Guide de chimie médicinale et médicaments

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Ce Guide de chimie médicinale et médicaments offre une vaste documentation consacrée aux principes actifs d'intérêt thérapeutique et intègre selon les sujets abordés, des notions de physiopathologie, de biologie de chimie, de pharmacochimie avec le mode d'action, l'activité et les indications des médicaments.
L'ouvrage comporte vingt chapitres. Le premier aborde les différentes voies de recherche de nouvelles molécules bioactives. Les dix neufs autres chapitres sont consacrés aux grandes familles thérapeutiques, avec la structure chimique et les méthodes de préparation d'un chef de file particulier ou d'un groupe de médicaments importants. Organisé de façon concise et facile à consulter, l'ouvrage poursuit les objectifs suivants :
-Aider les étudiants à mieux suivre l'enseignement de la chimie médicinale (chimie thérapeutique) et mettre à leur disposition les éléments à acquérir sur les grandes familles pharmacothérapeutiques et sur les médicaments importants.
-Mettre à la disposition des chercheurs, des professionnels de la santé et de toute personne intéressée par le domaine du médicament, une source de documentation utile à l'exercice d'une activité dans l'industrie, l'hôpital ou à l'officine.
Ce guide bénéficie de la longue expérience d'enseignant, de chercheur et de spécialiste du médicament de l'auteur.

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Date de parution 09 avril 2010
Nombre de visites sur la page 374
EAN13 9782743019068
Langue Français

Informations légales : prix de location à la page 0,1725 €. Cette information est donnée uniquement à titre indicatif conformément à la législation en vigueur.

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Guide de
chimie médicinale
et médicaments
Serge KirkiacharianPdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 8 05/03/2010 17:54:49Guide
de
chimie médicinale
et
médicaments
Conception, structure, synthèse, pharmacochimie,
mode d’action et activité des médicaments
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 1 05/03/2010 17:54:48PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 2 05/03/2010 17:54:48Guide
de
chimie médicinale
et
médicaments
Conception, structure, synthèse, pharmacochimie,
mode d’action et activité des médicaments
Serge Kirkiacharian
Professeur émérite de la Faculté de pharmacie
de l’université Paris-Sud (Paris XI),
Docteur d’État ès sciences physiques,
Pharmacien Chef de service honoraire des Hôpitaux de Paris
11, rue Lavoisier Allée de la Croix-Bossée
75008 Paris 94234 Cachan cedex
PdF • Guide de chimie (Kirkacharian) Lim 01-22.indd 3 12/03/2010 14:00:49Chez le même éditeur
Pharmacognosie – Phytochimie, plantes médicinales
eJ. Bruneton, 4 éd. 2009
Dictionnaire pharmaceutique – Pharmacologie et chimie
des médicaments
Y. Landry, Y. Rival, 2006
Chimie analytique et équilibres ioniques
J.-L. Burgot, 2006
Principes de nutrition pour le pharmacien
M.-P. Vasson, A. Jardel, coord., 2005
Toxicologie
eA. Viala, A. Botta, 2 éd. 2005
Aide-mémoire de biochimie et de biologie moléculaire
eF. Widmer, R. Beffa, 3 éd. 2004
Plantes thérapeutiques – Tradition, pratique officinale, science
et thérapeutique
eM. Wichtl, R. Anton, 2 éd. 2003
La flore du pharmacien
J. Reynaud, 2002
Immunologie
eN. Genetet, coord., 4 éd. 2002
DANGER
LE
PHOTOCOPILLAGE
TUE LE LIVRE
© LAVOISIER, 2010
ISBN : 978-2-7430-1192-5
Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle, par quelque procédé que ce soit, des pages publiées
dans le présent ouvrage, faite sans l’autorisation de l'éditeur ou du Centre français d’exploitation du droit de copie
(20, rue des Grands-Augustins - 75006 Paris), est illicite et constitue une contrefaçon. Seules sont autorisées, d’une
part, les reproductions strictement réservées à l’usage privé du copiste et non destinées à une utilisation collective,
et, d’autre part, les analyses et courtes citations justifiées par le caractère scientifique ou d’information de l’œuvre
erdans laquelle elles sont incorporées (Loi du 1 -juillet 1992 - art. L 122-4 et L 122-5 et Code pénal art. 425).
PdF • Guide de chimie (Kirkacharian) Lim 01-22.indd 4 12/03/2010 14:01:12Avant-propos
La chimie médicinale (chimie thérapeutique), constitue une spécialité
pluridisciplinaire, s’appuyant entre autres, sur des domaines aussi variés que la chimie,
la physique, la biologie, la physiologie, la biochimie, la pharmacologie, la
cristallographie et l’informatique.
L’édition de ce « Guide de chimie médicinale et médicaments », est le fruit
de notre longue expérience d’enseignant, de chercheur et de spécialiste du
médicament. Il prend ainsi le relais d’une précédente édition, publiée en 1996,
consacrée à ce même domaine et intitulé « Guide de chimie thérapeutique ».
Organisé de façon concise et facile à consulter, cet ouvrage poursuit un triple
objectif :
– aider les étudiants à bien suivre l’enseignement de cette discipline et mettre
à leur disposition les connaissances à acquérir sur les grandes familles
pharmacothérapeutiques et sur les médicaments importants ;
– mettre une information actualisée consacrée aux médicaments à la portée des
professionnels de la santé, des chercheurs, des biologistes, des médecins, des
vétérinaires et des étudiants des disciplines scientifiques, maîtrise, troisièmes
cycles et doctorants ;
– offrir une documentation utile à l’exercice de l’activité pharmaceutique dans
l’industrie, à l’hôpital et à l’officine.
L’ouvrage intègre selon les chapitres des notions générales de
physiopathologie, de biologie de chimie, de pharmacochimie avec le mode d’action et les
indications des médicaments.
Par rapport à l’édition antérieure, les sujets précédemment traités ont été
actualisés pour tenir compte des progrès de la thérapeutique et de l’introduction
de nouvelles molécules bioactives. Par ailleurs, de nouveaux chapitres consacrés
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 5 05/03/2010 17:54:49
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitVI Guide de chimie médicinale et médicaments
aux anticorps monoclonaux, aux médicaments de l’obésité, de l’urologie, de la
dermatologie, aux immunomodulateurs et aux prostaglandines ont été ajoutés.
Ce guide comporte à présent vingt chapitres. Outre le premier, consacré aux
différentes voies de recherche mises en œuvre pour la découverte de nouveaux
principes actifs, il contient dix neufs autres chapitres consacrés aux grandes
familles pharmacothérapeutiques, avec la formule chimique et les méthodes de
préparation de médicaments importants ou du chef de file d’une famille
thérapeutique. D’un point de vue didactique, des médicaments anciens sont parfois
évoqués en vue de fournir au lecteur un aperçu sur l’évolution thérapeutique. Les
médicaments sont désignés par leur dénomination commune internationale (DCI)
®et par le nom de la spécialité pharmaceutique correspondante suivi du sigle . La
dénomination d’une spécialité pharmaceutique étant la propriété du laboratoire
ayant l’autorisation de mise sur le marché (AMM), elle peut être différente d’un
pays à l’autre et se trouver modifiée.
Afin de ne pas alourdir cet ouvrage, les références bibliographiques en rapport
avec les divers sujets abordés ont été volontairement omises et/ou limitées à
certains sujets. Intéressé par un domaine particulier, le lecteur pourra consulter
les banques de données et les revues consacrées aux médicaments.
Nonobstant une méticuleuse attention apportée aux structures chimiques,
leur nombre est cependant si élevé qu’une erreur ou une coquille a pu se glisser.
L’auteur et l’éditeur, comme il est d’usage, déclinent toute responsabilité pour les
conséquences qui pourraient en résulter et remercient d’avance les lecteurs de
bien vouloir les informer d’une éventuelle erreur.
Professeur Serge Kirkiacharian
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 6 05/03/2010 17:54:49
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitAbréviations
Ad, AD adulte
Enf enfant
Nour nourrisson
ACh acétylcholine
ARN acide ribonucléique
ADN acide désoxyribonucléique
SNC système nerveux central
5HT sérotonine
IM administration par la voie intramusculaire
IV administration par la voie intraveineuse
SC administration par la voie sous-cutanée
VO administration par la voie orale
Per os administration par la voie orale
AMP acide adénosine monophosphorique
ADP acide adénosine diphosphorique
ATP acide adénosine triphosphorique
mg milligramme
kg kilogramme
Ph produit de la pharmacopée
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitPdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 8 05/03/2010 17:54:49Table des matières
Avant-propos III
Abréviations V
Chapitre 1
Chimie médicinale et découverte médicamenteuse
1 1 Introduction 1
1 2 Voies de découverte et d’optimisation médicamenteuse 3
1 2 1 Synthèse d’analogues structuraux 4
1 2 2 Préparation d’homologues et de vinylogues 8
1 2 3 Autres méthodes physico-chimiques 9
1 2 4 Récepteurs et médicaments 13
1 2 5 Enzymes et médicaments 14
1 2 6 Canaux ioniques et médicaments 16
1 2 7 Stéréo-isomérie et médicaments 17
1 2 8 Modélisation moléculaire 24
1 3 Relations quantitatives entre la structure et l’activité 25
1 3 1 Méthode de Hansch 26
1 3 2 Méthode de Topliss 26
1 4 Caractéristiques pharmacocinétiques : absorption, distribution,
métabolisme, élimination (ADME) 27
1 5 Nouveaux développements et perspectives thérapeutiques 30
1 5 1 Thérapie génique 30
1 5 2 Génie génétique 31
1 5 3 Anticorps monoclonaux (AcM) 32
1 5 4 Thérapeutique antisens 36
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitX Guide de chimie médicinale et médicaments
1 6 Les essais cliniques 37
1 7 Plan général d’étude des médicaments 37
1 7 1 Définition 37
1 7 2 Préparation 38
1 7 3 Essai 38
1 7 4 Emploi 39
Références bibliographiques 39
Chapitre 2
Médicaments antiseptiques
2 1 Généralités 43
2 2 Dérivés minéraux et organo-minéraux 44
2 2 1 Chlore, hypochlorites et générateurs d’acide hypochloreux 44
2 2 2 Iode et dérivés organo-iodés antiseptiques 46
2 2 3 Peroxyde d’hydrogène, peroxydes, persels 47
2 2 4 Dérivés de l’argent 49
2 2 5 Dérivés du mercure 49
2 3 Dérivés organiques antiseptiques 52
2 3 1 Aldéhydes 52
2 3 2 Phénols et dérivés 53
2 3 3 Tensioactifs cationiques et anioniques 58
2 3 4 Amidines, biguanides, polyamines 62
2 3 5 Urées 63
2 3 6 Colorants 64
2 3 7 Alcools (R-OH) 64
2 3 8 Oxyde d’éthylène et dérivés 64
Chapitre 3
Produits de contraste et d’imagerie
3 1 Généralités 67
3 2 Produits de contraste iodés employés en radiologie 67
3 2 1 Huiles iodées 68
3 2 2 Suspensions de composés iodés de la 4-pyridone
finement cristallisés 69
3 2 3 Produits à élimination rénale ou hépatique 69
3 3 Sulfate de baryum, Ph 76
3 4 Produits d’imagerie par résonance magnétique (IRM) 77
3 4 1 Complexes du gadolinium 77
3 4 2 Oxydes de fer 78
3 4 3 Dérivés comportant du manganèse 79
3 5 Produits destinés à l’échographie 79
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitTable des matières XI
3 6 Produits destinés à la scintigraphie 80
3 7 Anticorps monoclonaux destinés au diagnostic 81
Référence bibliographique 81
Chapitre 4
Médicaments de l’appareil digestif
4 1 Médicaments de l’ulcère 83
4 1 1 Généralités 83
4 1 2 Antihistaminiques H 852
4 1 3 Inhibiteurs de la pompe à protons 88
4 1 4 Prostaglandines 90
4 1 5 Autres médicaments antiulcéreux (anciens) 91
4 1 6 Considérations thérapeutiques 92
4 2 Topiques gastro-intestinaux (antiacides) 93
4 2 1 Dérivés de l’aluminium 93
4 2 2 Dérivés du magnésium et du calcium comme topiques
et antiacides 94
4 2 3 Polymères 95
4 3 Cholagogues et cholérétiques 95
4 3 1 Cholagogues 95
4 3 2 Cholérétiques 96
4 4 Purgatifs et laxatifs 97
4 4 1 Laxatifs de lest 97
4 4 2 Laxatifs émollients ou tensioactifs 98
4 4 3 Laxatifs lubrifiants 98
4 4 4 Laxatifs osmotiques 98
4 4 5 Laxatifs stimulants ou irritants 99
4 5 Anti-inflammatoires rectocoliques 101
4 6 Antilithiasiques biliaires 102
4 7 Antiémétiques et modificateurs de la motricité digestive 103
Références bibliographiques 103
Chapitre 5
Médicaments modificateurs des métabolismes
5 1 Médicaments du métabolisme phosphocalcique 105
5 1 1 Vitamines D et métabolites 105
5 1 2 Généralités 105
5 1 3 Calcithérapie 106
5 1 4 Médicaments correcteurs des hypercalcémies 108
5 1 5 Médication phosphatée minérale et organique 111
5 2 Médicaments régulateurs de la glycémie 117
5 2 1 Généralités : diabète et régulation de la glycémie 117
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitXII Guide de chimie médicinale et médicaments
5 2 2 Médicaments potentialisant la sécrétion d’insuline 120
5 2 3 Biguanides 126
5 2 4 Inhibiteurs des α-glucosidases 127
5 2 5 Thiazolidinediones (glitazones) 129
5 2 6 Inhibiteurs de l’aldose réductase 130
5 2 8 Autres traitements adjuvants 131
5 2 9 Médication hyperglycémiante 132
5 2 10 Les édulcorants 132
5 3 Normolipémiants 136
5 3 1 Généralités 136
5 3 2 Principaux médicaments hypolipémiants 138
5 3 3 Considérations thérapeutiques 147
5 4 Acides aminés 148
5 4 1 Généralités 148
5 4 2 Acides aminés et dérivés d’intérêt thérapeutique 152
5 5 Hypo-uricémiants et uricosuriques 156
5 5 1 Généralités 156
5 5 2 Principaux médicaments 156
5 5 3 Hypo-oxaluriques : succinimide 160
5 6 Vitamines et dérivés 160
5 6 1 Vitamines hydrosolubles 161
5 6 2 Vitamines liposolubles 172
5 6 3 Vitamines D (calciférols) et métabolites 178
5 7 Médicaments de l’obésité 182
5 7 1 Généralités : l’obésité 182
5 7 2 Principaux médicaments 183
Références bibliographiques 187
Chapitre 6
Médicaments de l’hémostase
6 1 Généralités 189
6 2 Médicaments de l’hémostase primaire : antiagrégants 190
6 2 1 Généralités 190
6 2 2 Principaux antiagrégants 192
6 3 Médicaments de la coagulation 196
6 3 1 Vitamines K 196
6 3 2 Antivitamines K anticoagulantes 200
6 3 3 Autres inhibiteurs de la coagulation 205
6 4 Fibrinolytiques et antifibrinolytiques 209
6 4 1 Généralités sur le système fibrinolytique 209
6 4 2 Fibrinolytiques (thrombolytiques) 209
6 4 3 Antifibrinolytiques 210
Références bibliographiques 211
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitTable des matières XIII
Chapitre 7
Médicaments du système cholinergique
7 1 Généralités 213
7 2 Parasympathomimétiques (cholinomimétiques,
acétylcholinomimétiques) 217
7 2 1 Parasympathomimétiques directs 217
7 2 2 Parasympathomimétiques indirects 219
7 3 Parasympatholytiques (anticholinergiques) 221
7 3 1 Parasympatholytiques (anticholinergiques) classiques :
groupe atropine et satellites 221
7 3 2 Parasympatholytiques (anticholinergiques) et spasmolytiques
de synthèse 224
7 4 Médicaments ganglioplégiques 234
Chapitre 8
Médicaments du système adrénergique
8 1 Sympathomimétiques 235
8 1 1 Généralités : catécholamines 235
8 1 2 Dérivés des catécholamines 240
8 1 3 Aminoalcools non phénoliques : groupe de l’éphédrine 246
8 1 4 Autres dérivés 247
8 2 Antagonistes des récepteurs dopaminergiques 248
8 3 Inhibiteurs des récepteurs adrénergiques 248
8 3 1 Bêta-bloquants 249
8 3 2 Alpha-bloquants 254
8 3 4 Alpha-bloquants naturels et d’hémisynthèse 255
8 3 5 Alpha et bêta-bloquants 257
Références bibliographiques 257
Chapitre 9
Médicaments du système cardiovasculaire
9 1 Antiangoreux (médicaments de l’angine de poitrine) 259
9 1 1 Dérivés nitreux 259
9 1 2 Esters nitriques de polyols 260
9 1 3 Sydnonimines 263
9 1 4 Autres antiangoreux 264
9 2 Antihypertenseurs 267
9 2 1 Bêta-bloquants 268
9 2 2 Alpha-bloquant 268
9 2 3 Diurétiques 269
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitXIV Guide de chimie médicinale et médicaments
9 2 4 Antihypertenseurs centraux 280
9 2 5 Vasodilatateurs directs 283
9 2 6 Inhibiteurs calciques 285
9 2 7 Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) 292
9 2 8 Antagonistes des récepteurs AT de l’angiotensine II 2991
9 2 9 Inhibiteurs de la rénine 300
9 2 10 Autres antihypertenseurs 301
9 3 Antiarythmisants 303
9 3 1 Généralités 303
9 3 2 Médicaments antibradycardisants 303
9 3 3 Médicaments de l’hyperexcitabilité 303
9 4 Médicaments de l’insuffisance cardiaque congestive 312
9 4 1 Principaux médicaments 312
9 4 2 Hétérosides cardiotoniques 312
9 4 3 Inhibiteurs des phosphodiestérases (PDE) 312
9 5 Vasculoprotecteurs et veinotoniques 313
9 5 1 Généralités 313
9 5 2 Dérivés de la γ-Pyrone : chromone, flavone et dérivés 314
9 5 3 Dérivés de l’α : coumarine, chromane, flavane
et dérivés 316
9 5 4 Autres dérivés à tropisme vasculaire 318
Références bibliographiques 318
Chapitre 10
Médicaments du système immunitaire
10 1 Généralités 319
10 2 Histamine et antihistaminiques H (au sens classique) 3221
10 2 1 Série de l’éthylènediamine 323
10 2 2 Série de l’éthanolamine (éthers) 328
10 2 3 Dérivés de la propylamine 329
10 2 4 Autres antihistaminiques 330
