1116 pages
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Immunothérapies ciblées : Maladies inflammatoires et auto-immunes (Coll. Les Précis)

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Description

Les biomédicaments et les thérapeutiques ciblées immunomodulatricess sont, ces dernières années, un des thèmes privilégiés de la recherche médicale et ont fait l’objet de nombreuses études scientifiques.
Les progrès sont rapides. Ainsi, Immunothérapies ciblées – Maladies inflammatoires et auto-immunes a pour objectif de présenter et de faire le point sur les traitements disponibles et surtout les perspectives dans de nombreuses grandes disciplines médicales comme la rhumatologie, la neurologie, la médecine interne, la dermatologie, la gastro-entérologie, la pneumologie et la pédiatrie.

En abordant le sujet par des chapitres de connaissances générales, puis par une approche molécule par molécule, et enfin pathologie par pathologie, les auteurs permettent d’avoir accès à toutes les informations nécessaires pour comprendre et utiliser le plus efficacement possible ces nouveaux traitements immunomodulateurs.

Rédigé par les principaux spécialistes du domaine, abondamment illustré et documenté, cet ouvrage innovant est à la fois un text-book, un thésaurus de connaissances synthétiques, mais aussi un document pratique qui constitue une véritable référence répondant aux besoins des étudiants, des médecins de nombreuses spécialités et même des médecins généralistes les plus curieux.


Partie 1 : Données générales

1.    Immunosuppresseurs : définition, classification et recommandations
2.    Comment construire une immunothérapie ?
3.    Pharmacocinétique, pharmacodynamique, pharmacogénétique et immunogénicité des biomédicaments
4.    Stratégies d’évaluation (efficacité/tolérance) des immunothérapies ciblées dans les différentes affections inflammatoires
5.    Évaluation médico-économique des biothérapies
6.    Stratégies d’éducation thérapeutique concernant les immunothérapies ciblées
7.    Qu’est-ce qu’un biosimilaire ?

Partie 2 : Immunothérapies ciblées : intérêts et stratégies d’utilisation

8.    Les anti-TNF-α dans la polyarthrite rhumatoïde
9.    Les anti-TNF dans les spondyloarthrite et le rhumatisme psoriasique
10.    Les anti-TNF dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
11.    Les anti-TNF-α dans le psoriasis et les autres affections cutanées
12.    Anti-TNF et arthrites juvéniles idiopathiques
13.    Les anti-TNF dans les autres maladies inflammatoires de l’adulte et de l’enfant : indications hors AMM
14.    Indications et modalités d’utilisation des antagonistes de l’interleukine 1
15.    Les anti-IL-6 dans les maladies inflammatoires
16.    Les antilymphocytes B dans la polyarthrite rhumatoïde et les maladies auto-immunes
17.    Modulateurs des voies de costimulation
18.    Inhibiteurs de kinases
19.    Stratégies d’immunomodulation et de tolérisation
20.    Immunomodulation épigénétique
21.    Thérapies cellulaires : actualités thérapeutiques dans les maladies dysimmunitaires
22.    Immunoglobulines intraveineuses et maladies systémiques de l’adulte

Partie 3 : Stratégies d’immunothérapies ciblées dans les maladies auto-inflammatoires et immunes

23.    Stratégies d’immunothérapies ciblées dans la polyarthrite rhumatoïde
24.    Stratégies d’immunothérapies ciblées dans la spondyloarthrite (spondylarthropathie) et le rhumatisme psoriasique
25.    Stratégies d’immunothérapies ciblées dans le lupus systémique
26.    Stratégies d’immunothérapies ciblées dans le syndrome de Sjögren
27.    Stratégies d’immunothérapies ciblées au cours des vascularites systémiques
28.    Stratégies d’immunothérapies ciblées dans la sclérodermie systémique
29.    Stratégies d’immunothérapies ciblées dans les myosites et les myopathies nécrosantes auto-immunes
30.    Stratégies d’immunothérapies ciblées dans les maladies auto- et hyperinflammatoires
31.    Stratégies d’immunothérapies ciblées ans le psoriasis et les autres maladies dermatologiques
32.    Complications neurologiques des immunothérapies ciblées
33.    Stratégies d’immunothérapies ciblées en néphrologie
34.    Stratégies d’immunothérapies ciblées dans les cytopénies auto-immunes
35.    Stratégies d’immunothérapies ciblées dans les affections pédiatriques

Sujets

Informations

Publié par
Date de parution 20 juin 2016
Nombre de lectures 83
EAN13 9782257706683
Langue Français
Poids de l'ouvrage 18 Mo

Informations légales : prix de location à la page 0,0668€. Cette information est donnée uniquement à titre indicatif conformément à la législation en vigueur.

