ces médîcaments, construîre des modèes ceuaîres pour comprendre es détermînants de a sensîbîîté et de a résîstance à ces médîcaments, tees étaîent es voîes ouvertes par cette tématîque, aux conIns de a bîocîmîe, de a parmacoogîe et de a cancé-roogîe. Utérîeurement, tenter d’assocîer des carac-térîstîques moécuaîres portées par es patîents et eur tumeur à ’eicacîté et à a toxîcîté des traîte-ments m’est apparu e proongement ogîque de ces approces. Sur quee amîe d’antîcancéreux travaîer ? Le coîx înîtîa des antracycînes me ut proposé par Bernard Hœrnî, je n’aî pas eu à e regretter. Par a suîte, j’aî pu dîversîIer es moécues étudîées, passer de a parmacoogîe cînîque à a parmacoogîe ce-uaîre et moécuaîre, puîs à a parmacogénétîque et à a génomîque. Mon objectî înîtîa d’îdentîIer des marqueurs prédîctîs de réponse aux agents antîcan-céreux est resté e même au ong de cette évoutîon et a recerce d’une utîîté cînîque a guîdé en per-manence mon parcours. Ma contrîbutîon person-nee à ces questîons reste très modeste, au regard de ’exposîon qu’a connue a cîmîotérapîe des cancers au cours de ces trente années. J’aî vouu dans ce îvre aîre proIter étudîants et oncoogues de ’ex-
IX
pérîence que j’aî pu acquérîr dans tous es domaînes de a parmacoogîe antîcancéreuse, en sacant bîen que ce n’est qu’un « arrêt sur îmage » d’une réaîté scîentîIque et médîcae en perpétue cangement. Je voudraîs dédîer cet ouvrage à tous ceux quî m’ont tîré de mon îsoement (j’étaîs bîen e seu à Bordeaux, dans es années 1980 et 1990, à m’întéresser à a parmacoogîe du cancer !) en m’întégrant dans ces groupes de travaî que sont e GPCO (Groupe de parmacoogîe cînîque oncoogîque) sur e pan natîona et e PAMM Group (Pharmacology and Molecular Mechanisms Group) sur e pan euro-péen. Caude Ardîet, Gérard Bastîan, Pîerre Cana, Roger Favre, Aaîn Gouyette, Bernard Hecquet, Françoîs Lokîec, Brîgîtte Trancand, dans e cadre du GPCO, Françoîs Lavee, Crîstîan Rîcé, Jean-Louîs Cazîn, dans d’autres cadres, m’ont apporté très tôt eur îndéectîbe soutîen et eur amîtîé ; a reève a été prîse par de pus jeunes, parmî es-ques Étîenne Cateut, Améîe Lansîaux, Canta Le Gueec, Marîe-Crîstîne Étîenne, Aexandre Évrard et tant d’autres que je ne peux nommer, et a troîsîème génératîon arrîve en trombe avec, pour ne cîter qu’eux, Josep Cîccoînî et Fabîenne homas. Au nîveau du PAMM Group, c’est à Herbîe Newe, Pau Workman, Maurîzîo d’ïncacî, Wîm van der Vîjg, Joacîm Boos, Frîts Peters, Davîd Kerr, Macom Stevens, et e sî caeureux Tom Connors, pour ne cîter que queques « ancîens » parmî es pus mémorabes, que je souaîte dédîer ce îvre. Outre-Atantîque, es îens d’amîtîé que j’aî pu nouer avec Dean Brenner, Wîîam Beck, James Dorosow, Tîto Fojo, Davîd Gewîrtz, Susan Horwîtz, Yves Pommîer, ïgor Ronînson, Branîmîr Sîkîc, Susan Bates et bîen d’autres m’ont encouragé à poursuîvre dans a voîe que j’avaîs coîsîe. La scîence avance grâce aux écanges entre paîrs et e respect mutue pour notre travaî n’excut nî es conseîs nî es crîtîques. Que tous es membres du GPCO et du PAMM Group, es ancîens et es modernes, aînsî que es amîs d’Amé-rîque trouvent îcî ma reconnaîssance pour ce qu’îs m’ont apporté. J’aî demandé à pusîeurs de ces amîs, parmî es-ques de nombreux membres du GPCO, de bîen vouoîr reîre avec attentîon certaîns capîtres de cet