10 2 5 Classement des antihistaminiques H 334
1
10 3 Médicaments immunomodulateurs 334
10 3 1 Généralités 334
10 3 2 Principaux médicaments immunodépresseurs 336
10 3 3 Médication immunostimulante 341
Chapitre 11
Médicaments du système bronchopulmonaire
11 1 Médicaments de l’asthme 343
11 1 1 Théophylline et autres dérivés de la purine 346
11 1 2 Sympathomimétiques β 350
2
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 14 05/03/2010 17:54:50
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitTable des matières XV
11 1 3 Anticholinergiques (rappel) 352
11 1 4 Glucocorticoïdes 353
11 1 5 Antagonistes des récepteurs des leucotriènes (LT) 355
11 1 6 Médicaments préventifs de la crise d’asthme 357
11 1 7 Autres traitements antiasthmatiques 358
11 2 Antitussifs (médicaments de la toux) 359
11 2 1 Antitussifs d’action centrale 359
11 2 2 Antitussifs périphériques 360
11 2 3 Bronchodilatateurs 360
11 2 4 Antitussifs divers 361
11 2 5 Antiseptiques pulmonaires 362
11 2 6 Modificateurs des sécrétions bronchiques 363
11 3 Analeptiques respiratoires 365
Références bibliographiques 365
Chapitre 12
Médicaments du système nerveux central
12 1 Généralités 367
12 2 Classification des psychotropes 367
12 3 Hypnotiques (somnifères) 368
12 3 1 Généralités 368
12 3 2 Principaux groupes d’hypnotiques 369
12 3 3 Considérations thérapeutiques 376
12 4 Médication anticonvulsivante (anti-épileptique) 377
12 4 1 Généralités 377
12 4 2 Uréido-uréines (anticonvulsivants anciens) 378
12 4 3 Médicaments gabaergiques directs et indirects 380
12 4 4 Autres antiépileptiques 382
12 4 5 Considérations thérapeutiques 385
12 4 6 Classement de quelques antiépileptiques 385
12 5 Tranquillisants (anxiolytiques) 386
12 5 1 Esters carbamiques (carbamates) 386
12 5 2 Benzodiazépines 387
12 5 3 Autres anxiolytiques 397
12 6 Antipsychotiques (neuroleptiques) 398
12 6 1 Phénothiazines neuroleptiques 399
12 6 2 Autres neuroleptiques tricycliques 409
12 6 3 Butyrophénones 412
12 6 4 Benzamides (orthoanisamides, orthopramides) 414
12 6 5 Neuroleptiques atypiques 417
12 6 6 Considérations thérapeutiques 420
12 7 Thymoanaleptiques — antidépresseurs 420
12 7 1 Généralités 420
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 15 05/03/2010 17:54:50
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitXVI Guide de chimie médicinale et médicaments
12 7 2 Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) 421
12 7 3 Antidépresseurs tricycliques 424
12 7 4 Antidépresseurs de la deuxième génération 430
12 7 5 Les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture
de la sérotonine 431
12 7 6 Antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
et d’autres neuromédiateurs 434
12 7 7 Antidépresseurs atypiques 434
12 8 Noo-analeptiques (stimulant la vigilance) 436
12 8 1 Amphétamine et dérivés apparentés 436
12 8 2 Autres noo-analeptiques 441
12 8 3 Nootropes 441
12 9 Psychorégulateurs 442
12 9 1 Les sels de lithium 442
12 10 Antiparkinsoniens 443
12 10 1 Généralités 443
12 10 2 Médication dopaminergique 443
12 10 2 Inhibiteurs de la MAO de type B 449
12 10 3 Inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) 449
12 10 4 Anticholinergiques 450
12 11 Anti-émétiques et modificateurs de la motricité digestive 451
12 11 1 Généralités 451
12 11 2 Antagonistes des récepteurs de la dopamine 453
12 11 3 Antagonistes des récepteurs 5-HT de la sérotonine 4553
12 11 4 Autres dérivés 456
12 11 5 Considérations thérapeutiques 457
12 12 Médicaments de la migraine 458
12 12 1 Généralités 458
12 12 2 Médicaments de la crise de migraine 458
12 12 3 Traitements de fond de la migraine 461
12 12 4 Autres médicaments de la migraine 461
12 13 Autres médicaments en rapport avec le SNC 463
12 13 1 Médicaments de la dépendance alcoolique 463
12 13 2 Médicaments de la dépendance tabagique 464
12 13 3 Médicaments des maladies dégénératives du système
nerveux 465
Chapitre 13
Médicaments analgésiques
13 1 Généralités 471
13 2 Morphine et analgésiques centraux 473
13 2 1 Alcaloïdes de l’opium et dérivés 473
13 2 2 Analgésiques centraux de synthèse 479
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 16 05/03/2010 17:54:50
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitTable des matières XVII
13 3 Analgésiques non morphiniques (analgésiques antipyrétiques) 493
13 3 1 Anilides et paracétamol 493
13 3 2 Dérivés du pyrazole 496
13 3 3 Antalgiques dérivés de la 4-aminoquinoléine 497
13 4 Anti-inflammatoires non stéroïdiens et antirhumatismaux 498
13 4 1 Généralités 498
13 4 2 Anti-inflammatoires inhibiteurs
des cyclo-oxygénases 1 et 2 501
13 4 3 Anti-inflammatoires inhibiteurs
de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) 512
13 4 4 Antirhumatismaux agissant sur d’autres facteurs 513
13 4 5 Considérations thérapeutiques 514
13 5 Myorelaxants 515
Références bibliographiques 517
Chapitre 14
Médicaments des troubles endocriniens
14 1 Généralités sur les stéroïdes 519
14 2 Matières premières employées en synthèse des hormones
stéroïdes 521
14 2 1 Stérols 521
14 2 2 Génines et autres dérivés employés en synthèse
des stéroïdes 522
14 2 3 Acides biliaires 522
14 3 Généralités sur les hormones stéroïdes 524
14 4 Œstrogènes et anti-œstrogènes 529
14 5 Androgènes et antiandrogènes – Anabolisants 543
14 5 1 Généralités 543
14 5 2 Androgènes 545
14 5 3 Antiandrogènes et traitement de la pathogénie
androgéno-dépendante 547
14 5 4 Anabolisants 548
14 6 Progestatifs et antiprogestatifs 551
14 6 1 Progestérone et dérivés de synthèse 551
14 6 2 Antiprogestérones 563
14 7 Hormones corticosurrénales (corticostéroïdes) 563
14 7 1 Généralités 563
14 7 2 Réactions chimiques et analytiques générales 564
14 7 3 Minéralocorticoïdes 566
14 7 4 Glucocorticoïdes 567
14 8 Hormones thyroïdiennes et anthyroïdiens 585
14 8 1 Généralités 585
14 8 2 Hormones thyroïdiennes et dérivés 586
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 17 05/03/2010 17:54:50
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitXVIII Guide de chimie médicinale et médicaments
14 8 3 Antithyroïdiens 588
Références bibliographiques 590
Chapitre 15
Médicaments anti-infectieux
15 1 Généralités sur les médicaments anti-infectieux 591
15 1 1 Principaux groupes d’anti-infectieux 591
15 1 2 Classement selon l’origine et la structure chimique 592
15 1 3 Classement des antibactériens selon le mode d’action 593
15 1 4 Principaux germes pathogènes pour l’homme 593
15 2 Sulfamides antibactériens – Antifoliniques et associations 594
15 2 1 Sulfamides ayant un substituant aliphatique 596
15 2 2 Sulfamides ayant un substituant hétérocyclique 596
15 3 Dérivés nitrés hétérocycliques 601
15 3 1 Nitrofuranes 601
15 3 2 Nitro-imidazoles 602
15 4 Oxyquinoléines 604
15 5 Quinolones et analogues structuraux 606
15 5 1 Quinolones et analogues de première génération 606
15 5 2 Quinolones et analogues de seconde génération
(fluoroquinolones) 607
15 6 Antibiotiques à groupe bêtalactame (bêtalactamines) 611
15 6 1 Considérations structurales 611
15 6 2 Pénicillines 611
15 6 3 Céphalosporines 623
15 6 4 Inhibiteurs des bêtalactamases 635
15 7 Chloramphénicol et dérivés 638
15 8 Aminosides (aminoglycosides) 641
15 8 1 Aminosides ayant la streptidine comme génine 644
15 8 2 Aminosides ayant la 2-désoxy-D-streptamine
comme génine 645
15 9 Tétracyclines 650
15 10 Macrolides 654
15 10 1 Macrolides vrais 655
15 10 2 Macrolides apparentés 660
15 11 Polypeptides 662
15 12 Phosphonates 663
15 13 Fusidamines 664
15 14 Glycopeptides 665
15 15 Oxazolidinones 665
15 16 Antituberculeux 666
15 16 1 Antituberculeux majeurs 666
15 16 2 Antituberculeux mineurs ou d’appoint 673
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 18 05/03/2010 17:54:50
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitTable des matières XIX
15 17 Antifongiques 673
15 17 1 Antifongiques naturels 674
15 17 2 ntifongiques de synthèse 676
15 17 3 Antifongiques d’appoint 682
15 18 Médicaments antiviraux 682
15 18 1 Généralités 682
15 18 2 Médicaments du virus de l’immunodéficience humaine
(VIH) 683
15 18 3 Autres médicaments antiviraux 694
15 19 Médicaments antiparasitaires 702
15 19 1 Médicaments des helminthiases (antihelminthiques) 702
15 19 2 Médicaments des maladies à protozoaires 708
15 20 Médicaments de la lèpre (antilépreux) 719
15 20 1 Généralités 719
15 20 2 Principaux dérivés 720
Références bibliographiques 721
Chapitre 16
Médicaments anticancéreux
16 1 Généralités 723
16 2 Produits agissant sur l’ADN 724
16 2 1 Agents alkylants ou alcoylants 724
16 2 2 Méthylhydrazines 734
16 2 3 Mitomycine 735
16 2 4 Agents provoquant la rupture de l’ADN 736
16 3 Inhibiteurs des topo-isomérases 736
16 3 1 Généralités 736
16 3 2 Agents intercalants 737
16 3 3 Ellipticines 742
16 3 4 Podophyllotoxine et dérivés hémisynthétiques 743
16 3 5 Dérivés de la camptothécine 744
16 4 Antimétabolites 745
16 4 1 Antifoliques 745
16 4 2 Antimétabolites des bases pyrimidiques et puriques 747
16 4 3 Nucléosides antitumoraux 748
16 4 4 Nucléotides antitumoraux 751
16 5 Médicaments agissant sur la tubuline (agents antimitotiques) 751
16 5 1 Alcaloïdes de la petite pervenche (Cataranthus roseus) 752
16 5 2 Dérivés des taxanes (taxoïdes) 753
16 6 Agents à effets divers 754
16 7 Chimiothérapie des cancers hormono-dépendants 757
16 8 Photochimiothérapie des cancers 763
16 9 Anticancéreux ciblant la signalisation cellulaire 766
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 19 05/03/2010 17:54:51
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitXX Guide de chimie médicinale et médicaments
16 10 Thérapeutiques d’appoint en cancérologie 769
16 10 1 Analogues de la somatostatine 769
16 10 2 Facteurs de croissance hématopoïétique 771
16 10 3 Médicaments chimio-radioprotecteurs 771
16 11 Perspectives thérapeutiques 772
Références bibliographiques 773
Chapitre 17
Médicaments de l’anesthésie et de la réanimation
17 1 Cocaïne et anesthésiques locaux de synthèse 775
17 1 1 Cocaïne (stupéfiant) 775
17 1 2 Anesthésiques locaux de synthèse 777
17 2 Gaz médicaux 784
17 3 Anesthésiques généraux 785
17 3 1 Introduction 785
17 3 2 Anesthésiques généraux administrés par inhalation 786
17 3 3 Anesthésiques généraux administrés par voie IV 788
17 3 4 Autres anesthésiques généraux 789
17 3 5 Analgésiques centraux employés en anesthésie 790
17 4 Curarisants 790
17 4 1 Curares non dépolarisants ou cholinolytiques
(pachycurares) 790
17 4 2 Curares dépolarisants ou cholinomimétiques
(leptocurares) 795
17 5 Médicaments employés au cours de certaines intoxications
et en réanimation 796
17 6 Médicaments des états de choc 798
Références bibliographiques 798
Chapitre 18
Eicosanoïdes et prostaglandines
18 1 Généralités 799
18 2 Prostaglandines à visée thérapeutique 801
18 2 1 Prostaglandines utilisées en gynécologie et obstétrique 801
18 2 2 Prostaglandines à activité cardio-vascuculaire 802
18 2 3 Antiulcéreux 803
18 2 4 Prostaglandines utilisées dans le traitement
du glaucome (collyre) 803
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 20 05/03/2010 17:54:51
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitTable des matières XXI
Chapitre 19
Médicaments destinés à l’urologie
19 1 Médicaments de l’adénome de la prostate 805
19 1 1 Alpha-bloquants à tropisme urologique 806
19 1 2 Inhibiteurs de la 5-alpha-réductase 808
19 2 Traitements inducteurs de l’érection 809
19 2 1 Prostaglandines 809
19 2 2 Inhibiteurs de la phosphodiestérase du type 5 (PD5) 810
19 3 Médicaments des spasmes urinaires 812
Références bibliographiques 814
Chapitre 20
Médicaments utilisés en dermatologie
20 1 Généralités 815
20 2 Principaux médicaments 816
20 2 1 Dérivés du calcitriol 816
20 2 2 Rétinoïdes 816
20 2 3 Photochimiothérapie 820
20 2 4 Autres stratégies thérapeutiques 822
20 3 Protecteurs cutanés 822
Références bilbliographiques 823
Index 825
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 21 05/03/2010 17:54:51
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitPdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 22 05/03/2010 17:54:51Chapitre 1
Chimie médicinale et découverte
médicamenteuse
1.1. Introduction
L’objectif de la chimie médicinale (chimie thérapeutique) consiste à découvrir
de nouveaux principes actifs, possédant des propriétés biologiques intéressantes,
pouvant conduire à la mise sur le marché de nouveaux médicaments. Cette
activité nécessite la collaboration étroite de différentes disciplines scientifiques
telles que la chimie (extraction, synthèse), la biologie (biochimie, pharmacologie,
physiologie), la physique, (cristallographie, spectroscopie) la médecine, la
pharmacie avec toutes ses composantes dont la pharmacotechnie et l’informatique.
La mise au point d’un nouveau médicament comporte diverses étapes dont la
chronologie est souvent différente selon l’origine du principe actif et le processus
ayant conduit à son élaboration.
Historiquement, les premiers médicaments ont été découverts grâce aux
connaissances acquises par la médecine populaire, reliant divers produits
d’origine naturelle à leurs propriétés biologiques. À titre d’exemple citons le cas du
pavot (Papaver somniferum), utilisé par la médecine traditionnelle depuis
l’antiquité comme antalgique et antidiarrhéique. En effet, il a fallu attendre jusqu’au
edébut du xix  siècle pour que le principe actif, la morphine, soit isolé par Derosne
et Sertuerner à partir de l’opium (extrait des capsules du pavot) et sa structure
établie par synthèse en 1925 par R. Robinson. Par la suite, ce dérivé a servi de
modèle en vue de l’élaboration de nombreux analogues structuraux actifs, plus
facilement accessibles par synthèse et donnant lieu à moins d’effets secondaires
(chapitre 13).
eÀ partir de la moitié du xx  siècle jusqu’à nos jours, la recherche
médicamenteuse n’a cessé de progresser parallèlement au développement des diverses
disciplines scientifiques et technologiques.
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 1 05/03/2010 17:54:51
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit2 Guide de chimie médicinale et médicaments
En tout état de cause, la découverte d’un médicament nécessite lors d’une
première étape, la mise en évidence de propriétés biologiques intéressantes chez
une matière première d’origine végétale, minérale, animale ou obtenu à partir de
milieux de culture par fermentation. La séparation ultérieure d’un ou de divers
principes actifs suivie de la détermination de leur structure ouvre la voie à leur
synthèse ou à la préparation d’analogues structuraux d’accès plus facile voire
plus actifs et mieux tolérés (voir plus loin).
L’accès à un principe actif nouveau et original, constituant un chef de file (tête
de série chimique), peut également faire appel à synthèse totale ou à la
séparation d’un énantiomère à partir d’un mélange racémique. La mise au point de la
stratégie de synthèse du principe actif pouvant être favorisée par une analyse
rétrosynthétique des étapes et des matières premières à mettre en œuvre. Des
exemples représentatifs de synthèse sont rapportés dans les différents chapitres de
cet ouvrage. Les méthodes de préparation, les propriétés pharmacologiques et/ou
la structure de nombreux principes actifs peuvent être également retrouvés dans
divers ouvrages (1) ou des banques de données.
Le développement des différentes techniques de chimie combinatoire (2)
(synthèses à haut débit) permet la préparation d’un grand nombre de dérivés et
d’effectuer des criblages (screening) à l’aide de robots, permettant d’accélérer
l’obtention des résultats et de sélectionner un chef de file en vue de son optimisation.
Selon l’objectif poursuivi et la cible biologique concernée, les tests de criblage
sont réalisés sur des cultures cellulaires, virales, bactériennes, des parasites,
divers micro-organismes, des enzymes, des récepteurs biologiques ou des espèces
animales pouvant être génétiquement modifiées.
Outre cette approche, des tests de criblage à haut débit sont également mis en
œuvre à l’aide de composés déjà préparés et disponibles dans des réserves de
produits chimiques (chimiothèques) dont les activités éventuelles sont explorées.
D’autre part, lors de l’identification d’une cible biologique associée à une
pathologie déterminée, la mise au point d’un test de criblage peut conduire à la
sélection d’un chef de file.
La mise au point de nouveaux médicaments peut également faire appel à
l’optimisation de l’activité secondaire d’un principe actif déjà connu. Cette approche
SOSA (selective optimization of side activities) prend en considération le fait
qu’un médicament puisse également agir sur une cible biologique différente de
celle pour laquelle elle a été initialement destinée (3). L’optimisation va consister
à améliorer la sélectivité de l’activité secondaire du principe actif en modifiant la
structure de la molécule.