Immunothérapies
ciblées
Maladies inflammatoires
et auto-immunes
Jean Sibilia
Alain Cantagrel, Bernard Combe,
Bruno Fautrel, Éric Hachulla,
Denis Jullien, Xavier Mariette
pour le Club Rhumatismes et Inflammations
Précis
Les Immunothérapies
ciblées
Maladies inflammatoires et auto- immunesChez le même éditeur
Harrison – Principes de médecine interne, par A.S. Fauci, D.L. Kasper, S.L. Hauser,
J.L. Jameson, J. Loscalzo et D.L. Longo
Traité des maladies et syndromes systémiques, par L. Guillevin, O. Meyer, É. Hachulla
et J. Sibilia
Le Livre de l’interne – Rhumatologie, par D. Bontoux
Le livre de – Médecine interne, par L. Guillevin
Traité de médecine, par P. Godeau, S. Herson et J.-C. Piette
Petite encyclopédie médicale Hamburger, par M. Leporrier
Guide du bon usage du médicament, par G. Bouvenot et C. CaulinImmunothérapies
ciblées
Maladies inflammatoires et auto- immunes
Jean Sibilia
et Alain Cantagrel, Bernard Combe, Bruno Fautrel,
Éric Hachulla, Denis Jullien, Xavier Mariette
pour le Club Rhumatismes et Inflammations
editions.lavoisier.frAvertissement au lecteur
Les auteurs de cet ouvrage ont vérifié avec le plus grand soin les dosages des produits
pharmaceutiques mentionnés afin qu’ils se trouvent en accord avec la pratique médicale
en cours au moment de la parution.
Cependant, lorsqu’il envisage l’utilisation de ces produits, le praticien est également
invité à se référer aux notices, laboratoires d’origine et toutes autres sources disponibles.
En effet, les variations ou modifications étant toujours possibles, la responsabilité des
auteurs et de l’éditeur ne saurait se trouver engagée.
Les déclarations de conflits d’intérêt des auteurs concernant le contenu de cet ouvrage sont
consultables chez l’éditeur.
Direction éditoriale : Fabienne Roulleaux
Éditrice : Céline Poiteaux
Fabrication : Estelle Perez
Couverture : Isabelle Godenèche
Composition : Nord Compo, Villeneuve d’Ascq
© 2016, Lavoisier, Paris
ISBN : 978-2-257 -20668-8Liste des auteurs
Allanore Yannick
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Rhumatologie,
hôpital Cochin, Paris.
Allez Matthieu
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Gastro-entérologie,
hôpital Saint-Louis, Paris.
Alsaleh Ghada
Immuno- rhumatologie moléculaire, Inserm UMR_S 1109, centre de recherche
d’Immunologie et d’Hématologie, Université de Strasbourg.
Amoura Zahir
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Médecine, hôpital
de la Pitié- Salpêtrière, Paris.
Arnaud Philippe
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Pharmacie, hôpital
Bichat- Claude-Bernard, Paris.
Avouac Jérôme
Praticien hospitalier, service de Rhumatologie, hôpital Cochin, Paris.
Bader - Meunier Brigitte
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’immunologie et
Rhumatologie pédiatrique, hôpital Necker- Enfants malades, Paris.
Benveniste Olivier
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, département de Médecine
interne et Immunologie clinique, hôpital Pitié- Salpêtrière, Paris.
Berthelot Jean- Marie
Praticien hospitalier, service de Rhumatologie, CHU, Nantes.
Caillard -o hlmann Sophie
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de néphrologie et
transplantation, CHU, Strasbourg.
Cantagrel Alain
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Rhumatologie,
CHU, Toulouse.
Chaigne Benjamin
Praticien hospitalier, laboratoire d’Immunologie, CHRU, Tours.
Combe Bernard
CHU, Montpellier.VI LIste des auteur s
Constantin Arnaud
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Rhumatologie,
CHU, Toulouse.
Crabol Yoann
Praticien hospitalier, service de Médecine interne, hôpital Cochin, Paris.
De Bandt Michel
CHU, Fort- de- France.
Delaporte Emmanuel
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, clinique de Dermatologie,
CHRU Claude- Huriez, Lille.
Duvert - Lehembre Sophie
Praticien hospitalier, service de Dermatologie, centre hospitalier, Dunkerque.
Duzanski Marie- Odile
Praticien hospitalier, service de Pharmacie, CHU, Strasbourg.
Fautrel Bruno
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Rhumatologie,
hôpital Pitié- Salpêtrière, Paris.
Fromont Agnès
Praticien hospitaliser, service de Neurologie SIP2 « Maladies inflammatoires du
système nerveux et neurologie générale », CHU, Dijon.
Galeotti Caroline
Praticien hospitalier, service de Rhumatologie pédiatrique, CHU, Le Kremlin-
Bicêtre.
Gatault Philippe
Praticien hospitalier, service de Néphrologie, CHRU, Tours.
Gaujoux - Viala Cécile
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Rhumatologie,
CHU, Nîmes.
Godeau Bertrand
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, centre de référence des
Cytopénies auto- immunes de l’adulte, service de Médecine interne, hôpital Henri-
Mondor, Créteil.
Goëb Vincent
CHU, Amiens.
Gossec Laure
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Rhumatologie,
hôpital Pitié- Salpêtrière ; université Paris VI, Paris.
Gottenberg Jacques- Éric
CHU, Strasbourg.LIste des auteurs VII
Goupille Philippe
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Rhumatologie,
CHRU, Tours.
Grange Laurent
Praticien hospitalier, clinique universitaire de Rhumatologie, CHU, Grenoble.
Grateau Gilles
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Médecine interne,
hôpital Tenon, Paris.
Guillevin Loïc
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, centre de référence des
Maladies systémiques auto-immunes rares, hôpital Cochin ; Université Paris-
Descartes, Paris.
Hachulla Éric
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Médecine interne,
CHU, Lille.
Jorgensen Christian
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Immunologie clinique
et thérapeutique, CHU Lapeyronie, Montpellier.
Jullien Denis
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Dermatologie,
Vénérologie, Allergologie, Dermatologie esthétique, hôpital Edouard-Herriot, Lyon.
Koné -P aut Isabelle
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Pédiatrie générale-
Rhumatologie pédiatrique, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
Lequerré Thierry
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Rhumatologie,
CHU, Rouen.
Lévesque Hervé
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, département de Médecine
interne, CHU, Rouen.
Lipsker Dan
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, clinique dermatologiques,
hôpitaux universitaires ; faculté de Médecine, Strasbourg.
Lizard Gérard
Directeur de l’équipe d’accueil Bio- PeroxIL (EA7270), laboratoire du Biochimie
du peroxysome, inflammation et métabolisme lipidique, Université de
Bourgogne, Inserm, Dijon.
Lukas Cédric
Praticien hospitalier, service d’immuno- rhumatologie, CHU, Montpellier.
Marie Isabelle
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, département de Médecine
interne, CHU, Rouen.VIII LIste des auteur s
Mariette Xavier
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Rhumatologie,
hôpital Bicêtre, Le Kremlin- Bicêtre.
m artin Thierry
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Immunologie clinique,
VIH et médecine interne, CHRU, Strasbourg.
Maugest Lucie
Assistante spécialisée, service de Neurologie SIP2 « Maladies inflammatoires du
système nerveux et neurologie générale », CHU, Dijon.
Miceli - Richard Corinne
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Rhumatologie,
hôpital Bicêtre, Le Kremlin- Bicêtre.
Michel Marc
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Médecine interne,
hôpital Henri- Mondor, Créteil.
Moreau Thibault
Professeur des Université, Praticien hospitalier, service de Neurologie SIP2
« Maladies inflammatoires du système nerveux et neurologie générale », CHU, Dijon.
Morel Jacques
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, département de Rhumatologie,
CHU Lapeyronie, Montpellier.
Moulin Bruno
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de néphrologie et
transplantation, CHU, Strasbourg.
Mouthon Luc
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Médecine interne,
hôpital Cochin, Paris.
Mulleman Denis
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Rhumatologie,
CHRU, Tours.
Nosbaum Audrey
Praticien hospitalier, service d’Allergologie et Immunologie clinique, centre
hospitalier Lyon- sud, Lyon.
Paintaud Gilles
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, laboratoire de Pharmacologie-
Toxicologie, CHRU, Tours.
Pallardy Marc
Professeur des Universités, UMR CNRS 8612, Faculté de Pharmacie, Université
Paris-Sud.
Pariente Benjamin
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Gastro-entérologie,
CHRU, Lille.LIste des auteurs IX
Puéchal Xavier
Praticien hospitalier, centre de référence des Maladies systémiques auto-
immunes rares, hôpital Cochin, Paris.
Quartier -dit - m aire Pierre
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, unité d’Immunologie et
d’hématologie rhumatologie pédiatriques, hôpital Necker- Enfants malades,
Paris.
Ravaud Philippe
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’épidémiologie
clinique, Hôtel- Dieu, Paris.
Revuz Jean
Professeur des Universités, Praticien hospitalier émérite, Paris.
Salmon Jean- Hugues
Chef de clinique, service de Rhumatologie, CHU, Reims.
Saraux Alain
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Rhumatologie,
CHU, Brest.
Seror Raphaèle
Praticien hospitalier, service de Rhumatologie, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-
Bicêtre.
Sibilia Jean
CHU, Strasbourg.
Stankovic Stojanovic Katia
Praticien hospitalier, service de Médecine interne, hôpital Tenon, Paris.
Vialatte Anne- Laure
Assistante Chef de clinique, service de Neurologie SIP2 « Maladies
inflammatoires du système nerveux et neurologie générale », CHU, Dijon.
Vittecoq Olivier
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, Inserm U905, service de
Rhumatologie, CHU, Rouen.
Watier Hervé
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Immunologie,
CHRU ; Université François- Rabelais, Tours.
Wendling Daniel
Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Rhumatologie,
CHRU, Besançon.

