X
Pharmacologie des cancers
ouvrage : on n’est jamaîs savant tout seu et e regard des autres est îndîspensabe. Je remercîe vîvement Bernard Hœrnî, Pau Cappeaere, Étîenne Cateut, Aexandre Évrard, Marîe-Crîstîne Étîenne, Canta Le Gueec, Pîîppe Pourquîer, Patrîcîa Vrîgnaud, Bernard Asseaîn, Crîstîan Jarry, Hervé Watîer, Caterîne Dubernet, Améîe Lansîaux, Antony Gonçaves, Nadîne Houédé, Patrîcîa de Cremoux, Caude Prîgent, Canta Trentesaux de m’avoîr aîdé à éîmîner es erreurs es pus lagrantes du manuscrît. ï en reste certaînement : j’en suîs e seu responsabe. Maîs je convîe tous mes ecteurs à me aîre part de eurs remarques, suggestîons et correctîons aîn d’améîorer e contenu de cet ouvrage ors d’une pro-caîne édîtîon…
Enîn, je doîs dîre que ce ut un paîsîr que de tra-vaîer avec ’équîpe de Sprînger France, quî m’a aît conIance pour cet ouvrage comme pour e précédent, et ensuîte avec ’équîpe de Lavoîsîer, quî a reprîs e ambeau en cours de route ; je suîs très vîvement reconnaîssant à Nataîe L’Horset-Pouaîn quî a apporté à caque étape de ’édîtîon une grande atten-tîon et m’a permîs d’obtenîr un « produît înî » de très bee présentatîon, en tous poînts conorme à ce dont j'avaîs rêvé... Mercî égaement à Caîre Vîader et Daîa Goua d’avoîr contrîbué, avec une înînîe patîence et un regard précîs et toujours pertînent, à a mîse en orme de cet ouvrage. Mercî enIn à Fabîenne Roueaux et Éodîe Lecoquerre d’avoîr paracevé ce travaî édîtorîa de ongue aeîne.
Avantpropos
Voîà pus de cînquante ans que es premîers médîca-ments antîcancéreux ont été utîîsés dans e traîtement des eucémîes et des ympomes. Longtemps conI-née à queques îndîcatîons rares, a cîmîotérapîe est devenue une arme térapeutîque majeure de a pupart des cancers, utîîsée e pus souvent en assocîa-tîon avec es autres modaîtés de traîtement que sont a cîrurgîe et a radîotérapîe, maîs paroîs utîîsée seue dans certaînes tumeurs dîtes « cîmîocurabes ». Sur e modèe des eucémîes, on avaît espéré pouvoîr découvrîr progressîvement des médîcaments capabes de guérîr, ’une après ’autre, es dîverses tumeurs soîdes : cet espoîr s’est révéé îusoîre et a cîmîo-térapîe trouve son utîîté majeure dans es cancers avancés, à un stade où a guérîson n’est pas envîsa-geabe, maîs où durée et quaîté de a survîe devîennent es objectîs de a prîse en carge térapeutîque. Utîîté majeure maîs non unîque, depuîs que a cîmîoté-rapîe adjuvante et néo-adjuvante est venue apporter une împortante contrîbutîon à a guérîson des patîents atteînts de cancer. La cîmîotérapîe est une modaîté de traîtement déîcate, quî ne peut être prescrîte que par des cînî-cîens spécîaîsés (oncoogues), seon des protocoes de traîtement précîs, comprenant généraement pu-sîeurs médîcaments (poycîmîotérapîe) admînîs-trés en cyces successîs séparés de queques semaînes. Ee împose une surveîance attentîve des patîents en raîson