Quelle que soit la voie suivie en vue de la mise en évidence d’un chef de file,
l’étape la plus importante est celle de son optimisation. Celle-ci consiste à
modifier ses propriétés physico-chimiques en vue d’améliorer son activité biologique
grâce aux méthodes qualitatives et quantitatives d’études de relations
structureactivité (RSA), conduisant à la sélection d’un candidat médicament et aux études
suivantes :
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 2 05/03/2010 17:54:51
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitChimie médicinale et découverte médicamenteuse 3
– toxicologiques : toxicités aiguë et chronique ;
• détermination de l’index thérapeutique :
lndex thérapeutique = DL / DE50 50
( dose létale pour 50 % des animaux testés)/(dose efficace pour 50 % animaux
testés),
• recherche de l’absence d’une activité mutagène et/ou tératogène permettant
la poursuite du développement du composé sélectionné ;
– pharmacocinétiques : absorption, distribution, métabolisme et excrétion
(ADME) effectuées chez des animaux de laboratoire ou des cellules, devant
autoriser les essais cliniques chez l’homme. Ces derniers permettront de
confirmer l’intérêt du principe actif et son passage au stade candidat
médicament en cas de résultats favorables, ou à son abandon, en cas d’effets
secondaires néfastes ou de toxicité avérée.
Lorsque les études analytiques du principe actif et de mise en forme galénique
sont réalisées, les essais cliniques chez l’homme peuvent être entrepris. Elles vont
permettre la mise en évidence de la bonne tolérance du composé, de son efficacité
et de ses caractéristiques pharmacocinétiques (ADME) ; ces dernières n’étant pas
forcément identiques à celles ayant été relevées chez les animaux de laboratoire.
Enfin, le dépôt de la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM)
doit comporter les dossiers suivants : pharmaceutique, pharmacologique,
toxicologique et clinique.
1.2. Voies de découverte et d’optimisation
médicamenteuse
L’activité biologique d’un principe actif est fonction de sa structure chimique
de base ou pharmacophore, caractérisée par la présence de certains groupements
selon la relation suivante :
Activité biologique = f (structure).
Elle dépend aussi de la structure de sa cible (protéine, récepteur, enzyme,
ADN, ARN). L’objectif consistera à améliorer la fixation du principe actif à sa
cible biologique en modifiant les caractéristiques physico-chimiques du
pharmacophore. Diverses opérations peuvent être poursuivies et le résultat obtenu
évalué étape après étape. Cette approche d’optimisation d’un principe actif peut
être favorisée grâce aux différentes techniques de la modélisation moléculaire
(chapitre 1.2.8) permettant de superposer sur l’écran d’un ordinateur le
pharmacophore et différentes variations de sa configuration avec la structure de la cible. Il
est également possible d’effectuer des substitutions de fragments sur le
pharmacophore en vue d’accéder à des molécules bioactives (4).
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 3 05/03/2010 17:54:51
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit4 Guide de chimie médicinale et médicaments
1.2.1. Synthèse d’analogues structuraux
Les analogues structuraux sont obtenus à l’aide de modifications apportées à la
structure d’un produit de référence responsable de la bioactivité. En modifiant sa
structure (changement de substituant, de groupement fonctionnel, de cycle), il est
possible d’obtenir :
– des composés susceptibles de présenter des propriétés biologiques similaires
ou améliorées. Ainsi, dans le cas du barbital, la modification de la structure
conduit au thiopental de durée d’action raccourcie et utilisable en anesthésie
générale (chapitre 17.2.2). La modification de la structure de la pénicilline G
naturelle au niveau de la liaison amide et du groupe phényle, conduit à
l’amoxicilline, résistant à l’acidité gastrique, permettant son administration
par voie orale (chapitre 15.6 et figure 1.1) ;
Figure 1.1. Structures d’analogues
– des dérivés présentant des activités différentes voire antagonistes (exemple
des bases pyrimidiques et puriques utilisées en thérapeutique) ;
– analogues de bases pyrimidiques (figure 1.2) :
• la substitution par un atome de fluor sur la position 5 de la cytosine, conduit
à la fluocytosine, présentant des propriétés antifongiques (chapitre 15.17.2) ;
• la même modification effectuée sur l’uracile conduit au fluorouracile,
antimétabolite, utilisé dans le traitement de divers cancers (chapitre 16.4.2) ;
– analogues de bases puriques (figure 1.3) :
• le remplacement du reste imidazole dans la structure des bases puriques
par un noyau pyrazole, permet d’accéder à l’allopurinol et à la tisopurine,
analogues structuraux hypouricémiants, employés dans le traitement de la
goutte (chapitre 5.5) ;
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 4 05/03/2010 17:54:51
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitChimie médicinale et découverte médicamenteuse 5
Figure 1.2. Bases pyrimidiques et analogues
• le remplacement du groupe hydroxyle de l’hypoxanthine (correspondant au
groupe amine de l’adénine) par un groupe thiol, confère à la
mercaptopurine des propriétés anticancéreuses (chapitre 16.4.2).cytosie
uracile
thymine
fluorocytonine
fluorouracile
adénine
hypoxanthine
allopurinol
tisopurine
6-mercaptopurine
Figure 1.3. Bases puriques et analogues
L’isostérie, la bio-isostérie et la règle de Grimm (règle de déplacement des
hydrures) ont largement inspiré la préparation d’analogues structuraux.
1.2.1.1. Isostérie
La classification périodique a permis de classer les éléments en fonction de la
structure électronique de leur couche la plus externe, dans un tableau comportant
des colonnes verticales. Des similitudes de propriétés physico-chimiques ont été
retrouvées chez les éléments d’une même colonne. Ainsi, ceux de la première
colonne (H, Na, K, Rb, Cs) forment facilement des ions positifs par perte d’un
électron de la couche la plus externe, alors que ceux de la septième colonne (F, Cl,
Br, I) forment des anions par gain d’un électron sur cette même couche.
Langmuir a introduit la notion d’isostérie en généralisant les similitudes des
propriétés physiques et chimiques des éléments, aux ions ayant le même nombre
2– – + 2+ –et la même disposition des électrons (exemples : O , F , Na , Mg ou ClO , 4
2–SO ).4
Grimm a étendu cette notion à des groupes isostères ou groupes d’atomes,
présentant le même nombre d’électrons de valence, placés dans des colonnes et
remplaçables les uns par les autres (figure 1.4). Ces groupes obtenus par addition
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit6 Guide de chimie médicinale et médicaments
d’un atome d’hydrogène d’une colonne à l’autre représentés sous la forme d’un
tableau, l’avaient conduit à leur donner la dénomination de « règle de déplacement
des hydrures » (figure 1.4).
Figure 1.4. Règle de Grimm
–Remarque : un hydrure représente en chimie l’anion H , libéré par des hydrures
tels que ceux du bore ou de l’aluminium.
La notion d’isostérie a été étendue aux cycles saturés et insaturés (figure 1.5),
rendant possible de multiples remplacements.
Figure 1.5. Cycles isostères aromatiques et saturés
Citons à titre d’exemple les isostères suivants résultant du remplacement de
cycles isostères (figure 1.6) :
– noyau benzénique du salbutamol par un noyau pyridique du pirbutérol :
stimulants des récepteurs b2 adrénergiques bronchiques, utilisés dans le
traitement de la crise d’asthme (chapitre 11.1.2) ;
– un noyau benzénique de la phénothiazine (prométhazine) par un noyau
pyridique de la pyridobenzothiazine (isothipendyl) : antihistaminiques H 1
(chapitre 10.1) ;
– noyau benzénique de la clozapine par un cycle thiofène de l’olanzapine :
antipsychotiques (chapitre 12.5.2).
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitChimie médicinale et découverte médicamenteuse 7
Figure 1.6. Exemples d’isostères
L’isostérie est applicable au cours de l’élaboration de nombreux analogues de
médicaments (voir antihistaminiques H , chapitre 10.1), sans pour autant prévoir 1
la similitude d’action de la molécule obtenue par rapport au modèle de référence.
1.2.1.2. Bio-isostérie
Le remplacement dans un médicament d’un atome, d’un groupe d’atomes ou
d’un cycle par un isostère correspondant, permet d’accéder à de nouveaux dérivés
bio-isostères, possédant des propriétés biologiques pouvant être agonistes,
antagonistes voire totalement différentes. Les bio-isostères peuvent être divisés en
deux catégories :
– bio-isostères classiques, couverts par la règle de Grimm ;
– bio-isostères non classiques, résultant du remplacement de groupes
fonctionnels.
Exemples de bio-isostères (figure 1.7) :
– remplacement de C=O par SO : cas de l’acide p-aminobenzoïque (facteur de 2
croissance des bactéries) et les sulfamides (antagonistes antibactériens). Dans
cet exemple, les groupes CO et SO sont des bio-isostères non classiques, 2
alors que les groupes OH et NH sont des bio-isostères classiques, couverts 2
par la règle de Grimm ;
– remplacement de COOH par SO H, SO NH et SO NH-R (diurétiques thia-3 2 2 2
zidiques) par CONH ou CO-NH-R ou CO-S-R (chapitre 9.2.3) ;2
– remplacement d’une fonction ester de la procaïne par une fonction amide
pour le procaïnamide (chapitre 9.3). Ces deux bio-isostères ont des propriétés
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit8 Guide de chimie médicinale et médicaments
anesthésiques locales et antiarythmiques pour la procaïne et surtout
antiarythmiques plus prolongées pour le procaïnamide (la fonction amide étant
plus résistante aux hydrolases).
acide p-aminobenzoïque
p-aminobenzènesulfamide
procaïne
procaïnamide
diurétique thiazidique
Figure 1.7. Exemples de bio-isostères
L’uracile (métabolite) et le fluorouracile (antimétabolite, anticancéreux) sont
des analogues structuraux bio-isostères présentant des propriétés
antagonistes ;
– remplacement du S des phénothiazines (dibenzthiazine) neuroleptiques par
–C=CH (dibenzazépines) ou par –N= (dibenzdiazépines), dans un cycle
isostère (voir neuroleptiques chapitres 12.5.2 et antidépresseurs tricycliques
chapitres 12.5 et 12.6).
Diverses possibilités de modifications par des groupes isostères sont
envisageables pour accéder à des molécules bio-isostères (5).
1.2.2. Préparation d’homologues et de vinylogues
Ces modifications de la structure d’un principe actif sont effectuées en vue
d’accéder à de nouveaux dérivés biologiquement actifs.
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L’homologue présente par rapport au principe actif de départ, un groupe CH 2
supplémentaire. Il en résulte généralement un accroissement de la lipophilie et des
caractéristiques pharmacocinétiques de la molécule.
Exemple : (S)-(–)-ropivacaïne (chaîne propyle) et (S)-(–)-bupivacaïne (chaîne
butyle), anesthésiques locaux (chapitre 17.1).
Dans le cas d’un vinylogue, c’est un reste vinyle CH=CH qui est ajouté 2
à un groupe CH pour former le dérivé présentant un reste –CH –CH=CH , 3 2 2
(figure 1.8).
Exemples : dihydrohydroxymorphinone (oxymorphone), agoniste et naloxone
vinylogue de l’oxymorphone, antagoniste ; morphine, agoniste et nalorphine,
agoniste/antagoniste (chapitre 13).
Figure 1.8. Vinylogues de l’oxymorphone et de la morphine
1.2.3. Autres méthodes physico-chimiques
Différentes techniques propres à la pharmacie galénique permettent d’accéder
à de nombreuses formes d’administration de médicaments, satisfaisantes par
rapport aux objectifs thérapeutiques recherchés (pompes à débit constant,
liposomes, microsphères, comprimés enrobés gastrorésistants, comprimés à libération
prolongée…). Toutefois, dans certains cas, des modifications physico-chimiques
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 9 05/03/2010 17:54:52
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit10 Guide de chimie médicinale et médicaments
du principe actif sont mises en œuvre et s’avèrent indispensables voire
impératives en vue d’assurer, entre autres, l’intégrité du principe actif. C’est en
particulier le cas des précurseurs. Un précurseur [M-X] correspondant un composé
pharmacologiquement inactif, préparé à partir d’un médicament (M) relié par une
liaison chimique labile à un composé inerte (X). Après administration, sa
bioconversion conduit à la régénération du principe actif (M), suite à une transformation
chimique ou enzymatique (6). Toutefois, après absorption, le médicament peut
conduire à un ou divers métabolites pouvant être actifs ou inactifs (figure 1.9).
Figure 1.9. Formation et mode d’action d’un précurseur
D’un point de vue historique, l’un des premiers précurseurs, initialement
ignoré, a été le cas du prontosil, inactif « in vitro » et révélant ses propriétés
antibactériennes « in vivo » après la libération du fragment sulfamide, unique entité
moléculaire responsable de l’activité. Cette découverte est à l’origine du
développement des sulfamides antibactériens avant l’ère des antibiotiques (chapitre 15.2).
La préparation d’un précurseur peut poursuivre des objectifs variés :
– améliorer les caractères organoleptiques du principe actif en vue de masquer
son amertume : estérification du chloramphénicol (chapitre 15.7) ;
– favoriser le passage de la barrière hémato-encéphalique : cas de la lévodopa
transportée au niveau du SNC pour y libérer la dopamine, responsable de
l’activité antiparkinsonienne (chapitre 12.9.1) ;
– améliorer la sélectivité (voir chapitre 16.3.4, l’étoposide phosphate) ;
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitChimie médicinale et découverte médicamenteuse 11
– améliorer l’absorption : les précurseurs d’antibiotiques à groupe bêta-lactame
favorisent l’absorption intestinale et/ou la stabilité du principe actif (voir
pénicillines et céphalosporines hémisynthétiques : chapitre 15.6) ou d’un
composé antiviral, l’adéfovir dipivoxyl (chapitre 15.18) ;
– améliorer la tolérance : cas de précurseurs d’anti-inflammatoires permettant
de diminuer les troubles digestifs (7) ;
– améliorer la stabilité : deux modifications ont été apportées dans le cas de la
molécule de terbutaline (chapitre 11.1.2, sympathomimétiques b2) ;
– transformation en esters N, N-diméthylcarbamiques des deux fonctions
phénols pour augmenter la durée d’action (bambutérol). La terbutaline, forme
active, étant libérée lentement dans l’organisme ;
– déplacement des deux fonctions phénols 3,4-dihydroxy des catécholamines
en position 3,5, les rendant moins oxydables et les protégeant de l’influence
de la catéchol O-méthyltransférase ;
– déplacement d’une fonction alcool et protection par un groupe méthyl,
augmentant la demi-vie : Misoprostol, prostaglandine (chapitre 4.14),
médicament de l’ulcère.
De nombreux inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont utilisés sous forme
d’esters précurseurs (chapitre 9.2.7).
La sultamicilline est un précurseur intéressant à signaler, car il s’agit d’un
composé libérant simultanément deux principes actifs : l’ampicilline, dont le
groupe carboxyle se trouve protégé et le sulbactame, inhibiteur de la b-lactamase
sécrétée par les bactéries résistantes. Le maintien de l’intégrité du cycle b-lactame
nécessaire à l’action bactéricide de l’antibiotique est ainsi assuré (chapitre 15.6.4).
Après absorption, le principe actif libéré peut former par la suite un ou divers
métabolites avec modification de sa structure, faisant intervenir des réactions
variées (voir paragraphe 5, Caractéristiques pharmacocinétiques).
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit12 Guide de chimie médicinale et médicaments
L’exemple de la molécule de Famciclovir indique l’intervention de deux étapes,
d’hydrolyse d’une part et l’oxydation métabolique du noyau d’autre part,
conduisant à la formation du principe actif, le Penciclovir.
D’autres modifications chimiques sont également effectuées en vue de
modifier, ou d’améliorer la sélectivité et/ou l’efficacité :
– sélectivité antiproliférative de l’estramustine pour les récepteurs des
œstrogènes présents dans le tissu prostatique par rapport à la chlorméthine, lors du
traitement des cancers de la prostate (chapitre 16.2.1) ;
– sélectivité de l’inhibition enzymatique : cas des anti-inflammatoires non
stéroïdiens, inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) (chapitre 13.3),
des antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase A, IMAO-A
(chapitre 12.6.2) ou des antiparkinsoniens, inhibiteurs de la monoamine
oxydase B, IMAO-B (chapitre 12.9.3) ;
– préparation de formes solubles administrables par voie parentérale : sels
d’amines (chlorhydrates, sulfates, sels d’acides organiques) ou de sels de
sodium d’acides (exemple phosphate ou hémisuccinate sodiques de
dexaméthasone, chapitre 14.7.4) ;
– formation de complexes solubles par exemple avec la b-cyclodextrine ;
– amélioration de la stabilité : formation d’un carbamate en remplacement
d’une fonction ester : carbamates tranquillisants (chapitre 12.4.1),
remplacement d’une fonction ester de la procaïne par une fonction amide du
procaïnamide (chapitre 9.3) ;
– préparation de formes à durée d’action prolongée : estérification par des
acides gras de phénothiazines, de thioxanthènes et de butyrophénones
neuroleptiques à effet retard (chapitre 12.5), estérification d’androgènes,
d’œstrogènes ou de corticoïdes (chapitres 14.4, 14.5 et 14.8) ;
– remplacement d’un acide aminé naturel par un autre acide aminé de
configuration inverse, dans une protéine hormonale : analogues de la GnRH
(chapitre 16.7) ;
– préparation de formes à durée d’action plus courte : curarisants employés en
anesthésie (chapitre 17.3) ;
– vectorisation d’un principe actif en vue d’améliorer ses paramètres
pharmacocinétiques, sa sélectivité et son activité.
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitChimie médicinale et découverte médicamenteuse 13
1.2.4. Récepteurs et médicaments
Les médicaments, les hormones ou les neuromédiateurs de l’organisme que l’on
désigne en tant que ligands, agissent en se fixant sur leurs récepteurs : protéines,
enzymes, ADN, ARN… La réponse biologique dépend de l’affinité de fixation du
ligand pour son récepteur et peut se traduire par un effet agoniste (activation) ou
antagoniste (inhibition). L’action agoniste est partielle lorsque la réponse attendue
est faible, elle est inverse lorsqu’elle donne lieu à une désactivation.
Quatre superfamilles de récepteurs sont décrites avec leurs ligands endogènes
et sur lesquels agissent également les xénobiotiques. Ceux-ci sont situés sur la
membrane cellulaire (récepteurs membranaires) et transmettent l’information
directement ou par l’intermédiaire d’un second messager (transduction). Dans
d’autres cas, ils se trouvent également à l’intérieur du noyau (superfamille des
récepteurs nucléaires). Le tableau 1.1, représente quelques exemples de
médicaments agissant sur des récepteurs membranaires.
Tableau 1.1. Médicaments agissant sur des récepteurs membranaires
Les récepteurs nucléaires (RN) sont des protéines situées à l’intérieur des
cellules et constituent un important groupe de facteurs de transcription. Le génome
humain intervient dans la régulation de nombreux processus biologiques dont
l’homéostasie, les métabolismes, le développement et la reproduction. La liaison des
RN avec leurs ligands (hormones, acides gras, stéroïdes et divers xénobiotiques)
conduit à leur activation. Ils permettent ainsi la régulation de l’expression des
gènes correspondants, situés sur les acides désoxyribonucléiques (ADN).