s ommaire
Liste des auteurs V
Avant-propos XVIII
Part Ie 1
Données génér ALes
Cha PItre 1 Immunosuppresseurs : définition, classification
et recommandations Jean S IbIlIa et Xa VIer Mar Iette 3
Histoire des biomédicaments et de la biotechnologie 4
biotechnologie et biomédicaments 13
biomédicaments : leur structure et leurs mécanismes d’action 35
Pharmacocinétique et pharmacodynamique des biomédicaments 50
t oxicité des biomédicaments 51
biothérapies de demain : nouvelles stratégies et nouveaux outils 54
Conclusion 57
Cha PItre 2 Comment construire une immunothérapie ? PHIlIPPe Gatault,
ben JaMIn C HaIGne et Her Vé Wat Ier 68
Stratégies de déplétion lymphocytaire, un ciblage cellulaire 71
n eutralisation des antigènes solubles 77
Développer des anticorps antagonistes 78
anticorps agonistes 83
Conclusion 84
Cha PItre 3 Pharmacocinétique, pharmacodynamique, pharmacogénétique
et immunogénicité des biomédicaments Den IS Mulle Man, Mar C Pallar Dy
et GIlle S PaIntau D 91
biomédicaments : anticorps thérapeutiques et protéines de fusion 91
Pharmacologie des biomédicaments 96
Modes d’action des biomédicaments 98
r elation dose- réponse et suivi thérapeutique pharmacologique 100
Causes et conséquences pharmacodynamiques de l’immunogénicité 102
effets indésirables des biomédicaments 103











































s omma Ire XI
Cha PItre 4 stratégies d’évaluation (efficacité/tolérance)
des immunothérapies ciblées dans les différentes affections
inflammatoires r aPHaèle Seror, bruno Fautrel, Cé Dr IC luka S
et PHIlIPPe r aVau D 109
évaluation de l’efficacité 110
évaluation de la tolérance 124
Conclusion 133
Cha PItre 5 évaluation médico-économique des biothérapies
Cé CI le Gau J ou X - V I ala et bruno Fautrel 137
évaluation des ressources engagées et des coûts 138
évaluation des bénéfices en santé 147
é valuations médico- économiques 150
Conclusion 156
Cha PItre 6 stratégies d’éducation thérapeutique concernant
les immunothérapies ciblées laure Go SSeC et laurent Gran Ge 161
et P : les principes 162
et P : les différentes étapes 168
Spécificités de l’et P pour les biothérapies 176
Conclusion 179
Cha PItre 7 Qu’est- ce qu’un biosimilaire ? PHIlIPPe arnau D 181
les biosimilaires sont des biomédicaments 183
o btention des biomédicaments par les biotechnologies 184
Développement d’un biosimilaire 184
Immunogénicité des biomédicaments et des biosimilaires 185
Mise sur le marché des biosimilaires : une réglementation exigeante 185
Prix des biosimilaires : moins chers mais encore élevés 187
biosimilaires : prescription, droit de substitution et interchangeabilité 189
biosimilaires commercialisés en europe 191
Part Ie 2
Immunothér APIes CIbLées :
Intérêts et str Atég Ies D’ut ILIsAt Ion
Cha PItre 8 Les anti- tn F-a dans la polyarthrite rhumatoïde
ala In Canta Grel et bernar D Co Mbe 199
tn F- a  : physiologie et physiopathologie 200














































XII somma Ire
a gents anti- tn F-a  : structure, modes d’action et immunogénicité 206
a gents anti- tn F- a  : actions cliniques 210
r ecommandations pour l’utilisation des anti- tn F- a dans la Pr 219
Cha PItre 9 Les anti-tn F dans la spondyloarthrite et le rhumatisme
psoriasique Dan Iel Wen DlIn G et PHIlIPPe Gou PIlle 230
les anti-tn F dans la spondyloarthrite 230
anti-tn F et rhumatisme psoriasique 240
Cha PItre 10 Les anti-tn F dans les maladies inflammatoires chroniques
de l’intestin ben JaMIn Par Iente et Matt HIeu allez 247
évolution des objectifs thérapeutiques dans les MICI 248
efficacité des anticorps anti- tn F au cours des MICI 248
r isques liés à l’utilisation des agents anti-tn F 255
Quand et comment faut- il commencer un agent anti- tn F ? 257
bilan préthérapeutique 259
association à un traitement immunosuppresseur ? 260
Choix de l’agent anti-tn F : lequel en première ligne ? 261
Posologie, voie d’administration et rythme des injections 262
Stratégie en cas de perte d’efficacité ou d’intolérance 263
utilité des dosages d’anti- tn F et d’anticorps dirigés
contre les anti- tn F 264
Durée du traitement 265
Suivi d’un patient sous anti- tn F 266
anti- tn F et grossesse 266
Conclusion 267
Cha PItre 11 Les anti- tn F-a dans le psoriasis et les autres affections
cutanées Den IS Jull Ien, Jean r eVuz et eMManuel Dela Porte 271
Psoriasis 271
Hidradénite suppurée (HS, Maladie de Verneuil) 287
Pyoderma gangrenosum et autres dermatoses neutrophiliques 290
Pemphigoïde cicatricielle 292
autres indications 293
annexes 304
Cha PItre 12 Anti-tn F et arthrites juvéniles idiopathiques
I S abelle k oné- Paut et Carol Ine Galeott I 312
les arthrites juvéniles idiopathiques : un groupe hétérogène
de maladies impliquant divers mécanismes physiopathologiques 312



































s omma Ire XIII
Quelles sont les preuves d’efficacité des anti-tn F dans les aJI ? 316
t olérance des anti-tn F chez les patients ayant une aJI 321
Indications des anti-tn F pour les aJI et place dans la stratégie
thérapeutique des aJI 324
Conduite du traitement par anti- tn F 326
Cha PItre 13 Les anti-tn F dans les autres maladies inflammatoires
de l’adulte et de l’enfant : indications hors Amm tHI erry leQuerré,
o lIVIer V Itte Co Q, ISabelle Mar Ie, Her Vé léVeSQue et br IGItte baDer- Meun Ier 335
les anti-tn F dans les autres maladies inflammatoires de l’adulte 336
les anti- tn F dans les autres maladies inflammatoires de l’enfant 359
Cha PItre 14 Indications et modalités d’utilisation des antagonistes
de l’interleukine 1 ISabelle koné- Paut, Dan lIPSker et V In Cent Goëb 374
r appels physiopathologiques sur l’interleukine 1 374
t raitements anti- Il - 1 380
anti- Il- 1 en pédiatrie : indications et principaux résultats décrits 384
Indications et principaux résultats des anti- Il- 1 chez l’adulte 391
Cha PItre 15 Les anti-IL- 6 dans les maladies inflammatoires
JaCQue S Morel et br IGItte baDer- Meun Ier 402
les différents modes d’inhibition de l’interleukine 6 402
anti- Il-6 dans les maladies inflammatoires 405
r ecommandations concernant la prescription de tocilizumab
chez l’enfant 417
Conclusion 418
Cha PItre 16 Les antilymphocytes b dans la polyarthrite rhumatoïde
et les maladies auto-immunes Jean- Hu G ue S Sal M on
et JaCQue S-é r IC Gottenber G 422
le lymphocyte b : une excellente cible thérapeutique au cours
des maladies auto- immunes 423
t raitements antilymphocytes b 429
r ecommandations d’utilisation des antilymphocytes b 445
Conclusion 447
Cha PItre 17 modulateurs des voies de costimulation
arnau D Con Stant In et Jean S IbIlIa 456
Modulation de la voie de costimulation CD28,
Ctla 4/CD80, CD86 457








