de a toxîcîté împortante qu’ee est susceptîbe d’engendrer. Touteoîs, e rôe du pratîcîen de méde-cîne générae est prîmordîa pour a prîse en carge des patîents recevant une cîmîotérapîe, tant en ce quî concerne ’admînîstratîon des médîcaments, paroîs réaîsabe au domîcîe du patîent à partîr du deuxîème cyce, qu’en ce quî concerne a surveîance cînîque et bîoogîque de caque cyce de traîtement, sans parer du soutîen psycoogîque au quotîdîen qu’î apporte au patîent. Cette partîcîpatîon du médecîn généra-îste est condîtîonnée par a quaîté de ’înormatîon qu’î doît recevoîr du servîce spécîaîsé quî a prescrît a cîmîotérapîe. Les médîcaments antîcancéreux mîs à a dîsposîtîon des oncoogues sont nombreux et eurs mécanîsmes d’actîon varîés. Une grande majorîté d’entre eux ont pour but a destructîon des ceues tumoraes et sont,
XI
par conséquent, toxîques pour toutes es ceues de ’organîsme à renouveement rapîde. ïs sont appeés pour cea « médîcaments cytotoxîques ». De nouvees voîes de recerce se sont ouvertes récemment pour éaborer des médîcaments cîbant pus précîsément es atératîons des ceues maîgnes : médîcaments à vîsée antî-oncogène, antîmétastatîque, antî-angîogène. Le camp des « térapîes cîbées » s’est aînsî ouvert î y a une dîzaîne d’années et î ocaîse es eforts des abo-ratoîres académîques comme ceux de ’îndustrîe par-maceutîque. Le nombre de moécues actueement dîsponîbes est encore aîbe maîs pus de 600 essaîs térapeutîques sont en cours avec ce type de moé-cues. Les térapîes cîbées apportent de nouvees soutîons au traîtement des cancers maîs, comme es médîcaments cytotoxîques, îs ne sont qu’exceptîon-neement responsabes de guérîsons : es ceues can-céreuses déveoppent contre eux des mécanîsmes de résîstance tout aussî eicaces que ceux qu’ees déve-oppent contre es médîcaments cytotoxîques. Une împortante voîe de recerce consîste à optîmîser ’empoî des moécues dont nous dîsposons à ’eure actuee. ï est possîbe de recercer, au nîveau de a tumeur et de ’ôte, des crîtères de prédîctîon d’ei-cacîté permettant de îmîter ’empoî de a cîmîoté-rapîe aux patîents es pus susceptîbes d’en tîrer un bénéIce. ï est égaement possîbe de mîeux adapter îndîvîdueement es doses et es modaîtés d’admînîs-tratîon des médîcaments antîcancéreux aIn d’améîo-rer a toérance au traîtement. Le meîeur exempe est ceuî de cette « vîeîe » moécue qu’est e 5-luoroura-cîe : utîîsé dans es cancers coorectaux en înjectîon rapîde, î n’est suîvî d’une réponse avorabe que dans 10 % des cas ; utîîsé en perusîon de ongue durée, en assocîatîon avec un composé stîmuant son actîvîté, î permet d’obtenîr troîs oîs pus de réponses avo-rabes… Cet ouvrage se veut avant tout un manue utîîsabe par es étudîants et es jeunes oncoogues pour com-prendre es objectîs et es moyens de a cîmîotéra-pîe des cancers ; j’aî vouu y întroduîre égaement un état de ’art concernant es prîncîpes du déveoppe-ment des médîcaments antîcancéreux, aIn d’întéres-ser égaement es médecîns de ’îndustrîe parmaceu-tîque. La cancéroogîe est une dîscîpîne exempaîre
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