Des récepteurs nucléaires sont connus pour les œstrogènes (chapitre 14.4),
les androgènes (chapitre 14.5), les corticoïdes (chapitre 14.7), la
triiodothyroPdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 13 05/03/2010 17:54:53
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nine (chapitre 14.8), l’acide rétinoïque et ses analogues (chapitres 5.6.2.2, 16.6
et 20.2.2), les vitamines D (chapitre 5.1.1).
Les trois sous-types de PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) :
PPARa, PPARd et PPARg appartiennent également à cette famille de récepteurs
nucléaires.
Les PPARa contrôlent le métabolisme des lipides et des glucides et exercent
des activités anti-inflammatoires. Ils interviennent sur l’oxydation des acides
gras, la formation et la composition des acides biliaires. Leurs ligands sont les
acides gras, les prostaglandines et les fibrates hypolipémiants (chapitre 5.3). Ils se
lient également aux leucotriènes et seraient impliqués dans le contrôle des
réactions inflammatoires, l’athérosclérose, le métabolisme des os et le cancer.
Les PPARg contrôlent l’adipogenèse et ont pour ligands les acides gras, les
prostaglandines et les sensibilisateurs à l’action de l’insuline (thiazolidinediones
ou glitazones) médicaments du diabète non insulinodépendant (chapitre 5.2) (8).
De nombreuses recherches sont actuellement en cours en vue d’accéder à des
ligands sélectifs pour chaque sous-type de PPAR pouvant conduire à de nouvelles
applications thérapeutiques (9).
De récents travaux indiquent que la régulation de l’homéostasie des
triglycérides et du cholestérol sont en relation avec les récepteurs nucléaires LXR (LXRa
et LXRb). Les LXR sont activés par les métabolites du cholestérol et contribuent
au maintien du taux de cholestérol cellulaire. Les LXR interviennent au même
titre que les PPAR dans les processus inflammations et l’athérosclérose.
1.2.5. Enzymes et médicaments
Les enzymes sont des substances élaborées par les cellules et interviennent
comme catalyseurs au cours de nombreuses réactions biologiques. La majorité
des enzymes ont une structure polypeptidique, plus rarement il peut s’agir d’acide
ribonucléique. Leur activation ou leur inhibition résulte de la fixation d’un ligand
sur leur site actif. Leur fonctionnement peut nécessiter l’intervention de
coenzymes ou d’ions métalliques. Leur inhibition à l’aide de ligands peut contribuer à
l’apparition d’une activité thérapeutique.
La réaction d’une enzyme E avec son substrat S se déroule avec la formation d’un
complexe [E-S] conduisant à la formation du produit de la réaction P selon :
L’étude de la vitesse de la réaction d’une enzyme en présence de son substrat
permet de déterminer la constante de Michaelis-Menten Km, (figure)
caractéristique d’une enzyme par l’intermédiaire de l’équation suivante :
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitChimie médicinale et découverte médicamenteuse 15
L’équation précédente modifiée selon Linneweaver-Burke donne une droite
plus pratique, selon :
En présence d’un inhibiteur I, la réaction forme le complexe [E-I] empêchant la
formation du produit final P selon :
L’inhibition d’une enzyme (E) peut revêtir différents aspects : elle peut être
réversible ou irréversible. Dans le premier cas, la liaison [E-I] est faible (liaisons
de type hydrogène, électrostatique, Van der Waals ou hydrophobe) et permet à
l’enzyme de recouvrir son activité après un délai plus ou moins prolongé avec
libération de E et de I. Dans le second cas, elle est irréversible et forte avec la formation
de E-I stable, de type covalent et concerne le site catalytique de l’enzyme, dont
l’activité n’est retrouvée qu’après une nouvelle biosynthèse. L’enzyme reste inactive
après la séparation de l’inhibiteur. Ainsi l’acétylcholinestérase, enzyme
hydrolysant l’acétylcholine, neuromédiateur du système parasympathique, est inhibée de
manière réversible par la néostigmine et de façon irréversible par les
organophosphorés dont certains sont des gaz de combat (type tabun, sarin, soman) ou des
insecticides (type parathion, paraoxon) (chapitres 7.2.2 et 17).
De très nombreuses enzymes interviennent chez l’homme ainsi que chez divers
parasites, de bactéries, de champignons ou de virus. D’où l’intérêt de disposer
d’inhibiteurs d’enzymes sélectifs contre les enzymes des agents pathogènes ou
des enzymes propres du patient, à l’origine d’une affection pathologique.
L’inhibition de l’enzyme de l’agent pathogène devant être la plus sélective possible, afin
de ne pas avoir d’effet sur les enzymes propres de l’hôte.
Les tableaux 1.2 et 1.3 représentent des exemples d’inhibiteurs d’enzymes
d’agents pathogènes pour l’homme et d’inhibiteurs d’enzymes humains ayant
conduit à une application thérapeutique.
Dans certaines circonstances, l’inhibition de l’activité d’une enzyme conduit à
des effets indésirables recherchés. L’inhibition de l’aldéhyde déshydrogénase par
le disulfirame, empêche la transformation du glycéraldéhyde formé à partir de
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit16 Guide de chimie médicinale et médicaments
l’alcool en acide acétique. L’accumulation du glycéraldéhyde dans l’organisme, se
traduit par une intolérance et à un dégoût envers l’alcool (chapitre 12.12).
Tableau 1.2. Exemples d’inhibiteurs d’enzymes d’agents pathogènes pour l’homme
β-lactamases HMG-CoA-réductase
transcriptase inverse cyclooxygénase
ADN Gyrase dihydrofolate
protéase α-glucosidase
dihydrofolate rénine
synthétase allopurinol
acide clavulanique carbidopa
zidovudine vigabatrin
quinolone dutasréride
Tableau 1.3. Exemples d’inhibiteurs d’enzymes humains sulfaméthoxazole formestane
saquinavir simvastatine
xanthine oxydase aspirine
DOPA-décarboxylase méthotrexate
GABA-transaminase aacarbose
5α-Réductase aliskiren
aromatase
1.2.6. Canaux ioniques et médicaments
Les cellules présentent une différence de potentiel électrique, conséquence
d’une polarité négative à l’intérieur et positive à l’extérieur de la membrane. La
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitChimie médicinale et découverte médicamenteuse 17
communication entre la cellule et son entourage s’effectue par suite d’une
variation du potentiel transmembranaire, conséquence d’une différence de
concentrations ioniques de part et d’autre de la membrane cellulaire. En se fixant sur leurs
récepteurs, de nombreux ligands endogènes ou des médicaments permettent ou
empêchent le passage des ions, conduisant à la fermeture ou à l’ouverture de
canaux ioniques.
Différents types de canaux ioniques sont connus et de nombreux médicaments
exercent leur activité après fixation sur leurs récepteurs :
– canaux sodiques : antipaludéens (chapitre 15.19.4), antiépileptiques
(chapitre 12.3), anesthésiques locaux (chapitre 17), antiarythmiques (chapitre 9.3) ;
– canaux calciques : antihypertenseurs antagonistes calciques (chapitre 9.2.6),
antiarythmiques (9.3) ;
– canaux à ions chlorures : régulés par les récepteurs de la glycine et du
GABA permettant l’effet de certains ligands : barbituriques, antiépileptiques,
benzodiazépines (chapitres 12.2, 12.3 et 12.4.2) ;
– canaux potassiques : médicaments potentialisant la sécrétion d’insuline :
sulfamides et glinides hypoglycémiants, (chapitre 5.2.2) ; activateurs des
canaux potassiques : médicaments de l’angor (chapitre 9.1.2).
1.2.7. Stéréo-isomérie et médicaments
Les protéines, les hormones, les neuromédiateurs et les macromolécules des
organismes vivants sont asymétriques et leurs interactions réciproques et les
réponses biologiques dépendent donc de la structure tridimensionnelle de chaque
constituant. D’où l’importance de la stéréo-isomérie des médicaments destinés à
agir sur des cibles biologiques complexes.
La stéréo-isomérie caractérise des composés ayant une structure identique mais
dont la configuration des substituants (arrangement dans l’espace) est différente
avec l’isomérie géométrique et l’isomérie optique (énantiomérie).
Un pharmacophore (structure moléculaire responsable de l’activité biologique)
était antérieurement défini à l’aide d’une structure statique, souvent plane. Les
progrès de la chimie ont permis de prendre en considération sa structure spatiale,
d’où l’importance de la stéréo-isomérie dans les études de relations
structure-activité (RSA).
1.2.7.1. Isomérie géométrique
Pour certains composés, seul un des deux isomères géométriques possède une
activité biologique. Ainsi les isomères Z ou cis du Clopenthixol, le
Zuclopenthixol et du Flupentixol possèdent une activité antipsychotique (neuroleptique)
et non les isomères E ou trans correspondants (chapitres 12.5.1 et 12.5.2). Cette
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit18 Guide de chimie médicinale et médicaments
situation impose la séparation des deux isomères en vue de garder les dérivés Z
actifs réservés à l’usage thérapeutique (10). zuclopenthixol flupentixol
1.2.7.2. Isomérie optique (énantiomérie, chiralité)
L’énantiomérie (chiralité) est caractérisée par la présence sur une molécule d’un
stéréocentre ou centre de chiralité (du grec cheir = main) pouvant être un atome
de carbone ou un hétéroatome (N, P, S). D’autres cas d’énantiomérie :
atropisomérie, isoméries des spiranes et des allènes sont également connues, voir
référence (11).
C’est à L. Pasteur que l’on doit dès 1848 la séparation des deux types de
cristaux énantiomères de tartrate double de sodium et d’ammonium, à partir d’un
mélange racémique. Alors qu’il ignorait encore l’existence de l’atome de carbone
tétraédrique, il constate que l’un des tartrates dévie la lumière polarisée à droite
alors que l’autre la dévie à gauche. Plus tard, il isolait également l’acide
mésotartrique dépourvu d’activité optique (voir plus loin).
Dans le cas d’un atome de carbone, la chiralité résulte de la présence de quatre
substituants différents. Elle conduit à deux isomères optiques ou énantiomères,
images non superposables l’un de l’autre dans un miroir et déviant la lumière
polarisée avec la même valeur absolue mais avec des signes opposés ; il s’agit de
molécules chirales. L’énantiomère déviant la lumière polarisée à droite, appelé
dextrogyre est représenté par (+) ou (d) et l’isomère déviant la lumière polarisée
à gauche est appelé lévogyre et représenté par (–) ou (l). Le mélange des deux
énantiomères en quantités égales est appelé racémique et ne dévie pas la lumière
polarisée, il est représenté par (±), (d, l) ou selon la règle des séquences (R, S).
L’arrangement dans l’espace des substituants autour du centre chiral ou
configuration absolue est obtenu par diffraction des rayons X et déterminée sur chaque
énantiomère préalablement purifié et désigné par (R) ou (S). Le pouvoir rotatoire
est ensuite déterminé expérimentalement et attribué pour chaque stéréo-isomère
(R) ou (S).
La représentation de la configuration des substituants autour d’un centre de
chiralité (stéréocentre) fait appel à la convention de Fischer (formes D ou L)
ainsi qu’à la « règle des séquences » de Cahn-Ingold-Prelog (formes R ou S)
(chapitre 5.4).
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitChimie médicinale et découverte médicamenteuse 19
Convention de Fischer : elle nécessite de dérouler la chaîne des tétraèdres
en faisant passer les liaisons horizontales et leur substituant au-dessus du plan et
celles représentées verticalement au-dessous du plan. Dans l’exemple suivant, les
aldéhydes glycériques D-(+) (groupe OH à droite) et L-(–) (groupe OH à gauche)
sont représentés selon la convention de Fischer ainsi que leurs projections ; il
en est de même des deux acides lactiques D-(–)-lactique des muscles et
L-(+)lactique présent dans le lait fermenté.
Règle des séquences (Cahn, Ingold et Prelog) : les substituants fixés sur le
centre chiral (carbone asymétrique) sont classés selon un ordre de priorité : a > b
> c > d. On obtient des dérivés R (rectus) si les substituants sont placés dans le
sens des aiguilles d’une montre et S (sinsiter) s’ils sont dans le sens inverse.
L’application de règle des séquences à l’aldéhyde glycérique conduit au
classement suivant avec le groupe hydroxyle prioritaire et l’atome d’hydrogène ayant
la plus faible priorité selon : OH > CHO > CH OH > H. Les représentations 2
suivantes correspondent aux aldéhydes glycériques selon la règle des séquences
(R ou S).
Notons qu’il n’y a pas de rapport entre la configuration D ou L et R ou S d’un
composé et son pouvoir rotatoire, déterminé expérimentalement à l’aide d’un
polarimètre et qui peut être dextrogyre ou lévogyre. Le pouvoir rotatoire du
(R)-glycéraldéhyde est dextrogyre tandis que celui du (S)-glycéraldéhyde est
lévogyre. Dans le cas des acides lactiques, l’énantiomère (L) présent dans le muscle
est dextrogyre et le (R) obtenu à partir du lait fermenté est lévogyre.
La présence d’une activité optique se retrouve également dans le cas de
composés présentant plus d’un centre de chiralité et le nombre d’énantiomères est
négal à 2 (n = 2) énantiomères.
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit20 Guide de chimie médicinale et médicaments
Les diastéréo-isomères correspondent à des composés présentant deux centres
2de chiralité conduisant à (2 ) soit quatre énantiomères, dont deux ont une
configuration RS, SR et deux autres RR, SS.
Contrairement aux énantiomères ayant les mêmes propriétés
physico-chimiques et dont le pouvoir rotatoire a la même valeur absolue mais de signes opposés,
les diastéréo-isomères, ont des propriétés physico-chimiques différentes (point
de fusion, point d’ébullition, réactivité…) et des pouvoirs rotatoires différents.
Ils sont séparables par cristallisation fractionnée, contrairement aux
énantiomères qui nécessitent l’emploi d’une méthode de résolution appropriée. Celle-ci
est achevée par chromatographie sur colonne chirale ou formation de
diastéréoisomères intermédiaires à l’aide d’un réactif chiral, suivie de leur séparation par
cristallisation fractionnée. Les diastéréo-isomères permettent ensuite la
régénération des énantiomères.
Le cas des éphédrines constitue un exemple caractéristique de
diastéréoisomérie. La (+)-éphédrine et la (–)-éphédrine sont des énantiomères, il en est
de même de la (+)pseudo-éphédrine et de la (–)pseudo-éphédrine. En revanche,
la (+)-éphédrine et la (–)-éphédrine sont des diastéréo-isomères de la
(+)pseudoéphédrine et de la (–)pseudo-éphédrine et inversement (chapitres 8 et 11).
Exemples : étapes mises en œuvre pour la séparation des diastéréo-isomères et
des énantiomères lors de la synthèse du dextropropoxyphène (chapitre 13.2). Dans
le cas du chloramphénicol (chapitre 15.7), la présence de deux centres de chiralité,
conduit également à des diastéréo-isomères. La préparation du chloramphénicol
nécessite une étape de séparation des diastéréo-isomères suivie d’une seconde
étape de résolution des deux énantiomères pour garder exclusivement celui qui est
utilisé en thérapeutique.
Dans le cas de l’acide tartrique, deux centres chiraux ont les mêmes
substituants.
Il existe de ce fait deux énantiomères l’acide (+)-tartrique, l’acide (–)-tartrique
et l’acide mésotartrique dépourvu de pouvoir rotatoire en raison de la présence
d’un plan de symétrie. Les stéréo-isomères de l’acide tartrique sont représentés en
projection selon Fisher et selon Cram (figure 1.10).
Figure 1.10. Stréréo-isomères de l’acide tartrique
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitChimie médicinale et découverte médicamenteuse 21
L’éthambutol possède également deux centres de chiralité, avec deux
énantiomères : le (+) ou dexambutol utilisé en thérapeutique. Le dérivé lévogyre ainsi
que le dérivé méso inactif sur la lumière polarisée sont toxiques (chapitre 15.16).
La découverte des relations entre les énantiomères et leur comportement
biologique est également l’œuvre de Pasteur. Dès 1852, il montrait que la dégradation
du tartrate d’ammonium dextrogyre par une souche de Penicillum était
énantiosélective. L’énantiomère lévogyre non métabolisé étant laissé intacte dans le milieu
de culture conduisait à sa cristallisation. À partir de 1984 Ariens mettait en
exergue l’importance de la stéréo-isomérie en pharmacochimie, en considérant la
présence de l’énantiomère dépourvu d’activité thérapeutique dans un médicament
racémique pour 50 % d’impureté (12).
De nombreux produits naturels peuvent présenter un ou davantage de centres
de chiralité (alcaloïdes, stéroïdes, antibiotiques, hétérosides, protéines, oses…) et
leur confèrent un pouvoir rotatoire caractéristique dextrogyre ou lévogyre. Cette
asymétrie est une des caractéristiques essentielles des processus biosynthétiques
de la matière vivante.
Exemples : pénicillines et céphalosporines naturelles (chapitres 15.6.2 et 15.6.3),
hormones stéroïdes (androgènes, progestatifs, glucocorticoïdes,
minéralocorticoïdes) et vitamines D préparées à partir de substances naturelles dont la
configuration des différents centres de chiralité est bien définie (stérols, génines, acides
biliaires, chapitres 14.2, 14.4 et 14.7).
L’intérêt que représente la séparation des différents énantiomères à partir d’un
mélange racémique a été confirmé par l’introduction thérapeutique de différents
énantiomères purs. Le développement de méthodes de synthèse énantiosélectives
de plus en plus performantes et de dédoublement (séparation d’énantiomères) par
chromatrographie liquide haute performance sur colonnes chirales ayant
largement favorisé la disponibilité de principes actifs d’une grande pureté optique,
permettant l’étude de leurs propriétés biologiques particulières.
En pratique, lors d’une synthèse asymétrique, il convient de déterminer l’excès
énantiomérique (ee) à l’aide de l’expression suivante (R étant majoritaire) :
ee (%) = [(R) – (S)] / [(R)+ (S)] × 100
Dans le cas d’un énantiomère pur, ee est égal à 100 et pour un mélange
racémique, il sera nul.
La séparation et l’étude des propriétés biologiques des énantiomères revêtent
un grand intérêt. En effet, ces molécules doivent agir sur des cibles biologiques
complexes asymétriques. De ce fait, ils peuvent conduire à une fixation
différente sur leurs cibles en fonction de leur propre stéréochimie. Cette situation
conduit souvent à des variations de l’activité pharmacologique et des
caractéristiques pharmacocinétiques des énantiomères ou de médicaments constitués d’un
mélange de deux isomères géométriques. Elle peut également conduire à la mise
sur le marché d’un des deux énantiomères ou isomères géométriques responsable
de l’activité recherchée.