XIV somma Ire
évaluation de l’efficacité de l’abatacept dans la polyarthrite
rhumatoïde (Pr ) 466
él’abatacept dans l’arthrite juvénile
idiopathique (aJI) 476
él’abatacept dans d’autres maladies
inflammatoires  et/ou auto- immunes 477
évaluation de la tolérance de l’abatacept 483
évaluation du rapport bénéfice/risque du bélatacept en transplantation
rénale 487
Indications et modalités d’administration de l’abatacept
et du bélatacept 490
Contre-indications et précaution d’emploi de l’abatacept
et du bélatacept 491
bilan préthérapeutique et suivi thérapeutique de l’abatacept 495
Place de l’abatacept dans la stratégie thérapeutique de la Pr
ou de l’aJI 496
autres modulateurs des voies de costimulation commercialisés
ou en cours d’évaluation en immunopathologie 498
autres modulateurs des voies de costimulation commercialisés
ou en pathologie tumorale 503
Cha PItre 18 Inhibiteurs de kinases ala In Sarau X 519
Qu’est- ce qu’une kinase ? 519ce qu’un inhibiteur de kinase  ? 526
Inhibiteurs de kinases en oncologie 527
Principe des inhibiteurs de kinases dans les maladies auto- immunes 531
Inhibiteurs de MaP- kinase (p38, erk , Jun ) 532
Inhibiteurs de Jak -kinases 533
autres inhibiteurs de kinases 541
Conclusion 543
Cha PItre 19 stratégies d’immunomodulation et de tolérisation
Jean- Mar I e b ert H elot et Jean S IbIlIa 546
Des molécules immunorégulatrices (autres que les cytokines) 548
r ôle du microbiote dans la tolérance immune naturelle 565
Stratégies de tolérisation 578
Conclusion 584
Cha PItre 20 Immunomodulation épigénétique Cor I nne M IC el I - rICH ar D ,
GHaDa alSale H et  Ja CQue S-ér IC  Gottenber G 592
Modes de régulation épigénétique 593
Dérégulation épigénétique au cours des maladies auto- immunes 600
Conclusion 606








































s omma Ire XV
Cha PItre 21 t hérapies cellulaires : actualités thérapeutiques
dans les maladies dysimmunitaires CHr ISt Ian Jor Gen Sen 610
Qu’est-ce qu’une cellule souche  ? 610
Cellules stromales mésenchymateuses 613
t hérapies fondées sur les MSC dans les maladies inflammatoires 622
MSC pour les maladies génétiques 624
applications aux maladies du système immunitaire 625
Identifier les « verrous technologiques » pour les applications cliniques 629
CSM en médecine régénératrice cardiovasculaire 629
Greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCt ) 633
Conclusion 639
Cha PItre 22 Immunoglobulines intraveineuses et maladies systémiques
de l’adulte ér IC HaCHulla, yoann Crabol et lu C Mout Hon 642
Mécanismes d’action et modalités d’administration
des immunoglobulines intraveineuses 643
t olérance des immunoglobulines intraveineuses 644
Modalités d’administration 646
Indications des immunoglobulines intraveineuses au cours
des maladies auto- immunes et/ou inflammatoires chroniques 646
Part Ie 3
str Atég Ies D’Immunothér APIes CIbLées
DAns  Les m ALADIes Auto -In FLAmmAto Ires
et Immunes
Cha PItre 23 stratégies d’immunothérapies ciblées dans la polyarthrite
rhumatoïde bernar D Co Mbe et ala In Canta Grel 659
r appels sur la pathogénie de la polyarthrite rhumatoïde 659
Stratégie d’immunothérapies ciblées dans la polyarthrite rhumatoïde 666
Place des immunothérapies ciblées dans la stratégie thérapeutique
de la polyarthrite rhumatoïde 671
Conclusion 678
Cha PItre 24 stratégies d’immunothérapies ciblées
dans la spondyloarthrite (spondylarthropathie) et le rhumatisme
psoriasique Dan Iel Wen DlIn G et PHIlIPPe Gou PIlle 683
Stratégie d’utilisation des biomédicaments dans la spondyloarthrite 683
Stratégies d’utilisation des le rhumatisme
psoriasique 694
Conclusion 697






































XVI somma Ire
Cha PItre 25 stratégies d’immunothérapies ciblées
dans le lupus systémique Jean SIbIlIa, t HIerry Mart In , ér IC HaCHulla ,
JaCQue S-ér IC Gottenber G, Mar Ie-o DIle Duzan SkI et za HIr aMoura 702
Stratégie thérapeutique dans le lupus systémique 703
échecs du rituximab et de l’abatacept 717
Inhibition de baFF/blyS 729
Quels sont les autres biomédicaments en cours d’évaluation
dans le lupus ? 737
Conclusion 791
Cha PItre 26 stratégies d’immunothérapies ciblées dans le syndrome
de s jögren XaVIer Mar Iette et ala In Sarau X 816
r appels sur la pathogénie du syndrome de Sjögren 816
Stratégies d’immunothérapies ciblées dans le SS 822
Indications des biothérapies dans le  836
Cha PItre 27 stratégies d’immunothérapies ciblées au cours
des vascularites systémiques XaVIer Pué CHal et loï C Gu Ille VIn 841
Vascularites associées aux an Ca 841
Vascularites de la polyarthrite rhumatoïde 857
Syndrome de Goodpasture 858
t hromboangéite oblitérante (maladie de buerger) 859
Cha PItre 28 stratégies d’immunothérapies ciblées dans la sclérodermie
systémique Jérô Me aVoua C et yann ICk allanore 864
Modèles animaux 866
Premières expériences chez l’Homme 872
autres cibles 878
Conclusion 879
Cha PItre 29 stratégies d’immunothérapies ciblées dans les myosites
et les myopathies nécrosantes auto- immunes o lIVIer ben Ven ISte,
lu C Mout Hon et M ICHel De ban Dt 884
Classifications des myosites, évolution des concepts 884
Présentation clinique et physiopathologie des principales myosites 886
Stratégies immunomodulatrices 895
Cha PItre 30 stratégies d’immunothérapies ciblées dans les maladies
auto- et  hyperinflammatoires kat Ia Stanko VIC Sto Jano VIC
et GIlle S Grateau 907
Définition et concept de maladie auto-inflammatoire 908
Stratégies thérapeutiques : intérêt et évaluation des biomédicaments 915
Conclusion 928
























s omma Ire XVII
Cha PItre 31 stratégies d’immunothérapies ciblées dans le psoriasis
et les autres maladies dermatologiques Den IS Jull Ien,
So PHIe Du Vert- leHeMbre, Dan lIPSker et  a u Drey  n o Sbau M 936
a nti- I l - 12/23 p40 937
anti- Il- 17 et anti- Il-22 dans le psoriasis 948
a nti- I l - 1 953
a nti- CD20 959
a nti- Ig e 963
Cha PItre 32 Complications neurologiques des immunothérapies ciblées
tHI bault Moreau, aGnè S Fro Mont, anne- l aure V Ialatte, lu CIe Mau GeSt
et Gérar D lIzar D 978
atteinte du système nerveux central 979
atteintes du système nerveux périphérique 996
Conclusion 1001
Cha PItre 33 stratégies d’immunothérapies ciblées en néphrologie
So PHIe CaIllar D-o HlMann et bruno Moul In 1009
Vascularites rénales à an Ca 1010
n éphropathies lupiques 1017
Glomérulopathies primitives 1022
Cha PItre 34 stratégies d’immunothérapies ciblées dans les cytopénies
auto-immunes bertran D Go Deau et Mar C MICHel 1041
Purpura thrombopénique immunologique 1042
anémies hémolytiques auto- immunes 1053
Conclusion 1059
Cha PItre 35 stratégies d’immunothérapies ciblées dans les affections
pédiatriques b r IGI tte b a D er- Meun I er et PIerre Quart Ier- DIt- MaIre 1062
Principales indications 1062
Modalités de prescription et tolérance d’une biothérapie
chez l’enfant 1071
sigles et abréviations 1079
Index 1083











a vant- propos
Ce livre, premier ouvrage de synthèse consacré aux thérapeutiques
« ciblées » immunomodulatrices, est un formidable travail collectif que
l’on doit à notre groupe collaboratif du Club Rhumatismes et
Inflammations (CRI).
Notre groupe d’auteurs multidisciplinaires vous propose une mise à
jour extrêmement originale qui va vous faire découvrir toutes les facettes
d’une des grandes révolutions de la médecine moderne. Avec l’onco-
hématologie, les maladies auto- immunes et les maladies inflammatoires
ont bénéficié d’incroyables progrès résultant d’un flot de connaissances
fondamentales qui a éclairé la pathogénie de ces maladies, mais aussi d’un
saut biotechnologique qui a permis l’industrialisation de ces molécules.
En abordant le sujet par des chapitres de connaissances générales, puis
par une approche molécule par molécule, et enfin pathologie par
pathologie, nous vous permettrons de trouver toutes les informations nécessaires
pour comprendre et utiliser le plus efficacement possible ces nouveaux
traitements immunomodulateurs.
Cet ouvrage innovant est à la fois un text- book et un thésaurus de
connaissances synthétiques, mais aussi un document que l’on a voulu pratique. Ces
connaissances vont évoluer très vite, ce qui nécessitera immanquablement
une mise à jour. C’est pour cette raison que le CRI propose depuis 2013
un diplôme interuniversitaire consacré aux immunomodulateurs ciblés.
Notre souhait est de donner accès à la meilleure formation possible, ce que
chaque médecin ou étudiant peut faire en participant aussi annuellement
aux « Rencontres en immunologie et immunothérapie pratiques » (RIIP)
en mars à Paris, organisées par le CRI. Ainsi, vous pourrez approfondir
vos connaissances et rencontrer les experts qui répondront à vos questions.
Nous espérons très sincèrement que vous apprécierez cet ouvrage unique
qui fait le point dans un domaine particulièrement passionnant. Lisez-le
avec enthousiasme et passion et laissez-vou s emporter par ces innovations.
Cela sera la plus grande satisfaction pour notre équipe de rédaction qui
vous en remercie par avance.
Bonne lecture !
Jean Sibilia
Pour le CRI et le groupe de rédactiondonnées généra Les1
Immunosuppresseurs :
définition, classification
et recommandations
Jean Sibilia et Xa VIer Mariette
o bjectifs pédagogiques
• Connaître les grands moments de l’Histoire de l’immunothérapie et
des biomédicaments.
• Connaître les principes généraux de la biotechnologie, en particulier
des procédures de production des biomédicaments.
• Connaître la définition, la classification et la nomenclature des
biomédicaments.
• Connaître les principes de prescription des biomédicaments.
• Connaître les principaux biomédicaments : anticorps monoclonaux,
scaffold- anticorps, immuno-adhésines, peptides, oligonucléotides et ARN.
• Connaître les grands principes des modes d’action des biomédicaments,
en particulier leur mécanisme effecteur lié à leur fixation à un antigène.
• Connaître les mécanismes permettant de modifier par biotechnologie
les fonctions des biomédicaments.
• Connaître les grands principes de la toxicité des biomédicaments.
Le mythe de l’immunothérapie est ancestral car les médecins et les
scientifiques de toute culture ont eu, depuis la nuit des temps, l’intuition que
nous pouvions nous défendre contre les agresseurs extérieurs en modifiant
nos propres défenses. Le concept d’immunothérapie « moderne » est né avec
la microbiologie et sa discipline « fille » qu’est l’immunologie. Ainsi, deux
grandes voies thérapeutiques se sont développées, l’une visant à stimuler 4 données généra Les
nos défenses pour lutter contre les agents infectieux, l’autre, beaucoup plus
récente, destinée à contrôler nos défenses pour éviter qu’elles nous agressent.
Des premières thérapeutiques ciblées, comme le salvarsan contre la
syphilis, jusqu’aux biomédicaments d’aujourd’hui, il y a eu de
fantastiques progrès médicaux et technologiques conséquences de la convergence
d’avancées scientifiques, cliniques et industrielles.
– Des progrès scientiques : l’un des premiers enjeux a été de mieux
connaître le mécanisme des grandes maladies inflammatoires, ce qui a
permis d’identifier les cibles thérapeutiques des biomédicaments. Il n’y a
pas de grands progrès thérapeutiques sans avancées physiopathologiques.
– Des progrès cliniques : l’évolution des stratégies thérapeutiques est
d’aller vers une rémission complète durable, voire d’une guérison. Pour
cela, le concept d’un traitement précoce, intensif et contrôlé développé
initialement dans le diabète est appliqué maintenant dans de nombreuses
maladies dont la polyarthrite rhumatoïde. Cette médecine personnalisée
est facilitée par la puissance de l’efficacité et la diversité des cibles
thérapeutiques des biomédicaments.
– Des progrès technologiques : l’évolution technologique a permis non
seulement de créer des outils thérapeutiques originaux comme les anticorps
monoclonaux, mais surtout d’être capable de les produire à une échelle
industrielle à un coût acceptable pour nos sociétés. Il n’y aurait pas eu de
succès médical des biomédicaments si cela n’était pas aussi un grand succès
commercial pour l’industrie pharmaceutique, puisqu’il s’agit encore de l’un
des rares domaines où le taux de croissance est supérieur à 10 % par an.
Les biomédicaments sont un progrès considérable qui n’est
probablement qu’une étape dans l’Histoire de la prise en charge des maladies
inflammatoires.
Ces nouvelles molécules sont l’avenir de la thérapeutique puisqu’elles
représentent aujourd’hui à peu près 10 % des traitements ; et demain
probablement 30 à 40 % des nouveaux médicaments seront des biomédicaments.
histoire des biomédicaments
et de la biotechnologie
« L’histoire n’est pas l’étude des origines mais plutôt
l’analyse de toutes les influences que le passé a pu
avoir sur notre présent. »
H. b utterfield
Les Hommes ont eu de tout temps conscience de leur environnement,
ce qui les a poussés à essayer de le maîtriser. Cet environnement hostile a Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 5
été pendant longtemps représenté par des éléments comme l’eau, le feu,
le vent, et par de grands prédateurs. Toutefois, très tôt les Hommes ont
compris l’existence « d’ennemis invisibles » responsables de maux terribles
et d’épidémies dévastatrices, comme la variole, la peste ou d’autres miasmes
qui ont été les plaies de l’humanité pendant des millénaires. Toutes les
mythologies sont constellées de cette histoire qui a été l’un des grands
moteurs des progrès de la science… Et tout commença par l’ancêtre de
la vaccination !
■la vieille histoire de l’immunisation
L’histoire des biomédicaments est indissociable de l’histoire de la
microbiologie et de sa « fille », l’immunologie. Ainsi, déjà 6 000 ans
avant Jésus- Christ, en Chine, en Inde et en Turquie, des peuples
avaient compris qu’il était possible de se prémunir contre « l’ennemi
invisible » notamment contre le terrible fléau de la variole. Ainsi, ils
ont développé des techniques de « variolisation », forme préhistorique
de la vaccination. En 1722, l’épouse de l’ambassadeur britannique
de Constantinople a fait « vacciner » son fils, rendant populaire en
Angleterre la « variolisation ». C’est plus d’un demi- siècle plus tard, le
14 mai 1796, qu’Edward Jenner a « vacciné » un petit garçon de 8 ans
avec des extraits de pustule de variole de la vache (cowpox ou vaccine)
prélevés chez une jeune- fille contaminée. En fait, cette expérience que
l’histoire a rendue si célèbre n’est que l’aboutissement d’une longue
réflexion de nos Anciens.