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 21 05/03/2010 17:54:55
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit22 Guide de chimie médicinale et médicaments
Différentes situations peuvent se présenter :
– les deux énantiomères possèdent qualitativement et quantitativement la
même activité biologique : cas des cocaïnes (+) et (–) anesthésiques locaux et
des prométhazines (+) et (–) antihistaminiques H (13) ;1
– les deux énantiomères ont qualitativement le même type d’activité mais
d’intensité différente : cas des adrénalines dont l’énantiomère (R) lévogyre est plus
actif que l’énantiomère (S) dextrogyre. Cette différence d’activité entre les
deux énantiomères a été interprétée par Esson et Stedman. La
(R)-(–)-adrénaline la plus active, présentant trois sites de fixation (A, B, C) avec son
récepteur (liaison hydrophobe de Van der Waals du noyau benzénique et hydrogène
des deux groupes hydroxyle phénoliques, liaison hydrogène pour l’hydroxyle
alcoolique et liaison hétéropolaire de la fonction amine ionisée), contrairement
à la (S)-(+)-adrénaline, la moins active qui n’en présente que deux (A, C) (14).
1. Un des deux énantiomères est actif (eutomère) tandis que l’autre est inactif
(distomère). Ainsi, seul l’énantiomère L-(+)- de l’acide ascorbique ou vitamine C
est actif, tandis que l’acide D-(–)-ascorbique est dépourvu d’action vitaminique.
De même, seul l’énantiomère (S) de l’Ibuprofène, possède des propriétés
antiinflammatoires. Toutefois, la séparation du mélange racémique s’avère moins
intéressante pour ce dérivé en raison d’une bio-inversion chirale assez importante
du distomère lévogyre en eutomère (figure 1.11) :
Figure 1.11. Bioconversion chirale R en S de l’ibuprofène
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 22 05/03/2010 17:54:55
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitChimie médicinale et découverte médicamenteuse 23
Cette situation se retrouve également pour de nombreux anti-inflammatoires
non stéroïdiens appartenant au groupe arylpropionique (chapitre 13.4).
De nombreux médicaments antérieurement utilisés en tant que mélanges
racémiques sont de plus en plus commercialisés en tant qu’énantiomères purs. La
généralisation de ce principe est intéressante pour diverses raisons :
– possibilité de prise d’un nouveau brevet pour l’énantiomère actif ;
– obtention d’un dérivé plus actif utilisé avec une posologie plus faible ;
– gain pour le patient dont l’organisme métabolise un seul énantiomère et non
les deux ;
– baisse des risques d’interactions médicamenteuses dues à la présence de
l’énantiomère inactif ;
– possibilité d’aboutir à deux énantiomères présentant des propriétés
thérapeutiques propres, pouvant conduire à la mise sur le marché de deux
médicaments différents ;
– exigences des agences du médicament délivrant l’autorisation de mise sur le
marché (AMM).
Citons à titre d’exemple quelques médicaments racémiques dont l’un des
énantiomères a été introduit ultérieurement en thérapeutique :
– le Citalopram, médicament antidépresseur dont l’énantiomère (S)-(+) ou
Escitalopram est environ cent fois plus actif que l’antipode (R) (15) ;
– l’Oméprazole (R, S) est un inhibiteur de la pompe à protons (chapitre 4.1.3),
employé dans le traitement de l’ulcère gastro-duodénal, en association avec
deux antibactériens (métronidazole et clarythromycine) en vue de
l’éradication de l’Helicobacter pylori. L’isomère (S) ou Esoméprazole, quatre fois
plus actif que l’énantiomère (R) (16) et possédant de meilleures caractéristi-
ques pharmacocinétiques (17) a été introduit en thérapeutique.
2. Un des deux énantiomères est l’eutomère tandis que l’autre stéréo-isomère
est toxique. Cette situation impose leur séparation afin de ne retenir que
l’énantiomère actif et non toxique. Ainsi, dans le cas de la Lévodopa, précurseur de la
dopamine, seul l’énantiomère (S)-(–) est utilisé pour le traitement de la maladie de
Parkinson et non l’isomère (R)-(+) toxique (risque d’agranulocytose) (18). D’autre
part, la dopamine est inefficace, car elle ne traverse pas la barrière
hématoencéphalique et la lévodopa en est le précurseur, (chapitre 12.9).
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 23 05/03/2010 17:54:55
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit24 Guide de chimie médicinale et médicaments
Dans le cas de tout principe actif constitué d’un mélange racémique, la
séparation et l’étude de l’activité et de la toxicité de chaque énantiomère sont donc
indispensables avant toute utilisation thérapeutique. La détermination du rapport
eudismique RE = activité E/activité D permet de justifier l’intérêt thérapeutique
de la commercialisation de l’énantiomère actif par rapport au mélange racémique.
Pour des compléments concernant l’étude des relations entre les énantiomères
et l’activité des médicaments voir (19).
En conclusion, pour tous les médicaments chiraux, la séparation des divers
stéréo-isomères et les études de leurs propriétés biologiques (pharmacologiques,
pharmacocinétiques et toxicologiques) sont indispensables afin d’éviter le risque
de toxicité ou la présence d’autres effets biologiques indésirables chez l’un des
stéréo-isomères. Pour les mêmes raisons, de telles études peuvent s’étendre à
leurs différents métabolites. Dans le cas où l’un des énantiomères serait toxique, il
convient de s’assurer que le métabolisme de l’antipode non toxique ne donne pas
lieu à une inversion de la configuration des substituants au niveau du centre de
chiralité, conduisant à l’apparition de l’antipode toxique.
1.2.8. Modélisation moléculaire
La voie classique permettant d’accéder à des molécules bioactives, consistait à
s’inspirer de la structure d’un composé actif déjà connu, dont on préparait
ultérieurement des analogues. Cette approche conduisant souvent à l’obtention de
composés ayant la même activité, plus facilement accessibles et dans la mesure
du possible mieux tolérés (exemple de la morphine et des nombreux dérivés
analgésiques inspirés par simplification de sa structure, chapitre 13.1).
Des progrès considérables ont été réalisés dans la détermination de la
structure spatiale des molécules organiques (conformation et configuration des
substituants) ainsi que celle des protéines et des enzymes (structures tertiaire
et quaternaire) grâce à la cristallographie aux rayons X et la résonance
magnétique nucléaire (RMN). La détermination des paramètres cristallographiques
étant facilitée par l’obtention de structures cristallisées à l’aide de ligands et les
protéines étudiées.
En faisant appel à divers ligands de structures variées, la localisation du site
actif d’une protéine enzymatique devenait ainsi plus accessible permettant de la
représenter sur l’écran d’un ordinateur et d’effectuer des simulations de liaisons
virtuelles (études « in silico », c’est-à-dire dans un ordinateur contenant des
puces à silicium) (20). Le principe consiste à déplacer le ligand et sa cible de telle
manière que les liaisons soient les plus favorables : liaisons entre substituants
lipophiles, liaisons hydrogène, liaisons hétéropolaires, liaisons électrostatiques ou
ioniques.
Cette première étape étant franchie, il devenait possible d’établir la structure
de ligands potentiels, de les préparer et de vérifier ultérieurement l’activité
bioloPdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 24 05/03/2010 17:54:55
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitChimie médicinale et découverte médicamenteuse 25
gique attendue. De nombreux logiciels actuellement disponibles permettent de
visualiser les interactions potentielles entre un ligand et son récepteur (21).
La connaissance de la structure d’une protéine cible rend ainsi possible, la
réalisation au cours d’une première étape, de criblages virtuels (docking) et des
études de RSA, sans qu’il soit nécessaire d’effectuer la synthèse de dérivés en
aveugle. D’autre part, en prenant en considération le pharmacophore
responsable de l’activité, des criblages virtuels peuvent également conduire à la mise en
évidence d’un chef de file et à son optimisation. Divers modèles sont décrits pour
la mise en œuvre d’études de relations quantitatives structure-activité virtuelles
(22).
L’une des principales difficultés pour effectuer des opérations de « docking »
virtuels résulte de la flexibilité de la protéine cible en raison du changement de
sa conformation lors du contact avec le ligand. Une structure protéique rigide ne
pouvant plus être prise en considération. Différentes techniques peuvent être
envisagées pour tenir compte de ces difficultés (23).
1.3. Relations quantitatives entre la structure
et l’activité
Les méthodes qualitatives permettent d’accéder étape après étape à des
molécules dont la bioactivité est progressivement améliorée. Le résultat dépend le plus
souvent de l’intuition et de l’expérience du chercheur. Cependant, les méthodes
qualitatives peuvent être quantifiées dans la mesure où une modification
structurale chimique (changement d’un substituant ou de sa position sur un cycle) se
traduit par une propriété biologique quantifiée et pouvant se représenter par une
équation mathématique. Cette technique appelée « de novo » a été développée par
Free-Wilson.
Par ailleurs, différentes constantes ont été introduites dans les études de
relations structure-activité :
– les constantes de Hammett (s) ont été établies en étudiant l’effet d’un
substituant de l’acide benzoïque sur son caractère acide. L’acidité varie selon
la position ortho, méta ou para d’un substituant et selon qu’il est attracteur
ou donneur d’électron. Un substituant attracteur favorise la dissociation
de l’acide benzoïque et augmente son acidité, tandis qu’un substituant
donneur d’électron la diminue, rendant l’acidité plus faible. Les constantes
de Hammett s’appliquent dans le cas de substituants d’un noyau aromatique
(24) ;
– les constantes de Taft :
• constantes de substitution (s*), caractérisant l’effet d’un substituant sur la
polarité et applicables dans le cas de dérivés aliphatiques,
• constantes d’effets stériques de substituants (Es) (25).
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 25 05/03/2010 17:54:56
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit26 Guide de chimie médicinale et médicaments
Des constantes et des méthodes quantitatives d’étude des RSA ont été
également initiées par C. Hansch.
1.3.1. Méthode de Hansch
Cette méthode étudie les rapports entre les propriétés physiques et chimiques
d’une série de molécules existantes et leurs propriétés biologiques. Elle a pour
objectif de prévoir l’activité d’autres molécules de la même famille, sans avoir à
les synthétiser (26). Sachant qu’un médicament agit après fixation sur une cible
biologique, différents paramètres physiques et chimiques sont impliqués :
ionisation, polarité, force et type de liaison (hydrogène, dative, hétéropolaire,
covalente…), encombrement stérique.
Le modèle de Hansch, suppose que les molécules étudiées appartiennent à une
même série chimique ayant le même mécanisme d’action (molécules isoactives),
permettant d’établir par le calcul une relation quantitative entre la structure et
l’activité. La forme générale du modèle est le suivant :
2log 1/C = a log P – b (logP) + cσ + dE
1/C : inverse de la concentration isoactive, il traduit le fait que plus une substance
est active moindre sera la dose utilisée.
a, b, c, d : coefficients déterminés par un calcul de régression.
P : se rapporte à la lipophilie du composé ; il est établi par la détermination du
coefficient de partage (généralement octanol/eau). Diverses méthodes
d’estimation rapides de la lipophilie et de log P par le calcul sont actuellement connues.
σ : constante électronique du substituant.
E : constante stérique.
La lipophilie ainsi que les propriétés électroniques et stériques des
médicaments constituent des paramètres importants pour leur activité. La lipophilie
intervient au cours de divers processus biologiques : passage des membranes
cellulaires, affinité de fixation à des récepteurs ou à des enzymes, activité
biologique, biodisponibilité, paramètres pharmacocinétiques…
Les études des relations quantitatives entre la structure et l’activité ont été
étendues aux médicaments chiraux, grâce à la règle de Pfeiffer (27).
Pour des compléments concernant l’étude des relations quantitatives
structureactivité de ligands avec les protéines voir (28).
1.3.2. Méthode de Topliss
Cette méthode non mathématique, nécessite la synthèse de certains composés
dont on modifie la substitution étape après étape en fonction des résultats
biologiPdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 26 05/03/2010 17:54:56
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitChimie médicinale et découverte médicamenteuse 27
ques obtenus (arbre de décision de Topliss). Elle s’appuie sur les constantes
précédemment mentionnées p, s, E de Hansch.
Exemple : remplacement d’un atome d’hydrogène par un Cl, un F, un CF un 3,
OCH … En fonction du résultat biologique obtenu, on oriente la recherche vers 3
la préparation de composés comportant de nouveaux substituants prédéterminés
(29).
1.4. Caractéristiques pharmacocinétiques :
absorption, distribution, métabolisme,
élimination (ADME)
Les paramètres pharmacocinétiques (ADME) ainsi que la voie d’administration
d’un médicament exercent une influence importante sur l’activité biologique.
L’absorption d’un médicament varie selon la voie d’administration et les
caractéristiques propres de la molécule (solubilité, ionisation, lipophilie, masse
moléculaire).
La voie parentérale assure l’intégrité de la dose de départ administrée. En
revanche, dans le cas de la voie buccale, l’intégrité et la stabilité de la molécule
peuvent être modifiées et la biodisponibilité du médicament, représentant la
fraction atteignant la circulation générale, varier avec la solubilité, la stabilité
en milieu acide, la forme saline et l’effet de premier passage hépatique. Ainsi, la
pénicilline G est instable en milieu acide et ne peut pas être administrée par voie
orale ; il en est de même des hormones protéiques. Dans d’autres cas la molécule
est partiellement hydrolysée (esters).
Pour la bonne absorption d’un médicament par le tube digestif, celui-ci devrait
être lipo- et hydrosoluble. Un médicament fortement hydrosoluble ne traverse pas
la paroi gastro-intestinale (exemple les aminosides) et doit être administré
obligatoirement par voie parentérale. D’autres médicaments plus liposolubles ne seront
absorbés qu’après une solubilisation dans le tube digestif (exemple la
phénytoïne). Enfin, des médicaments ayant une solubilité tant dans l’eau que les huiles
(exemple de la théophylline) ont généralement une bonne biodisponibilité par voie
orale. Toutefois, dans la majorité des autres cas, les molécules sont absorbées et en
particulier par diffusion passive.
L’effet de premier passage hépatique, aura pour conséquence de modifier la
biodisponibilité selon que le composé est un inducteur ou un inhibiteur des
cytochromes P450 et de leurs divers isoformes.
La distribution du médicament se poursuit ensuite dans les différents
compartiments de l’organisme par voie sanguine. Dans ce milieu, une fraction reste libre
alors qu’une autre fraction plus ou moins importante selon le composé se fixe aux
protéines plasmatiques.
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 27 05/03/2010 17:54:56
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit28 Guide de chimie médicinale et médicaments
Le médicament une fois absorbé, subit les différentes phases du métabolisme,
conduisant à la formation de divers métabolites :
– hydrolyse de molécules comportant une fonction ester : exemple du passage
de l’acide acétylsalicylique à l’acide salicylique (estérases). Hydrolyse d’une
fonction amide (amidase) en deux molécules l’une acide et l’autre une amine ;
– oxydoréductions : effet de premier passage hépatique avec intervention des
cytochrome P450 et de leurs isoformes. Exemple : oxydation d’un noyau
benzénique en phénol, oxydation des catécholamines, oxydation de l’atome
de soufre des phénothiazines en sulfoxyde et sulfone…
– décarboxylation : exemple passage de la lévodopa en dopamine, métabolite
actif.
La séparation, la détermination de la structure et l’étude des propriétés
pharmacologiques de ou des métabolites sont importantes. En effet différentes situations
peuvent se présenter :
– un des métabolites peut présenter une toxicité. Dans le cas de la thalidomide,
l’action tératogène (apparition de phocomélies, malformations au niveau des
membres) chez les nouveau-nés de mères ayant utilisé le mélange racémique
comme sédatif et hypnotique au cours de leur grossesse a été initialement
attribuée à l’énantiomère (S)-(–) et non au dérivé (R)-(+) (30). Toutefois,
des études ultérieures ont montré que cette toxicité était due au métabolite
hydroxylé en position 5 de l’énantiomère (S) correspondant (31) ;
– être plus ou moins actifs ou être dépourvus d’activité ;
– donner lieu à des interactions médicamenteuses : l’association de la
terfénadine avec le kétoconazole ou l’érythromycine possédant des propriétés
inhibitrices du cytochrome P450, induit des effets toxiques cardiaques (torsades
de pointe), ayant conduit à l’abandon de la commercialisation de ce
médicament. Il a été remplacé par son métabolite, la fexofénadine, dépourvue de ces
effets toxiques (32), (chapitre 10.2) ;
– présenter des propriétés pharmacologiques propres dignes d’intérêt pouvant
faire l’objet d’un développement en vue d’une nouvelle application
thérapeutique (33).
Intervient ensuite l’élimination du médicament sous une forme inchangée ou
sous forme de l’un ou de ses divers métabolites :
– formation d’acétates, exemple acétylation de la fonction amine des
sulfamides ;
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 28 05/03/2010 17:54:56
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitChimie médicinale et découverte médicamenteuse 29
– conjugaisons à l’acide glucuronique ou au glutathion, formation d’esters
sulfates (hormones stéroïdes) ;
– dérivés méthylés (O-méthyladrénaline).
Dans le cas de médicaments racémiques, l’étude des caractéristiques
pharmacocinétiques de chaque énantiomère est indispensable et en particulier,
lorsque le métabolisme de chacun des énantiomères fait intervenir des enzymes
différentes (34).
Ainsi, dans le cas de la Warfarine, la fixation aux protéines plasmatiques de
l’énantiomère lévogyre est plus forte que celle de l’antipode dextrogyre (35) :
d’autre part, leur métabolisme et leur élimination sont également différents et font
intervenir divers cytochromes P450 (CYP) :
– la S-(–)-warfarine forme le métabolite 7-hydroxylé plus rapidement que
l’antipode (R) par l’intermédiaire de CYP2C9 ;
– la R-(+)-warfarine est hydroxylée sur les sommets 6 et 8 par le cytochrome
CYP1A2 et par le CYP3A4. L’action de réductases conduisant par ailleurs
pour les deux énantiomères aux alcools diastéréo-isomères correspondants
par réduction du groupe cétone (36).
Dans le cas de la Kétamine, la clairance de l’énantiomère S-(+) est plus élevée
que celle du racémique ou de la R-(–)-kétamine. Par ailleurs, la R-(–)-kétamine
inhibe l’élimination de l’isomère actif (S) (37).