– Les Égyptiens et surtout les Arabes avaient déjà eu le pressentiment
d’une « immunité » acquise. Ainsi, le médecin arabe, Rhazes (Abu Bekr
Mohammed Ibn Zakariya al Razi, 880-932 av. J.- C.) avait décrit une
immunité de certains patients contre la variole.
– Le grand Thucydide dans l’histoire de la guerre du Péloponnèse a
décrit la « grande peste » d’Athènes (426-430 av. J.-C.) qui a emporté
Péricles. Il signale d’apparentes « immunisations » contre l’épidémie qui
semble être, pour les historiens, un typhus plus qu’une peste.
– Le terme « immun », attribué juridiquement aux esclaves libérés, a
été utilisé par le poète romain Marcus Annaeus Lucanus (39-75 av. J.- C.)
dans un poème épique pour décrire la résistance aux morsures de serpent
de la tribu Psylli d’Afrique du Nord.
– De nombreux autres exemples pourraient encore être cités, dont
Girolamo Fracastoro qui décrivit avec beaucoup d’intuition, dans son
livre De Contagione et Contagiosis Morbis et Eorum Curatione (1546),
l’« immunité acquise » au cours des grandes épidémies du moyen- âge et
de la renaissance [1].6 données généra Les
■Naissance de l’immunothérapie moderne
L’immunothérapie moderne s’est développée grâce aux pères de la
microbiologie, Robert Koch (1843-1910) et Louis Pasteur (1822-1895).
Ce dernier fut profondément inspiré par Edward Jenner qu’il a considéré
comme le plus grand des Britanniques. Comme souvent, les grandes
découvertes naissent d’une intuition géniale, mais aussi du hasard qui donne
au destin un élan exceptionnel. Ainsi, en 1880, Louis Pasteur s’intéressait
au choléra de la poule (Pasteurella avicida). Grâce à une malencontreuse
erreur d’un de ses assistants, des gallinacés ont été inoculés avec une
souche cholérique atténuée. Quand Pasteur leur injecta ultérieurement
une souche virulente, il constata que ces poules étaient « protégées ». Il
aurait alors prononcé une phrase affirmant « qu’elles étaient
immunisées ». Cette expérience emblématique, qui « éclairait » les constatations
d’Edward Jenner, va faire naître le concept d’agent infectieux spécifique
et celui d’immunothérapie. Un des « points d’orgue » de cette grande
histoire a été la vaccination contre la rage le 6 juillet 1885 du petit berger
alsacien de Steige, Joseph Meister, âgé de 9 ans. Cet enfant avait été
mordu l’avant- veille par un chien présumé enragé, raison pour laquelle
il a été fait appel à Louis Pasteur qui, sous la responsabilité de deux
éminents médecins, Alfred Vulpian et Jacques-Joseph Grancher, lui a
injecté un extrait vaccinal. Cependant, comme le diagnostic de rage chez
le chien n’avait pas été établi, Pasteur inocula au petit Joseph, après la
série d’injections vaccinales, une souche rabique très virulente, ce qui lui
fait dire : « Joseph Meister a donc échappé non seulement à la rage que
ses morsures auraient pu développer, mais à celle que je lui ai inoculée
pour contrôle de l’immunité due au traitement, rage plus virulente que
celle des rues ». En fait, Louis Pasteur n’a fait que répéter ce qu’avait fait
Edward Jenner qui avait aussi injecté la variole au jeune garçon qu’il avait
préalablement vacciné pour vérifier l’efficacité de son hypothèse. Cette
expérience incroyable que l’éthique d’aujourd’hui disqualifierait ne doit pas
être mal interprétée car il faut rappeler que Pasteur a également contribué
à d’autres expériences vaccinales, en particulier contre le charbon, le rouget
du porc et d’autres maladies. C’est le succès retentissant de la vaccination
antirabbique qui suscitera une grande contribution internationale qui
permit de créer l’institut Pasteur… dont le gardien a été Joseph Meister
jusqu’à son suicide en 1940, lors de l’invasion de Paris par l’ennemi
nazi… Quel destin pour ce petit Alsacien !
Malgré sa formidable intuition, Pasteur n’a jamais vraiment pu
expliquer cette « immunisation » puisqu’il l’attribua dans un premier temps
à « l’épuisement chez le sujet d’une substance nécessaire au microbe »
(théorie de la déplétion ou de l’épuisement), puis il évoqua l’hypothèse
selon laquelle la vie du microbe ajoute « une matière » qui nuit à son Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 7
développement ultérieur. Aucune de ces deux théories n’est exacte, même
si la deuxième est probablement l’esquisse de la théorie des anticorps.
Ainsi, on passe progressivement d’une immunité passive, sans rôle direct
de l’hôte, à l’émergence d’une immunité active, fondée sur une réponse
immunitaire « spécifique » qui apparaît en « réaction » à un agresseur
extérieur.
■■Émergence du concept de sérothérapie
Une des expériences fondatrices de l’immunothérapie est celle d’Émile
Adolf Von Behring et de Shibasaburo Kitasato en 1890, deux ans après la
découverte de la toxine diphtérique par Émile Roux et Alexandre Yersin
(1888) [2]. Les deux chercheurs ont « immunisé » des cobayes avec les
toxines diphtérique et tétanique, ce qui leur a permis de montrer que les
animaux devenaient résistants à la maladie correspondant à la toxine
préalablement injectée. Cette expérience d’immunisation a démontré la spécificité
de la réponse immunitaire et, surtout, l’existence d’un facteur protecteur
dans le sérum des animaux immunisés, transférable à des animaux naïfs.
Cette expérience leur a permis d’avoir le premier prix Nobel de l’histoire
en 1901. L’histoire de la sérothérapie était donc lancée avec l’émergence du
terme antikörper sans que l’on sache à cette époque à quoi correspondait ce
facteur « protecteur ». Voilà donc le concept de spécificité immunologique
démontré… Il a été le fondement de l’immunologie moderne, comme l’a
remarquablement décrit dans son livre H.F. Judson [3].
L’âge d’or de la sérothérapie venait de débuter ! Dès 1888, Jules
Hericourt et Charles Richet ont publié les résultats de l’hémothérapie, mais
ils ont échoué dans le traitement de la syphilis et de la tuberculose [4-6].
En fait, le premier traitement par sérothérapie a permis la guérison en
1891 d’un enfant atteint d’une angine diphtérique, ce qui incita Émile
Roux à l’Institut Pasteur à produire de grandes quantités de sérum anti-
diphtérique de cheval dès 1894 [7]. Le succès de la sérothérapie est aussi
dû à Émile Legrain, médecin militaire qui utilisa dès 1895 un sérum de
convalescent après un typhus exanthématique. Ce processus a été repris
par Charles Nicolle à l’Institut Pasteur de Tunis dès 1910. Le succès de
la sérothérapie anti- diphtérique va se confirmer formidablement pendant
re la 1 Guerre mondiale, en permettant de sauver de nombreuses vie, puis
d’autres indications comme la séroprophylaxie préventive des infections
virales dans les crèches ont été promues par des pédiatres comme Robert
Debré. Les progrès ont été alors marqués par la production de sérums
humains purifiés, puis par l’avènement de la vaccination. L’ère de la
sérothérapie passive s’est alors étiolée progressivement, puis a rebondi
spectaculairement dans les années 1970 par la découverte des anticorps
monoclonaux qui sont les célèbres ancêtres des biomédicaments actuels.8 données généra Les
■De la sérothérapie aux concepts immunologiques
modernes
Les débuts de la sérothérapie avec l’expérience de Von Behring et Kitasato
en 1890 vont être l’« étincelle » créatrice de l’immunologie moderne. En 1897,
Paul Ehrlich, issu de la culture chimique allemande, a décrit précisément
l’interaction entre la toxine diphtérique et son antitoxine [8]. Cette description
a été une étape fondamentale qui annonçait sa fameuse théorie « des chaînes
latérales », ancêtre indiscutable de la théorie des anticorps. Ehrlich a imaginé à
partir de cette expérience qu’une toxine (antigène) pouvait induire l’expression
d’une collection de récepteurs spécifiques (anticorps) libérés dans le sang [9].
Cette théorie a suscité de formidables débats avec Jules Bordet, comme le
décrit Sauerbeck dans un ouvrage, The crisis in immunity research (1909), qui
a bien illustré les controverses de l’immunologie naissante. Ehrlich a évoqué
la notion d’amboreceptor et de zwischenkörper, alors que Bordet parlait de
« substances sensibilisatrices » [10]. Tous les deux, par pure intuition, ont
aussi décrit le « complément » (Ehrlich) que Bordet a appelé « alexine ». Ils
ont été les pères de l’immunologie, ce qui leur a valu le prix Nobel en 1908
pour Ehrlich, puis en 1919 pour Bordet. Au même moment, Ilya Ilitch
Metchnikov, immunologiste russe qui a fait sa carrière à l’Institut Pasteur,
a décrit la phagocytose cellulaire [11, 12]. Cette découverte fondatrice de
l’immunité cellulaire lui a valu aussi le prix Nobel de 1908 partagé avec
Ehrlich. Ce n’est peut- être qu’une anecdote, mais Ehrlich est né un 14 mars,
comme Alfred Einstein, et plus proche de nous, Maxime Seligman, qui a
été le père de l’immunologie clinique en France. Ainsi, Ehrlich, Bordet,
Metchnikov, puis Karl Landsteiner (1901), Clement Peter Freiherr Von
Pirquet (1906), Charles-Robert Richet (1913) et d’autres ont été les grands
pionniers de l’immunologie [8, 9, 13-17] ( Tableau 1- I).
■De la sérothérapie à la biotechnologie
L’immunothérapie est née de l’immunochimie avec Ehrlich, héritier de
la chimie allemande. Elle a été transcendée par la biotechnologie, et en
particulier par la découverte des anticorps monoclonaux. Comme l’Histoire
n’est qu’un éternel retour, nous assistons, de nos jours, à l’émergence de
« petites molécules chimiques », comme les inhibiteurs de kinases qui
pourraient faire les beaux jours de l’immunothérapie moderne.
En fait, l’immunothérapie est un vieux mythe concrétisé par les
ancestrales expériences de variolisation et aussi par de nombreux récits
mythologiques. Ainsi, Mythridate VI, roi du Pontus (entre la Bithynie
et l’Arménie en Asie Mineure) s’était immunisé contre les poisons en
absorbant régulièrement de petites doses. Ce mythe a été très en vogue au
Moyen- Âge et est resté vigoureux jusqu’à la naissance de l’immunologie Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 9
t ableau  1- i Les grandes dates de l’immunité et de l’immunothérapie.
description auprès de la s ociété r oyale de Londres la technique
1714
de la variolisation pratiquée en o rient – e. t imoni
1721 « essai clinique » de variolisation – s ir h . s loane
1798 Vaccination anti- variolique humaine avec la vaccine – e. Jenner
1884 Immunité cellulaire : phagocytose – i. Metchnikoff (prix Nobel 1908)
1888 Isolement de la toxine diphtérique – é. r oux et a. Yersin
expérience d’immunisation contre les toxines diphtériques et tétaniques –
1890
e. von behring et S. Kitasato (prix Nobel 1901)
1891 Phénomène de Koch et test à la tuberculine – r . Koch (prix Nobel 1905)
1894 Bacteriolyse et phénomène de Pfeiffer – r . Pfeiffer
dosage quantitatif de la toxine diphtérique et de son antitoxine et explication
1897 de la formation des anticorps par la théorie de la chaîne latérale – P. ehrlich (prix
Nobel 1908)
anticorps anti- spermatozoïdes et des groupes sanguins – K. l andsteiner
1900
(prix Nobel 1930)
1901 Complément ou alexine – J. bordet (prix Nobel 1919)
1902 anaphylaxie – P. Portier et C. r ichet (prix Nobel 1913)
1903 r éaction d’arthus – m. arthus
redescription de la 1 maladie auto- immune : l’hémoglobinurie paroxystique
1904
au froid – J. donath et K. Landsteiner
1906 s éro- diagnostique de la syphilis – a. von Wassermann
1906 maladie sérique – C. von Pirquet et B. s chick
1907 Immunochimie – s . arrhenius
1910 u tilisation de la sérothérapie dans le typhus – C.J.H. Nicolle (prix Nobel 1928)
1910 auto- antigénicité des protéines du cristallin – f .f . Krusius
1937 Complexe d’histocompatibilité – P.a. g orer
1939 n ature protéique des anticorps – a. t iselius et e. Kabat
1942 adjuvant de f reund – J. f reund et K. mcdermott
t olérance immune – P. brian Medawar et Sir F. Mac Farlane burnet (prix Nobel
1944
1960)
1948 Immunodiffusion sur gel d’agar – J. o udin
1948 r ôle des plasmocytes – a. f agraeus10 données généra Les
t ableau  1- i (suite).
1957 découverte des anticorps anti- adn natif – m. s eligman
1957 Interférons – a. Isaacs et J. Lindemann
1959 s ystème h La – J. Dausset, b. benacerraf et G. Sneel (prix Nobel 1980)
1959 s tructure des immunoglobulines – r . Porter et G. edelman (prix Nobel 1972)
1966 Lymphokines – B. Bloom et B. Bennet
1966 Lymphocytes t – h . Claman, e.a. Chaperon et r .f . t riplett
1973 Cellules dendritiques – r . s teinman et Z. Cohn
1974 Concept d’idiotypie – n . Jerne
h ybridomes et production d’anticorps monoclonaux – G. Köhler, C. Milstein et N.
1975
Jerne (prix Nobel 1984)
s pécificité de la défense immunitaire cellulaire – r . Zinkernagel et P. Doherty (prix
1975
Nobel 1996)
er 1 anticorps monoclonal murin (muromomab – anti- Cd3) et seul commercialisé
1981
chez l’homme en 1986 dans le traitement du rejet aigu de greffe d’organe
1982 Concept de lymphocytes t régulateurs – s . s akaguchi
er 1984 1 anticorps monoclonal chimérique – s .L. morisson
Principes génétiques de la diversité des anticorps – S. t onegawa (prix Nobel
1985
1987)
1985 g ènes du recepteur à l’antigène des lymphocytes t – L. h ood
1986 Principe de l’humanisation des anticorps monoclonaux – P.t . Jones et g . Winter
1989 Concept de l’immunité innée – C. Janeway
t echniques d’humanisation des anticorps monoclonaux par l’expression de
1990-1994 bactériophage – mac Cafferty (1990) et par des souris transgéniques – L.L. g reen
(abgenix mice) et n . Lonberg (medarex mice) (1994)
1994 Concept de la théorie du danger – P. matzinger
découverte des t Lr de l’immunité innée – J. Hoffmann et b. beutler (prix Nobel
1996
2011)
modulation épigénétique par les arn interférants – a. Fire et C. Mello (prix Nobel
1998
2006)
découverte des IPs (induced pluripotent stem cells) – S. Yamanaka et J.b. Gurdon
2010
(prix Nobel 2012)Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 11
au début des années 1900. Les premières expériences, notamment avec la
toxine diphtérique, ont fait indiscutablement référence à ce mythe. Plus
récemment, une des premières applications des anticorps monoclonaux
thérapeutiques fut la neutralisation des endotoxines bactériennes par le
®Centoxin [18]. Le mythe de l’antidote est vivace !
L’histoire des biotechnologies est ancestrale puisque les premiers
Hommes avaient déjà inventé des processus d’optimisation du vivant
avec le croisement d’espèces végétales et animales, puis la vinification,
la panification et le brassage de la bière et les fromages. L’histoire nous
apprend aussi que pendant ces « premières amours scientifiques », Louis
Pasteur s’est intéressé à la fermentation… pour contrarier les brasseurs
prussiens ! C’est Ehrlich, en 1906, qui a évoqué pour la première fois le
concept d’immunothérapie comme le modèle idéal de la chemotherapy.
Il a eu l’intuition géniale, pour l’époque, d’imaginer que les traitements
du futur pourraient être des anticorps spécifiques appelés therapia magna
sterilisans, chimiothérapies anti- infectieuses et antitumorales « idéales ». Il a
écrit « The immune substances […] in the manner of magic bullets, seek out
the ennemy », « Magic substances like the antibodies which affect exclusively
the harmfull agents will not be so easly found » (1906). Ainsi, Ehrlich, qui
a développé la chimiothérapie ciblée, a validé ce concept par la