Des différences entre les énantiomères (R) et (S) du Propranolol d’une part et
entre l’énantiomère (S) et le racémique (R, S) d’autre part s’observent sur le plan
de leurs propriétés pharmacocinétiques (38). La fixation aux protéines
plasmatiques est plus importante pour l’énantiomère lévogyre par rapport à l’isomère
dextrogyre (39). Le métabolisme de l’énantiomère lévogyre conduisant à la
formation d’un glycuronide et à l’oxydation de la chaîne latérale est plus important que
celui de l’antipode dextrogyre (40).
Dans le cas de l’Oméprazole, l’énantiomère (S) ou Ésoméprazole, est moins
métabolisé que l’énantiomère (R) en raison de son affinité différente pour
l’isoenzyme (CYP2C19) du cytochrome P450 hépatique, ce qui a conduit à son
introduction en thérapeutique (chapitre 4.1.3). Par ailleurs, ayant une meilleure
biodisponibilité, l’ésoméprazole donne lieu à des concentrations plasmatiques plus élevées et
évite les variations d’activité interindividuelles.
Dans certains cas, l’accumulation de l’un des énantiomères peut conduire à
des interactions médicamenteuses pouvant s’avérer dangereuses. C’est le cas de
sujets traités simultanément par d’autres médicaments, chez les personnes âgées
ou présentant une déficience rénale ou hépatique et en raison du polymorphisme
pharmacogénétique des CYP. Ainsi, l’inhibition du métabolisme de la Warfarine
lors d’un traitement par la benzbromarone (uricosurique) conduit à la
potentialisation de l’action anticoagulante par suite de l’inhibition du CYP2C9 (41). Ce type
d’interaction se retrouve chez de très nombreux médicaments et incite à beaucoup
de prudence en cas d’associations médicamenteuses.
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 29 05/03/2010 17:54:56
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit30 Guide de chimie médicinale et médicaments
1.5. Nouveaux développements et perspectives
thérapeutiques
1.5.1. Thérapie génique
La connaissance du génome humain (environ 35 000 à 40 000 gènes) et la
détermination de la séquence des ADN font l’objet de recherches importantes en
vue d’accéder à des moyens préventifs et curatifs de diverses affections. La
détermination des relations entre la fonction d’un gène et la pathologie correspondante
permet ainsi le développement de nouveaux moyens thérapeutiques.
L’objectif va consister à l’administration d’un gène sain à l’organisme du
malade.
Cette approche thérapeutique va donc s’adresser en premier lieu à certaines
maladies d’origine héréditaire, telles que certaines formes d’obésité, le diabète de
type II, l’hypertension, l’hypercholestérolémie familiale, certains cancers et les
déficits enzymatiques, dont les gènes ont été identifiés. Le but poursuivi
consistera à transférer sélectivement un gène sain, « gène médicament » obtenu par
clonage, dans les cellules du patient dont le même gène est altéré ou déficient. Le
transfert du gène nécessite l’emploi de véhicules appropriés (vecteurs viraux ou
non viraux tels que les liposomes).
Le premier succès mondial concerne les bébés-bulles, auxquels le gène g-C
manquant défectif a été administré dans un rétrovirus. Malheureusement, sur les
dix enfants guéris, deux ont développé une leucémie provoquée par le vecteur.
Divers essais thérapeutiques ont permis de traiter des ischémies des membres
inférieurs à l’aide de facteurs susceptibles de favoriser l’angiogenèse par
administration des gènes codant le VEGF (vascular endothelial growth factor).
D’autres essais sont en cours dans le traitement du cancer du poumon utilisant
comme vecteur l’adénovirus. Malheureusement, dans le traitement de la
mucoviscidose (gène CFTR vectorisé dans un adénovirus), la formation d’anticorps contre
le vecteur conduit à un échec.
Lorsque les difficultés de la vectorisation seront surmontées, des maladies
monogéniques telles que les hémophilies de type A résultant d’une mutation
du gène du facteur VIII ou du type B correspondant à une mutation du gène du
facteur X pourront être traitées.
En conclusion, la thérapie génique ouvre de nouveaux horizons à chaque fois
que l’apport d’un gène-médicament est susceptible de corriger l’expression du
gène déficient ou muté d’un patient et principalement dans les domaines n’offrant
guère d’autre alternative thérapeutique (cancers métastatiques, SIDA résistants,
maladies héréditaires).
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 30 05/03/2010 17:54:56
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitChimie médicinale et découverte médicamenteuse 31
1.5.2. Génie génétique
Le génie génétique s’est développé progressivement à partir de 1953, lorsque
la structure de l’ADN a été établie (42) et grâce aux progrès de la biologie
moléculaire, permettant de connaître les relations entre un gène (et son ADN) et la
production d’une protéine.
L’objectif consiste à transférer un gène codant la production d’une protéine,
dans une culture cellulaire animale ou végétale, afin de lui conférer le pouvoir de
produire cette même protéine dite « recombinante » en quantité illimitée.
En pratique, lorsque le gène codant pour une protéine est déterminé, le tissu
élaborant cette protéine est séparé et son ARNm isolé. La copie de l’ARNm en
ADN complémentaire recombinant mono- puis double brin est alors réalisée
par voie enzymatique. La séquence de l’ADN responsable de la production de
la protéine est séparée et introduite dans le noyau d’une cellule, lui conférant un
nouveau capital génétique et permettant la biosynthèse de la protéine recherchée
qu’elle était incapable de produire.
De nombreuses maladies génétiques sont la conséquence de l’expression
anomale ou du déficit d’un gène déterminé, conduisant souvent à l’élaboration
d’une protéine ou d’une enzyme anormale ou à son absence. Le transfert sélectif
d’un gène sain, « gène médicament » obtenu par clonage, dans les cellules du
patient dont le même gène est altéré ou déficient est donc la solution idéale
(thérapie génique). Toutefois, la mise en œuvre de cette voie s’est avérée difficile
et n’a pas conduit à ce jour à des résultats satisfaisants. De nombreuses recherches
sont poursuivies pour surmonter les difficultés et améliorer les réussites.
À défaut de pouvoir corriger le déficit génétique, il est donc indispensable de
disposer de quantités importantes de protéines et d’enzymes normaux afin de
pouvoir les administrer aux patients. La technique de clonage d’un gène, a permis
la production de quantités importantes de protéines ou d’enzymes recombinantes
administrables au patient, alors que les techniques d’extraction à partir de sources
naturelles étaient particulièrement difficiles à mettre en œuvre et ne permettaient
pas de disposer de quantités suffisantes pour satisfaire aux besoins mondiaux.
Ainsi on dispose actuellement de nombreux peptides et protéines
recombinantes (r), humaines (h) et à la fois recombinantes et humaines (rh).
À l’origine, les cellules bactériennes (essentiellement Escherichia coli) ou des
levures ont été utilisées pour la production des molécules complexes
recombinantes. Par la suite, l’emploi d’organismes génétiquement modifiés (OGM) et
en particulier de plantes transgéniques a été largement mis en œuvre en vue
de produire de nombreuses molécules pharmaceutiques de structure protéique
complexe difficilement accessibles voire inaccessibles par synthèse chimique.
L’emploi de plantes génétiquement modifiées présente l’avantage d’éviter certains
contaminants indésirables et immunogènes. Le transfert de l’ADN dans la cellule
végétale peut être réalisé à l’aide de moyens physico-chimiques ou en faisant
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appel à un vecteur bactérien « Agrobacter tumefaciens » s auquel on a ajouté
préalablement l’ADN.
Exemples de préparations : albumine humaine, insuline humaine, interférons,
hormone de croissance, érythropoïétine, cytokines, vaccin contre l’hépatite B…
D’autre part, de nouveaux médicaments pourront être élaborés pour agir sur de
nouvelles cibles, lorsque les relations seront établies entre les protéines élaborées
déficientes ou anormales d’une part et les gènes et les pathologies
correspondantes d’autre part. D’où l’importance de la connaissance des protéines de
l’organisme (protéome) et de la science correspondante la protéomique (43).
®Récemment, l’Etanercept = ENBREL , utilisé dans le traitement des arthrites
rhumatoïdes a été obtenu par génie génétique. Il s’agit d’un récepteur soluble de
TNF-a obtenu par fusion. Il s’agit d’une protéine dimère (150 kDa), comportant
un fragment Fc d’une immunoglobuline humaine d’une part et, deux molécules
de 75 kDa du récepteur soluble de TNF-a d’autre part.
De nouvelles possibilités thérapeutiques pourront être développées grâce
aux enzymes de restriction capables de couper la molécule d’ADN en
fragments et d’élaborer des systèmes biologiques complexes (biologie synthétique)
pouvant mimer la nature : élaboration de tissus, de médicaments complexes…,
sans oublier le génie chimique permettant la préparation de nouveaux matériaux
biodégradables ou tolérés par l’organisme, utilisables pour le traitement de
maladies chroniques invalidantes comme l’arthrose, les maladies cardio-vasculaires ou
le diabète.
1.5.3. Anticorps monoclonaux (AcM)
Pour des généralités concernant le système immunitaire voir chapitres 11, 10 et
10.3.1.
Les efforts poursuivis en vue de prévenir les réactions immunologiques
responsables du rejet de greffes d’organes ont été à l’origine du développement des
recherches conduisant aux anticorps polyclonaux avec les sérums
anti-lymphocytes et aux AcM ayant le potentiel d’agir sur une sous-population de
lymphocytes (chapitre 10 médicaments du système immunitaire et chapitre 11).
Les AcM sont des glycoprotéines obtenues à partir d’une population cellulaire
homogène (clone cellulaire) et reconnaissant spécifiquement un seul type
d’antigène fixé sur une cellule ou une protéine étrangère. Leur action est donc
hautement sélective.
La préparation des AcM nécessite diverses étapes d’immunisation et de
purification qui ne font pas l’objet de ce chapitre. Le lecteur peut consulter un ouvrage
consacré plus particulièrement à ce domaine (44).
Les diverses applications des AcM ont été possibles grâce aux travaux de
Köhler et Milstein (45) qui réussirent la fusion (hybridation) de cellules
myéloPdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 32 05/03/2010 17:54:56
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mateuses malignes et immortelles avec les cellules immunitaires B productrices
d’AcM spécifiques n’ayant pas la capacité de se multiplier. Dans ces conditions,
les hybridomes producteurs d’anticorps ainsi formés, possèdent les propriétés des
deux types de cellules mères :
– potentiel de durée de vie prolongée dans un milieu de culture approprié ;
– production de quantités importantes d’AcM qui sont séparés et purifiés
(schéma suivant).
Les AcM sont utilisés à des fins de diagnostic ou dans un but thérapeutique
(46). Ils appartiennent à diverses catégories :
– AcM d’origine murine et caractérisés par leur forte immunogénicité et leur
durée de demi-vie brève, leur nom se termine en -momab ;
– AcM chimères homme-souris dont le nom se termine en -ximab. Il s’agit
d’anticorps améliorés par recombinaison génétique associant la partie
variable reconnaissant l’antigène de l’anticorps de souris à la fraction
constante de l’anticorps humain ;
– AcM humanisés, dont seule la partie en contact avec l’antigène est murine
(leur nom se termine en -zumab) ;
– AcM humains (leur nom se termine en -mumab) obtenus par immunisation
de souris transgéniques à l’aide d’antigènes humains.
Différentes catégories d’AcM sont actuellement utilisées en thérapeutique et de
nombreux développements sont en cours.
1.5.3.1. AcM employés au cours de maladies immunitaires
Diverses maladies auto-immunes sont la conséquence de l’attaque par les
lymphocytes du patient de ses propres cellules. Ainsi, des AcM : Alemtizumab
®= CAMPATH 1H dirigés contre ces lymphocytes a permis de traiter des
pathologies telles que la leucémie lymphocytaire chronique ou l’arthrite rhumatoïde.
Les lymphocytes liés aux AcM étant reconnus par le système immunitaire sont
alors dégradés. Des applications contre le rejet de greffes sont également en cours.
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 33 05/03/2010 17:54:56
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De même, des cytokines sont impliquées dans le développement de divers
processus inflammatoires et au cours de l’arthrite rhumatismale : IL-1, IL-2,
IL-6 et surtout TNF-a sont sécrétées par les macrophages et les lymphocytes T
activés. Dans ces conditions, diverses voies ont été développées en vue de
neutraliser ces cytokines : antagonistes et inhibiteurs de TNF-a AcM recombinants
®humains anti-TNFa (Infliximab = REMICADE ) utilisables dans le traitement
de la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et le psoriasis.
®L’Adalimumab = HUMIRA , est également un AcM recombinant humain
anti-TNFa ayant les mêmes indications que le précédent.
Le Toclizumab, agit par son action inhibitrice de l’IL-6, sécrété au cours des
affections inflammatoires.
De même, le Certolizumab (forme pegylée), est un AcM anti-TNFa, ne
comportant pas la portion Fc de l’anticorps. Il est actuellement en cours d’essai
clinique dans le traitement de diverses pathologies à composante immunitaire
comme l’arthrite rhumatoïde, et la maladie de Crohn. comportant une
augmentation de TNFa.
AcM ayant une activité immunodépressive. Muromonab : AcM dirigés contre
les lymphocytes T ; Basilimax et Daclizumab : AcM anti-IL-2 (chapitre 10.3).
1.5.3.2. AcM utilisés dans le traitement de certains cancers
(voir chapitre 16.9)
®– Les AcM agissant contre les antigènes CD20 (Rituximab = MABTHERA )
présents sur les lymphocytes B, permettent de traiter les lymphomes
folliculaires et certains lymphomes non-hodgkiniens avec un remarquable succès.
Ils sont également utilisés dans le traitement de maladies auto-immunes, dont
la polyarthrite rhumatoïde ;
®– Les AcM humains anti-HER-2 (Trastuzumab = HERCEPTIN ), utilisés
en association avec la chimiothérapie, dans le traitement des cancers du sein
à HER-2 positifs (classés HER-2 +++). D’autre part, le Cetuximab est un
AcM humanisé, dirigé contre le récepteur de l’EGF (epidermal growth factor
receptor : EGFR) surexprimé au cours de certains cancers, dont le cancer
colorectal et celui des voies aéro-digestives supérieures.
Par ailleurs, l’angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins), est
exacerbée au cours de divers cancers sous l’effet de médiateurs dont les VEGF
(vascular endothelial growth factor) et les FGF (fibroblast growth factor). Il est
donc possible d’exercer une action antiproliférative en neutralisant l’activité
biolo®gique de ces facteurs. Le Bévacizumab = AVASTIN , est un AcM humanisé se
fixant sur les récepteurs des VEGF et agissant comme agent anticancéreux par
son action inhibitrice (47) (chapitre 16.9).
Le développement de l’Ipilibumab, pour le traitement de divers cancers et en
particulier du mélanome malin métastasé, est actuellement en cours (blocage des
signaux inhibiteurs de l’antigène 4 des lymphocytes cytotoxiques, CTLA-4).
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 34 05/03/2010 17:54:56
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1.5.3.3. AcM employés au cours de diverses pathologies
L’augmentation de l’interleukine-6 (IL-6) est constatée au cours de
l’ostéoporose, caractérisée par une déminéralisation osseuse, source de fractures. L’emploi
d’AcM anti-IL-6, permettrait de lutter contre cette affection.
L’activité antiagrégante plaquettaire des AcM dirigés contre la glycoprotéine
IIIa/IIb de la surface des plaquettes de l’Abciximab (chapitre 6.2).
Le Palivizumab est un AcM humanisé développé dans la prévention de
l’infection respiratoire due au virus syncytial.
Les Ac anti-CD25 spécifiques de la chaîne a du récepteur de l’IL-2, agissent
sélectivement sur les lymphocytes T cytotoxiques, responsables du rejet de greffe
d’organes.
De nombreuses recherches s’orientent également vers l’immunociblage de
tumeurs. Il s’agit d’AcM conjugués sur lesquels sont fixés des médicaments ou
des molécules comportant un élément radioactif, dont la libération se déroule
après fixation sur la cellule ciblée porteuse de l’antigène correspondant. La
libération du principe actif étant sélective grâce à la liaison de l’épitope de l’antigène de
la cellule cancéreuse correspondant avec le paratope de l’anticorps, rend le
traitement plus sélectif et moins toxique pour les autres cellules saines de l’organisme,
tout en améliorant l’efficacité (chapitre 16.10).
Par ailleurs, l’orientation actuelle des travaux consiste en l’obtention de
fragments d’anticorps recombinants [(F(ab)’2, scFv (chaîne simple du fragment
variable de l’anticorps)] d’immunogénécité négligeable.
Notons que la production d’anticorps recombinants d’origine végétale
humanisés, de préférence aux anticorps formés par la culture de cellules de
mammifères, permettrait de satisfaire aux besoins grandissants de la thérapeutique (48).
1.5.3.4. AcM utilisés en radio-immunologie à des fins
de diagnostic
Ces AcM sont conjugués à des produits radioactifs et utilisés dans le but de
détecter avec une meilleure sensibilité que les méthodes habituelles d’imagerie
divers cancers.
Exemples :
111– Satumumab pendetide conjugué à l’indium radioactif ( In) =
ONCO®SCINT , pour la détection des cancers colorectal et de l’ovaire ;
– Arcitumomab Fab, marqué au technétium 99, correspondant au marqueur
de tumeurs, l’antigène carcino-embryonnaire ;
– Capromab pendetide conjugué à l’indium radioactif (Capromab
pendetide111 ®In = PROSTASCINT ), AcM correspondant à l’antigène prostatique
membranaire spécifique, pour la détection des cancers de la prostate et de ses
métastases ;
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 35 05/03/2010 17:54:57
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit36 Guide de chimie médicinale et médicaments
– (voir aussi chapitre 3.6).
1.5.4. Thérapeutique antisens
La connaissance du génome humain permet de comprendre l’origine de
certaines maladies résultant du déficit, de l’absence ou de la surexpression
d’une protéine (ou d’une enzyme) due à la présence d’un gène anormal (muté ou
amplifié). Cette thérapeutique est mise en œuvre essentiellement dans le cas de la
surexpression d’un ARN messager (ARNm).
En effet, la transcription de l’ADN en ARNm conduit à sa traduction au niveau
du cytoplasme par l’élaboration d’une protéine. Lorsque le message est aberrant,
il en résulte une affection qu’il est possible de corriger en bloquant l’ARNm
natif responsable, pour en inhiber l’expression, par l’administration d’un
oligonucléotide antisens complémentaire. L’hybridation de cet oligonucléotide
antisens à l’ARNm bloque la synthèse de la protéine responsable de la maladie et
par conséquent l’expression du gène correspondant (49).
Différents gènes sont importants dans la régulation de la croissance cellulaire,
l’apoptose et l’angiogenèse permettant la mise au point de médicaments
anticancéreux (50).
Cette thérapeutique a reçu une AMM dans l’indication de la rétinite à
cytomégalovirus.
De même, à côté des anti-inflammatoires non stéroïdiens déjà connus, des
oligonucléotides antisens inhibant l’expression de TNF-a ont été mis au point en
vue de traiter l’arthrite rhumatoïde. En effet, au cours de cette affection, la
surexpression de nombreuses cytokines pro-inflammatoires est constatée dont diverses
interleukines et le TNF-a.
Les oligonucléotides antisens comportent une vingtaine de nucléotides naturels
et surtout leurs analogues structuraux résistant à l’hydrolyse (phosphorothioates).
Leur préparation se déroule généralement par addition d’un nucléotide étape après
étape, selon une séquence complémentaire à celle de l’ARNm produit par le gène
amplifié, grâce à la synthèse sur support solide rappelant la méthode de synthèse
peptidique de Merrifield (5.4).
■ Fomivirsen
Structure : oligodésoxynucléotide antisens comportant 21 nucléosides reliés par
des liaisons phosphothioate. La séquence en bases complémentaires conduit à
une hybridation avec l’ARNm du CMV et en empêche la traduction.
Indications : rétinite à CMV chez le patient atteint du SIDA.
Remarque : actuellement, le siRNA (small interfering RNA), constitue une
technique paraissant plus puissante que la thérapeutique antisens. Le principe
consiste à utiliser un ARN monocaténaire vectorisé induisant la lyse de l’ARNm
cible que l’on veut détruire.
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 36 05/03/2010 17:54:57
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitChimie médicinale et découverte médicamenteuse 37
Exemple : inhibition en culture cellulaire d’oncogènes résistants à la
chimiothérapie (du type Ras).
1.6. Les essais cliniques
Les essais cliniques chez l’homme sont particulièrement importants car ils vont
permettre le passage éventuel du stade de principe actif à celui d’un futur
médicament. Ils sont poursuivis selon des protocoles bien établis et généralement en
double aveugle par rapport à un placebo ou à un produit de référence de la même
famille thérapeutique.
Ils comportent généralement une succession de phases différentes :
– phase I : détermination de la dose unique minimale active et tolérée du
principe actif ainsi que la détermination des taux plasmatiques, chez des
volontaires sains ;
– phase II : mise en évidence des propriétés thérapeutiques du principe actif et
détermination des paramètres pharmacocinétiques (absorption, distribution,
métabolisme, élimination) ;
– phase III : essais cliniques permettant de valider la sécurité et l’efficacité du
produit pharmaceutique. Des variations interindividuelles sont à prendre en
considération selon le génome du sujet (51) ;
– phase IV : études à grande échelle, après la mise sur le marché du
médicament, permettant de confirmer les propriétés thérapeutiques et l’innocuité du
médicament.
1.7. Plan général d’étude des médicaments
L’étude d’un médicament ou d’une famille pharmacothérapeutique homogène
est envisageable selon le schéma suivant :
1.7.1. Définition
La définition d’un médicament chimique se fait par sa nomenclature, établie
par l’IUPAC (union internationale de chimie pure et appliquée). Celle-ci est
souvent complexe en fonction de la structure du composé. De même il est fait
parfois appel à des dénominations usuelles consacrées par l’usage.
Toutefois, la dénomination commune internationale (DCI), est le moyen le plus
simple et le plus pratique d’identification d’un principe actif à l’échelle mondiale.
Tout fabricant d’un médicament faisant appel à ce principe actif est autorisé et
tenu de l’utiliser. En revanche, les marques sont la propriété des différents
fabricants, contrairement aux DCI.
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 37 05/03/2010 17:54:57
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit38 Guide de chimie médicinale et médicaments
1.7.2. Préparation
Elle fait appel à l’extraction, à l’hémisynthèse ou à la synthèse totale. La
méthode industrielle la plus représentative est le plus souvent retenue dans le
cas d’un médicament important ou le chef de file d’une famille thérapeutique.
Notons que le choix d’une méthode de préparation dépend généralement de son
prix de revient. Ainsi, les synthèses totales de la morphine ou de la pénicilline G
sont connues ; cependant, leur coût étant très élevé par rapport à leur obtention
par extraction, c’est donc cette dernière voie qui est retenue sur le plan industriel.
Inversement, la synthèse totale de l’œstradiol présente un coût bien moins élevé
que le procédé d’extraction à partir de sources biologiques et constitue une voie
d’accès vers ce composé. De plus, les intermédiaires de synthèse obtenus
permettent d’accéder à d’autres stéroïdes hormonaux, présentant d’autres activités
thérapeutiques comme les progestatifs et les androgènes (19-Nor-stéroïdes).
La synthèse du médicament peut faire appel à différentes stratégies :
– la synthèse linéaire, consiste à partir d’une matière première A et accéder
ensuite successivement aux dérivés B, C, D… étape après étape pour aboutir
au produit final F ;
– la synthèse convergente consiste à préparer deux composés A et B,
nécessitant chacun diverses étapes et de les réunir lors d’une étape finale pour
accéder au produit final F.
1.7.3. Essai
L’essai d’un principe actif permet d’établir sa conformité aux normes qui lui
sont fixées par la Pharmacopée ou par le fabricant. En cas de non-conformité, le
principe actif n’est pas retenu pour la mise en forme pharmaceutique. Des normes
sont également indispensables dans l’étude du produit fini.
Identité : permet de s’assurer que le composé correspond bien à la structure du
médicament. La détermination des constantes physico-chimiques du composé :
analyse centésimale, point de fusion, pouvoir rotatoire, spectres infrarouges, de
masse et de résonance magnétique nucléaire (proton et carbone principalement)
permettent d’y parvenir. La pharmacopée indique également diverses réactions
colorées spécifiques permettant d’identifier un principe actif.
Pureté : elle est importante, car le composé est destiné à l’obtention d’un
médicament comportant la dose efficace de principe actif. Elle permet de s’assurer de
l’absence d’impuretés de synthèse inactives voire toxiques.
Dans certains cas, seul un des énantiomères doit être employé et non le
racémique.
Il convient alors de s’assurer de la pureté de l’énantiomère à l’aide d’une
méthode validée (pouvoir rotatoire, chromatographie gaz-liquide ou
liquidePdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 38 05/03/2010 17:54:57
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitChimie médicinale et découverte médicamenteuse 39
liquide à l’aide de colonnes chirales permettant de former des diastéréo-isomères
séparables et identifiables). Exemples : lévodopa, chloramphénicol, dexambutol…
Dosage : permet de s’assurer de la présence du médicament en concentration
conforme aux normes du produit. Les méthodes mises en œuvre sont la
spectrophotométrie dans le visible ou l’ultraviolet, les méthodes volumétriques
(protométrie ou protométrie en milieu non aqueux, argentimétrie, oxydoréductimétrie),
chromatographiques (gaz-liquide ou liquide-liquide), l’électrophorèse.
Essai biologique : mise en œuvre dans le cas de molécules biologiques (assure
l’activité de la préparation et sa pureté).
Les renseignements relatifs aux essais des médicaments sont rapportés au
sein de diverses pharmacopées. Les monographies figurant à la Pharmacopée
européenne sont la référence pour tous les fabricants des pays de la communauté
européenne. Les normes des principes actifs ou des excipients rentrant dans la
fabrication d’un médicament doivent être conformes à celles des monographies
qui leur sont consacrées. Dans le cas d’un principe actif non inscrit dans une
Pharmacopée, le fabricant fournit le dossier qui lui est consacré ou « drug master
file », précisant les critères de pureté et de fabrication du principe actif,
garantissant sa qualité lors du dépôt de demande d’autorisation de mise sur le marché.
1.7.4. Emploi
Nécessitant un rappel des propriétés biologiques, pharmacologiques et des
indications thérapeutiques. Dans certains cas les plus représentatifs, les formes
d’administration, contre-indications, effets indésirables et interactions
médicamenteuses seront succinctement rapportés.
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PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 41 05/03/2010 17:54:57
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitPdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 42 05/03/2010 17:54:57Chapitre 2
Médicaments antiseptiques
2.1. Généralités
Les antiseptiques agissent en détruisant les micro-organismes pathogènes tels
que les bactéries, les champignons, les spores et les virus. Leur bonne tolérance,
permet leur emploi sur les tissus vivants (peau, muqueuses, plaies). En revanche,
les désinfectants sont réservés à la stérilisation de surfaces inertes (sols,
instruments) et à la différence des antibiotiques, leur action est généralement brutale.
Les propriétés antiseptiques se retrouvent chez des composés minéraux,
organominéraux ou organiques.
Outre leur bonne tolérance et l’absence de toxicité, les antiseptiques doivent
présenter certaines caractéristiques :
– spectre d’activité bactéricide aussi étendu que possible, (des normes bien
précises sont établies pour les définir). La présence de propriétés fongicides
et virucides constituent des qualités supplémentaires ;
– activité en présence de débris organiques (pus, sang, sérum…) ;
– rapidité d’action sur les différents micro-organismes en induisant un effet
létal de préférence à une inhibition temporaire ;
– bonne stabilité. La durée de stabilité d’une préparation à visée antiseptique
doit être établie et validée en fonction de résultats expérimentaux, à l’image
des spécialités pharmaceutiques, de façon à lui assurer une durée d’activité et
de définir une date de péremption avant et après l’ouverture du flacon.
Par ailleurs, des mentions claires devraient permettre de connaître les synergies
et les antagonismes en cas d’emploi en association ou à la suite d’autres agents
antiseptiques, afin que l’efficacité du premier agent antiseptique ne soit pas
inacPdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 43 05/03/2010 17:54:57
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit44 Guide de chimie médicinale et médicaments
tivée par celle du second (exemple : cas d’un antiseptique à caractère cationique,
neutralisé par un autre agent anionique).
2.2. Dérivés minéraux et organo-minéraux
2.2.1. Chlore, hypochlorites et générateurs d’acide
hypochloreux
Généralités sur le chlore et ses dérivés oxygénés :
Cl O HClO : Hypochlorites2
Cl O HClO : Chlorites2 3 2
ClO : Bioxyde de Chlore2
Cl O HClO : Chlorates2 5 3
Cl O HClO : Perchlorates2 7 4
■ Hypochlorite de sodium, Ph
Préparation :
Cl + 2NaOH → NaClO + NaCl + H O2 2
Degré chlorométrique (T) : représente le nombre de litres de « chlore actif » que
peut dégager 1 kg d’hypochlorite sous l’action de l’acide chlorhydrique.
– Produits commerciaux :
• extraits de Javel : T > 40°,
• eaux de Javel : 12° < T < 40°,
• solutions de titre : < 12° ;
– Produits utilisés en pharmacie :
• soluté concentré d’hypochlorite de sodium : eau de Javel,
• soluté neutre et dilué d’hypochlorite de sodium : soluté de Dakin.
Essai : dosage de l’iode libéré à partir de l’iodure de potassium, en milieu acide
acétique, par le thiosulfate de sodium, selon la réaction fondamentale de
l’iodométrie :
HClO + 2HI → HCl + H O + I2 2
I 2Na S O → Na S O + 2NaI2 + 2 2 3 2 4 6
Activité : antiseptique bactéricide bien toléré et d’effet rapide.
■ Hypochlorite de calcium technique : chlorure de chaux, Ca(ClO) , Ph2
Emploi : javellisation de l’eau.
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 44 05/03/2010 17:54:57
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitMédicaments antiseptiques 45
• Composés organiques générateurs d’acide hypochloreux : «
Chloramines »
Les produits utilisés correspondent aux N-chlorosulfonamides.
Rappel de nomenclature :
Préparation de la chloramine T :
Préparation de la dichloramine T et de l’halazone :
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 45 05/03/2010 17:54:58
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit46 Guide de chimie médicinale et médicaments
Activité : formation d’acide hypochloreux selon les réactions suivantes :
Essai : dosage de l’iode libéré à partir de l’iodure de potassium (analogue à celui
des hypochlorites) selon :
®■ Chloramine T, Tosylchloramine sodique, CLONAZONE , Ph
Usage des hypochlorites et des produits générateurs d’acide hypochloreux :
propriétés oxydantes et antiseptiques. Traitement des eaux de boisson
(javellisation) ou de piscine (verdunisation).
■ Chlorite de sodium : NaClO2
Emploi : stérilisation de l’eau.
2.2.2. Iode et dérivés organo-iodés antiseptiques
• Iode
Préparations :
1. À partir des algues (varech, goémon) :
– avec conservation de la matière organique : obtention de l’iode + matières
organiques (acide polyuronique…) ;
– après transformation en cendres : obtention d’iodures d’où l’iode est libéré
(procédé abandonné).
2. Des eaux-mères des nitrates de Chili (NaIO , NaI) selon :3
HIO + 5HI → 3I + 3H O3 2 2
3. Des eaux chlorurées diverses (iodures) ; l’iode est libéré selon la réaction :
NaIO + 5NaI + 6HCl → 3I + 3H O + 3NaCl3 2 2
Dosage : dissolution dans une solution d’iodure de potassium et dosage de l’iode
à l’aide d’une solution titrée de thiosulfate de sodium selon :
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 46 05/03/2010 17:54:58
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitMédicaments antiseptiques 47
I + 2Na S O → Na S O + 2NaI2 2 2 3 2 4 6
Emploi : antiseptique, désinfectant cutané, virucide, fongicide, agissant par ses
effets oxydant et iodant, conduisant à la dénaturation des protéines
cytoplasmiques.
• Dérivés organo-iodés : « Iodophores »
Structures :
®■ Polyvidone iodée = BETADINE
Structure : complexe d’association de l’iode avec la polyvinylpyrrolidone. L’iode
est fixé de façon labile et se libère lentement pour exercer son action.
Activité : antiseptique bactéricide à spectre large et antifongique (dermatophytes
et candida). Cette activité est abaissée en présence de débris organiques (pus,
sérum).
Incompatibilités chimiques : substances réductrices, dérivés mercuriels (risque
de formation de composés caustiques).
Emploi : antiseptique cutané, leucorrhées, vaginites (solutions et comprimés
gynécologiques).
®■ Haloprogine = MYCILAN
Structure : organo-iodé acétylénique et antiseptique.
®■ Cadéxomère iodé = IODOSORB
Particules de polysaccharide réticulé, contenant 0,9 % d’iode libre.
Emploi : bactéricide et adsorbant de l’exsudat des plaies.
2.2.3. Peroxyde d’hydrogène, peroxydes, persels
• Peroxyde d’hydrogène : H O (eau oxygénée)2 2
Préparation :
1. Oxydation anodique de l’acide sulfurique dilué, selon l’équation :
– – – – 2 SO → S O + 2e4 2 8
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 47 05/03/2010 17:54:58
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit48 Guide de chimie médicinale et médicaments
2. À partir de la 2-éthylanthraquinone (peroxyde d’hydrogène plus pur) :
Caractères :
– stabilité (tendance à se décomposer selon l’équation (1)) ;
+– caractère oxydant : H-O-O-H + 2e + 2H → H O ;2 2
+ – caractère réducteur : H-O-O-H → 2H + 2e + O .2
Titre exprimé en poids, en volume :
H O → H O + 1/2 O (1)2 2 2 2
Produits inscrits à la Pharmacopée :
• Soluté concentré de peroxyde d’hydrogène à 30 % en poids = 100-110
volumes
• Soluté dilué de peroxyde d’hydrogène à 3 % en poids = 10 volumes
Dosage : manganimétrie (réduction du permanganate de potassium en milieu
sulfurique). L’oxygène dégagé provient pour moitié du peroxyde d’hydrogène et
pour l’autre moitié du permanganate selon (2).
5 H O + 2KMnO + 3 H SO → K SO + 2MnSO + 5O + 8 H O (2)2 2 4 2 4 2 4 4 2 2
Emploi : oxydant, décolorant, antiseptique, hémostatique.
• Peroxyde de zinc : ZnO2
Emploi : usage externe, sous forme de poudres ou de pommades à raison de 5 à
20 %.
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 48 05/03/2010 17:54:58
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitMédicaments antiseptiques 49
• Peroxyde de magnésium : MgO2
Emploi : antiseptique intestinal : 0,5-2 g/24 h
• Perborate de sodium : NaBO , 4 H O
3 2
Structure : NaBO , H O , 3 H O2 2 2 2
Emploi : antiseptique, plaies, gargarismes
• Peroxyde de benzoyle (C H -CO) O6 5 2 2
Emploi : usage externe (acné).
2.2.4. Dérivés de l’argent
• Nitrate d’argent : AgNO , Ph3
Emploi : collyre à 1 % ; solution à 1 % (cystite blennorragique : en lavage de
vessie) ; en crayons (comme caustique pour les verrues).
• Colloïdes d’argent
Antiseptiques constitués d’argent métallique sous forme colloïdale, préparés par
voie électrique (électralgol) ou chimique.
®■ Argent colloïdal, électralgol = NEOCOLLARGOL
Constitué de 70-75 % d’argent et de matières protéiques.
Emploi : soluté buvable (antiseptique intestinal), suppositoires (proctologie).
• Albumoses argentiques : contiennent de 5 à 20 % d’argent
■ Protargol : protéinate d’argent (antiseptique en urologie)
■ Argyrol : vitellinate d’argent (antigonococcique)
Combinaisons de dérivés albuminoïdes avec l’argent :
– albumose pour le protargol ;
– vitelline du jaune d’œuf pour l’argyrol.
2.2.5. Dérivés du mercure
Généralités
• Dérivés minéraux
Mercure : Hg Ph
Chlorure mercureux : Hg Cl Ph2 2
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 49 05/03/2010 17:54:58
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit50 Guide de chimie médicinale et médicaments
Oxyde jaune de mercure : HgO Ph
Chlorure mercurique : HgCl Ph2
Cyanure mercurique : Hg(CN) Ph2
Oxycyanure de mercure : Hg(CN) , HgO Ph2
• Dérivés organiques
Organomercuriques vrais : R-Hg-R ; avec R = alkyle, aryle
Organomercuriques mixtes : R-Hg-X ; avec X = OH, Cl, SH, OCOCH3
Propriétés chimiques du groupe hydroxymercuri : R-Hg-OH
R-Hg-OH + CH COOH → R-Hg-OCOCH + H O3 3 2
R-Hg-OH + HS-R’ → R-Hg-S-R’ + H O2
Préparation générale :
– série aliphatique : à partir d’un organomagnésien
R-Mg-Cl + Cl-Hg-Cl → R-Hg-Cl + MgCl2
R-Hg-Cl + AgOH → R-Hg-OH + AgCl
– série aromatique, réaction de Dimroth :
Ar-H + Hg(OCOCH ) → Ar-Hg-OCOCH + CH -COOH3 2 3 3
Ar-Hg-OCOCH + HOH → Ar-Hg-OH + CH -COOH3 3
Ar-Hg-OCOCH + NaCl → Ar-Hg-Cl + CH -COONa3 3
• Organomercuriques antiseptiques
Ces composés agissent en se fixant sur les groupements thiols des
micro-organismes (effets bactériostatique et fongistatique).
Structure :
– arylmercuriques : Ar-Hg-X ;
– arylalkylmercuriques : R-Hg-Cl.
• Étude des dérivés arylmercuriques
®■ Merbromine sodique, mercurescéine sodique = MERCUROCHROME , Ph
Hydroxymercuridibromofluoresceïne sodique
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 50 05/03/2010 17:54:59
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitMédicaments antiseptiques 51
Emploi : bactériostatique, agent desséchant.
Inconvénient : colore en rouge, d’où l’intérêt de substances organomercuriques
incolores suivantes.
■ Nitrate de phénylmercure, Ph
Emploi : antiseptique, bactériostatique, spermicide, virucide, conservateur et
fongistatique autorisé pour les médicaments.
®■ Mercurobutol = MERCRYL
Emploi : antiseptique, en solution alcoolique à 0,5 ‰ ; dispersion aqueuse à
®0,1 ‰ ; par addition de Laurylsulfate de sodium = MERCRYL LAURYLÉ .
®■ Borate de phénylmercure = MERFENE , Ph
Préparation :
Emploi : antiseptique (solutions, collyres, ovules).
• Étude des dérivés arylalkylmercuriques
■ Thiomersal, mercurothiolate sodique, Ph
Préparation :
Emploi : antiseptique, bactériostatique, fongistatique (pommades, ovules,
collyres).
®Sel d’éthanolamine = MERSEPTYL .
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 51 05/03/2010 17:54:59
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit52 Guide de chimie médicinale et médicaments
Conclusions : l’activité des organomercuriques antiseptiques est inhibée par des
substances organiques porteuses de groupes SH avec le risque d’intoxication et
d’atteinte rénale en cas d’applications répétées sur de larges surfaces.
2.3. Dérivés organiques antiseptiques
2.3.1. Aldéhydes
Généralités
Le groupe carbonyle est un pharmacophore apportant une activité biologique
hypnotique (chloral), irritante et antibactérienne (méthanal).
■ Formaldéhyde, méthanal : HCHO
■ Soluté officinal de formaldéhyde
Définition : renferme 35 % d’aldéhyde formique.
Emploi : antiseptique, désinfectant.
■ Trioxyméthylène (CH O)n (n = 20 à 40)2
Libère du formol (sous l’effet de la chaleur).
Employé dans la désinfection des locaux.
• Générateurs de formaldéhyde
®■ Noxytioline = NOXIFLEX
Emploi : antibactérien par libération de formaldéhyde.
®■ Méthénamine = UROTROPINE : (CH ) N2 6 4
Préparation : action du formol sur l’ammoniaque :
6 CH O + 4 NH → (CH ) N + 6 H O2 3 2 6 4 2
Activité : libère du formaldéhyde dans l’organisme (nécessité d’un milieu acide) :
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 52 05/03/2010 17:54:59
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitMédicaments antiseptiques 53
Emploi : antiseptique des voies urinaires (acidifier les urines avec CaCl , 2
NH Cl, PO H …).4 4 3
■ Glutaraldéhyde
Préparation : oxydation du pentane 1,5-diol.
Emploi : antiseptique, antibactérien.
2.3.2. Phénols et dérivés
Diverses activités sont rencontrées avec les dérivés phénoliques : antiseptique,
antifongique, vermifuge et piégeurs de radicaux libres . utiles dans la protection
des parois vasculaires et comme antioxydants. L’activité bactéricide rapide des
phénols n’est pas inhibée par les matières organiques.
Propriétés intervenant dans le pouvoir antiseptique des phénols (figure 2.1) :
1. Caractère lipophile : favorisant la fixation aux lipides cellulaires. L’activité
augmente avec la masse moléculaire des groupes alkyles (lipophilie) ; elle est
exprimée en coefficient phénol.
2. Pouvoir de combinaison aux protéines dont il résulte une dénaturation
(manque de spécificité : toxocité vis-à-vis des micro-organismes mais aussi, sur
les cellules de l’hôte). Inhibition des enzymes et actions caustique et nécrosante.
Figure 2.1. Coefficient phénol, influence de la substitution sur l’activité
–3. Activité de surface : caractère lipophile et activité surfactive du groupe ArO
(pouvoir de pénétration élevé).
Emploi :
– antiseptiques, antifongiques, sclérosants (usage externe) ;
– antiseptiques intestinaux et pulmonaires, agents vasculotropes (usage interne).
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 53 05/03/2010 17:54:59
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit54 Guide de chimie médicinale et médicaments
2.3.2.1. Produits dont l’activité est due aux phénols
– Goudron de houille (coaltar), (Ph 1965)
– Goudron de pin purifié = goudron végétal, (Ph 1965)
– Créosote officinale
2.3.2.2. Phénols et dérivés
Comportent une, deux ou trois fonctions phénol.
• Monophénols
■ Phénol officinal, (acide phénique cristallisé), Ph
Préparations : fusion alcaline de l’acide benzène sulfonique ou hydrolyse du
chlorobenzène.
Caractères : soluble dans la soude (phénate), oxydabilité et caractère réducteur.
Mécanisme d’action : fixation à la paroi puis pénétration dans les
micro-organismes suivie de la dénaturation des protéines.
Emploi : antiseptique, bactériostatique, sclérosant veineux ; agent de
neurolyse : destruction des fibres conductrices de la douleur (douleurs néoplasiques
intenses).
■ Crésylol officinal
Définition : mélange des trois crésols (o, m, p) fourni par le goudron de houille.
Emploi : antiseptique, bactériostatique plus actif que le phénol.
■ Thymol
Préparation :
– extraction à partir de nombreuses essences ;
– synthèse : action du m-crésol sur le propylène (milieu acide).
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 54 05/03/2010 17:55:00
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitMédicaments antiseptiques 55
Caractères : l’hydrogénation du noyau engendre trois atomes de carbone
asymétriques (huit isomères : menthols, néomenthols, isomenthols et
néo-isomenthols).
Emploi : antiseptique, désodorisant, antihelminthique (ankylostomes).
• Butylhydroxyanisole, BHA, Ph
Préparation : addition d’isobutylène sur l’O-méthylhydroquinone ; obtention
d’un mélange de deux composés :
Emploi : antiseptique, antioxydant, conservateur autorisé (médicaments).
• Autres monophénols
Emplois : antiseptiques, antioxydants.
®■ Xibornol = NANBACINE ou 2-(2-isobornyl)-4,5-diméthyl-phénol
Antibactérien, anti-infectieux (sphère pharyngée)
• Diphénols, triphénols et dérivés
Structures : résorcinol hexylrésorcinol acide gallique
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 55 05/03/2010 17:55:00
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit56 Guide de chimie médicinale et médicaments
■ Résorcinol (résorcine, 1,3-dihydroxybenzène) et hexylrésorcinol
Préparation : méthode générale de synthèse des phénols : fusion alcaline de
l’acide benzène disulfonique.
Emploi : antiseptique.
■ Hexylrésorcinol
Emploi : bactériostatique et bactéricide ; antiseptique urinaire, antihelminthique.
• Triphénols et dérivés
■ Acide gallique
Acide 1,2,3-trihydroxybenzoïque (dérivé du pyrogallol).
Emploi : antimycosique. Gallate de dodécyle : antioxydant alimentaire.
2.3.2.3. Éthers de phénols
Généralités sur les différents types d’éthers de phénols :
– éthers mixtes : Ar-O-R ;
– éthers aromatiques : Ar-O-Ar.
■ Éthers du pyrocatéchol (1,2-dihydroxybenzène)
®■ Gaïacol et sulfogaïacol = THIOCOL , Ph
Préparation du gaïacol :
– extraction à partir de la créosote (peu utilisée) ;
– synthèse : diazotation de la 2-méthoxyaniline ; la méthylation du
pyrocatéchol conduisant à un mélange de produits mono et diméthylés.
Préparation du sulfogaïacol (gaïacol sulfonate de potassium) : correspond à un
mélange de trois composés en raison même de la réaction de sulfonation.
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 56 05/03/2010 17:55:00
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitMédicaments antiseptiques 57
Emploi du gaïacol : antiseptique, d’odeur intense.
Emploi du sulfogaïacol : fluidifiant des sécrétions bronchiques, expectorant
(préparations antitussives).
Le carbonate de gaïacol est également un antiseptique inodore.
• Autres éthers
Emplois :
– gaïafénésine : expectorant, décontracturant musculaire ;
– méphénésine : décontracturant musculaire ;
®– glycérylguéthol = GUETHUROL : fluidifiant, expectorant, antiseptique
pulmonaire.
2.3.2.4. Dérivés halogénés des phénols antiseptiques
chlorocrésol
2,4,5-trichlorocrésol
2-cyclohexyl-4-iodo-3,5-diméthylphénol
dichlorophène
hexachlorophène
Mode d’action : fixation à la paroi des micro-organismes et perte des
constituants cellulaires.
Le dichlorophène était utilisé autrefois comme taenicide.
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 57 05/03/2010 17:55:00
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit58 Guide de chimie médicinale et médicaments
L’hexachlorophène est un antiseptique qui rentre dans la composition de
préparations désinfectantes cutanées (poudres, savons, crèmes). La concentration des
préparations dermatologiques ne doit pas dépasser 0,1 %, car le produit n’est pas
dépourvu de toxicité, en particulier lors d’applications répétées (passage
transcutané : cas du talc de Morhange ayant causé la mort de vingt nourrissons en
France).
Remarque : l’accident survenu à SEVESO (Italie) le 10 juillet 1976, dans une
usine de préparation du 2,4,5-trichlorophénol par hydrolyse du
tétrachlorobenzène, a conduit par suite d’une élévation anormale de la température (> 160°), à
la dioxine (2,3,7,8-tétrachlorodibenzodioxine), extrêmement toxique, tératogène
et irritante des téguments.
Antiseptiques pulmonaires : biclotymol clofoctol
2.3.2.5. Esters de phénols
■ Benzonaphtol
Benzoate de 2-naphthol.
Activité : antiseptique, antidiarrhéique intestinal.
2.3.3. Tensioactifs cationiques et anioniques
Les composés tensioactifs ou surfactifs sont des substances naturelles ou
synthétiques ayant la propriété d’être adsorbées à la surface des solutions et de
provoquer un abaissement de la tension superficielle à l’interface air/liquide et un
abaissement de la tension interfaciale à l’interface liquide/liquide.
Les tensioactifs peuvent être ionisés ou non ionisés. Dans le premier cas, ils
possèdent simultanément une extrémité hydrophobe (groupe lipophile, pouvant
être une chaîne aliphatique de C à C ) et un groupe ionisé anionique (cas des 12 18
savons ou des alkylsulfates) ou cationique (cas des ammoniums quaternaires).
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 58 05/03/2010 17:55:00
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitMédicaments antiseptiques 59
Tensioactifs ioniques
1 Cationiques
2 Anioniques
Tensioactifs non ioniques
Composés ne s’ionisant pas dans l’eau, employés pour la préparation
d’émulsions :
– « Spans » lipophiles : émulsionnants E/H (eau dans l’huile) ;
– « Tweens » hydrophiles : émulsionnants H/E (huile dans l’eau).
Leur structure correspond aux types suivants :
– surfactifs comportant une fonction ester : esters de glycols, de glycérol, de
polyéthylène glycols, de saccharose de sorbitanne pouvant être
polyoxyéthylénés ;
– tensioactifs à fonction éther : éthers d’alcools et de polyoxyéthylèneglycols,
de phénols et de polyoxyéthylèneglycols ;
– surfactifs présentant une fonction amide : mono- et diéthanolamides et
amides polyoxyéthylénés.
• Sels d’ammoniums quaternaires
Le groupe ammonium quaternaire se retrouve chez divers groupes de
médicaments : parasympathomimétiques, parasympatholytiques, curarisants,
ganglioplégiques, agents tensioactifs et antiseptiques.
Ce chapitre est consacré aux surfactifs antiseptiques comportant le groupe
ammonium quaternaire.
■ Sels d’ammoniums quaternaires antiseptiques
Mécanisme d’action : adsorption et destruction de la paroi cellulaire,
dénaturation des protéines, inhibition de l’activité de diverses enzymes.
Facteurs influençant l’activité :
– nature du micro-organisme : les bactéries à Gram+ sont les plus sensibles ;
– pH du milieu (activité optimale vers pH 8-10) ;
PdF • Kirkiacharian • I-XXII_001-874.indb 59 05/03/2010 17:55:01
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit60 Guide de chimie médicinale et médicaments
– activité améliorée avec la température du milieu ;
– baisse d’activité en présence de sels de calcium, de substances organiques et
d’agents tensioactifs anioniques.
Expression de l’activité : par le « coefficient phénol ».
Toxicité aiguë assez faible.
Dérivés ayant un groupement ammonium quaternaire (voir tableau 2.1).
■ Chlorure de benzalkonium et chlorure de cétylpyridinium
Préparations :
– Chlorure de benzalkonium :
– Chlorure de cétylpyridinium :
– Bromure d’alkyltriméthylammonium (cétrimide), Ph
■ Laurylsulfate de sodium
Préparation : action de l’acide laurique (acide dodécanoïque) sur la soude.
Emploi : tensioactif.
Dérivé présentant deux groupes ammonium quaternaire.
■ Chlorure de déqualinium
Structure : décaméthylène bis (4-amino-quinaldinium)bichlorure (bis
ammonium quaternaire).
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Emploi : affections bucco-pharyngées (tablettes à sucer), crème dermique à
0,4 %.
Tableau 2.1. Dérivés présentant un groupe ammonium quaternaire
Benzalkonium
Benzododécinium
Phénododécinium
Cétrimonium
Cétrimide
Céthéxonium
Toloconium
Benzéthonium
Lauralkonium
Dodeclonium
Cétylpyridinium
Dodécarbonium
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2.3.4. Amidines, biguanides, polyamines
• Amidines
Principaux dérivés : propamidine
Préparation : formation des deux groupes amidines à partir du dinitrile
correspondant via le di-iminoéther.
Caractère monobasique de l’ensemble du groupement fonctionnel amidine
(comportant les deux atomes d’azote). Les amidines utilisées en thérapeutique
présentant deux groupes amidine sont dibasiques.
® ®■ Héxamidine = HEXOMEDINE , DESOMEDINE
Structure : comporte deux groupes amidine.
Utilisé sous forme de di-iséthionate : [1 hexamidine, 2 HOCH CH SO H].2 2 3
Préparation en deux étapes :
1. synthèse de l’hexaméthylène 4,4’-dioxydibenzonitrile ;
2. passage au di-iminoéther correspondant (di-chlorhydrate) ;
3. passage à l’hexamédine.
Activité : antibactérien cationique incolore, à propriétés tensioactives et
fongistatiques. Action sur les cocci à Gram+.
Emploi : antiseptique cutané et des muqueuses (solutions hydro-alcooliques),
affections dermatologiques susceptibles de s’infecter, en gynécologie, en
chirurgie et en stomatologie (solutions antiseptiques).
• Biguanides
S’y rattachent des hypoglycémiants, des antiviraux, des anti-infectieux.
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® ® ®■ Gluconate de chlorhexidine = HIBITANE , HIBISCRUB , PLUREXID
Caractères : agent à caractère cationique, incompatible avec les produits
anioniques et les savons.
Activité : antiseptique bactéricide essentiellement sur les germes à Gram +,
fongicide (Candida albicans). Son activité antiseptique est partiellement inhibée
en présence de débris organiques.
Emploi : usage local dans le traitement de plaies ; constituant de nombreuses
associations.
• Polyamines
® ® ®■ Hexétidine = HEXTRIL , COLLUHEXTRIL , dans GIVALEX
Structure : dérivé triaminé hydrosoluble.
Activité : antibactérienne et antifongique. Solutions à 0,1 % en bain de bouche
(stomatologie).
2.3.5. Urées
® ®■ Triclocarban = CUTISAN , NOBACTER
Préparation :
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Caractères : dérivant de la diphénylurée et hydrosoluble.
Activité : antiseptique cutané agissant sur les germes à Gram +
(bactériostatique) et désodorisant.
2.3.6. Colorants
■ Éosine (tétrabromofluorescéine)
■ Fluorescéine
Intermédiaire rencontré au cours de la préparation de la merbromine.
Emploi : solution à 2 %, bactériostatique, tannant, desséchant, cicatrisant.
■ Autres dérivés : de l’acridine (proflavine, acriflavine) et du triphénylméthane
(vert malachite, cristal violet) bactériostatiques peu employés.
2.3.7. Alcools (R-OH)
Les alcools sont susceptibles de présenter diverses activités biologiques : alcool
benzylique, anesthésique ; propan-2-ol, anticonvulsivant ; éthanol, sédatif,
excitant, antiseptique. Les polyols possèdent également des propriétés nutritives,
laxatives (chapitre 4) et édulcorantes (chapitre 5).
Les propriétés antiseptiques sont mises à profit essentiellement dans le cas de
l’éthanol.
■ Éthanol (alcool éthylique : C H -OH)2 5
Activité : bactéricide, fongicide et virucide d’action rapide. L’alcool à 70° est
plus bactéricide que l’alcool absolu.
Emploi : antiseptique, antibactérien.
2.3.8. Oxyde d’éthylène et dérivés
L’oxyde d’éthylène se trouve à l’état gazeux à la température ambiante et à l’état
liquide au-dessous de 12 °C. C’est un produit irritant et possède des propriétés
alcoylantes et carcinogènes.
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Préparation : à partir de l’éthylène par oxydation directe ou après transformation
en monochlorhydrine du glycol suivie de cyclisation :
Emploi :
– bactéricide, insecticide et fongicide (stérilisation du matériel
médico-chirurgical) ;
– usages industriels multiples pour la préparation de matières premières
employés en pharmacie et en cosmétologie : solvants ou divers excipients
(figure 2.2).
Éthylèneglycol
Oxyde d’éthylène
Diéthylèneglycol
Stéarate de diéthylèneglycol
Stéarate de polyoxyéthylèneglycol
Figure 2.2. Préparations de matières premières à partir de l’oxyde d’éthylène
Remarque : les polyoxyéthylèneglycols dont la masse moléculaire est inférieure
à 1 000 sont liquides et utilisés comme régulateurs du transit intestinal (voir
chapitre 4.4.3) ; ceux dont la masse moléculaire est supérieure à 1 000
constituent des excipients solides.
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