découverte du premier traitement efficace de la syphilis, le Salvarsan (1910)
qui lui aurait certainement valu un deuxième prix Nobel s’il n’était pas
décédé en 1915. En fait, dès l’époque de Ehrlich, des expériences ont été
menées montrant qu’il était possible d’utiliser des peptides « modifiés »
ancêtres des biomédicaments. En 1906, Obermeyer et Dick ont montré
que le traitement chimique de protéines pouvait leur donner de nouvelles
propriétés « antigéniques » avec le concept de diazotized proteins. Dès
1914, le Witte’s peptone fut utilisé pour le traitement du colloïdoclassic
shok (anaphylaxie) de Fernand Widal qui préfigurait le principe de la
désensibilisation promu par Alexandre Besredka (1914). Le principe était
de « désensibiliser » par l’injection de protéines (bactériennes ou auto-/
hétérologues) modifiées par la peptone. Il est intéressant de noter qu’ils
avaient remarqué dès 1922, soit 30 ans avant la découverte des corticoïdes
par Hench que des extraits glandulaires non purifiés de surrénales et de
thyroïde avaient aussi un effet sur cette réaction anaphylactique.
Même si la sérothérapie a été largement utilisée à partir de 1890, la
« substance protectrice » considérée comme un « anticorps » est restée
longtemps de nature inconnue. Ce n’est qu’en 1939 qu’Elvin Kabat a
envoyé un sérum équin à Arne Tiselius d’Upsala qui a identifié en
ultracentrifugation un composé 19S (correspondant aux IgM) et un composé 7S
(correspondant aux IgG) appelés gammaglobulines, protéines de structure
encore inconnue. Il a fallu attendre des travaux de Rodney Robert Porter
et Gérald Edelmann en 1958 sur la protéolyse des immunoglobulines 12 données généra Les
par la papaïne et la pepsine pour comprendre la structure des IgG, ce
qui a été un progrès considérable préparant l’avènement des anticorps
thérapeutiques. Les premiers ont été « construits » bien avant les anticorps
monoclonaux, sous la forme d’immuno- toxines et d’immuno- drogues
originales. Ainsi, Mathe, dès 1958, a utilisé l’améthoptérine (méthotrexate)
couplée à des anticorps polyclonaux de hamster pour traiter un modèle
murin de leucémie [19]. Ce fut le premier exemple d’immuno- drogue.
En 1970, Moolten et Cooperband ont couplé la toxine diphtérique à des
anticorps polyclonaux pour en faire la première immunotoxine utilisée en
cancérologie, suivie d’autres molécules couplées à la ricine ou à l’abrin [20].
Le progrès biotechnologique majeur a certainement été la découverte en
1975 des hybridomes par Georges Kohler, Niels Kaj Jerne et César Milstein
[21]. Cette avancée a permis de produire des anticorps monoclonaux en
grande quantité dont la première application a été le développement d’un
anticorps monoclonal antiendotoxine bactérienne (Gram négatif) appelé
®HA- 1A (Centoxin ) commercialisé en France en 1991 par Lilly et Centocor.
En fait, l’utilisation de ce médicament a été suspendue en 1993 en raison
d’une efficacité modeste, mais surtout d’un taux de mortalité plus élevé
que sous placebo [18]. Cette mauvaise nouvelle aurait pu être fatale aux
biomédicaments car la firme Centocor était en train de développer un
anticorps monoclonal moderne chimérique anti- TNF (infliximab), cytokine
considéré comme le médiateur majeur du choc endotoxinique. Alors que
le développement de cet anticorps a été rapidement arrêté dans le choc
septique, Marc Feldmann et Ravinder Maini, deux cliniciens chercheurs
rhumatologues anglais, ont su convaincre l’industriel de développer cet
anti- TNF dans la polyarthrite rhumatoïde [22]… Vous connaissez la suite !
L’incroyable histoire des biomédicaments immunomodulateurs venait de
naître [23-26].
■l’aventure des biomédicaments : une étape majeure
de l’histoire des médicaments
Ces 15 dernières années ont vu l’explosion des biomédicaments
initialement dans les maladies cancéreuses, mais également dans les affections
inflammatoires. En 2012, 12 % des traitements sont « biologiques »,
mais demain 30 à 40 % des nouveaux médicaments seront des
biomédicaments [23-26]. Actuellement, près de 250 produits commercialisés,
dont 30 anticorps monoclonaux, sont issus de la biotechnologie. Plus de
1 000 molécules sont en cours d’étude, ce qui montre l’ampleur de ce
phénomène, secteur majeur de l’industrie pharmaceutique. Le marché de
la « biopharma » représente à peu près 100 milliards de dollars, soit plus
de 10 % du marché du médicament. Plusieurs bio-blockbusters rapportent
plus d’un milliard de dollars par an [26]. Ils comprennent une trentaine Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 13
de biomédicaments dont 7 anticorps monoclonaux. À titre d’exemple,
en France, en 2015, 3 anti- TNF commercialisés dans la polyarthrite
rhumatoïde sont parmi les 10 médicaments les plus coûteux.
Dans le monde, plus de 350 millions de patients ont déjà été traités par
des biomédicaments, surtout par des protéines et des hormones
recombinantes, mais aussi par des anticorps monoclonaux. L’enjeu est énorme
car il existe une dizaine de milliers de maladies humaines dont seules 500
à 1 000 sont « bien prises en charge ». L’avenir est donc devant nous !
Biotechnologie et biomédicaments
■■Concept de biotechnologie
Il n’y a pas de biomédicament sans biotechnologie. Le terme «
biotechnologie » a été proposé pour la première fois en 1917 par l’ingénieur
hongrois Karl Ereky dans un ouvrage sur la production agricole à grande
échelle. Il a décrit la biotechnologie comme un procédé permettant de
transformer des matières premières en produits consommables à l’aide
d’organismes vivants.
La définition de l’OCDE (Organisation de coopération et de
développement économique) de la biotechnologie est « la mise en œuvre de
matériel biologique pour une production de biens et de services ».
L’ONU propose une autre définition : « Toute application
technologique utilisant des systèmes biologiques, des organismes vivants ou dérivés
pour produire ou modifier des produits ou des procédés ».
En réalité, il existe différents types de biotechnologie qui sont
caractérisés symboliquement par une « couleur ».
– La biotechnologie « rouge » est la biotechnologie médicale qui permet
de créer des outils diagnostiques, préventifs ou thérapeutiques qui ont
été produits par un organisme vivant ou une technologie recombinante.
Cette technologie est une source majeure d’innovation. C’est celle qui
concerne notre chapitre.
– La biotechnologie « verte » est l’ensemble des technologie utilisant les
plantes et les cellules végétales pour produire ou transformer des produits
alimentaires, des biomatériaux ou de l’énergie utiles à notre société.
– blanche » est le processus industriel permettant
de trouver des substituts aux produits chimiques classiques des systèmes
biologiques en utilisant des enzymes et des micro-organismes notamment
dans le domaine des plastiques, des polymères, des carburants, des
détergents et du textile.
– La biotechnologie « jaune » est environnementale, destinée à éliminer
la pollution de l’eau, de la terre ou de l’air.14 données généra Les
– La biotechnologie « bleue » est aquatique et a pour objectif de
valoriser les ressources des océans et de l’eau douce – notamment grâce à
l’aquaculture – telles que les matières premières comme les algues.
– noire » est le bioterrorisme, secret fantasmatique
des Hommes.
■Définition des biomédicaments
Un biomédicament est un produit « biologique » produit par des
organismes vivants (bioproduction). La biotechnologie permet de
produire des molécules complexes parfois de grande taille (3 à 200
KDa), comparé aux molécules produites par la chimie qui sont « toute
petites » comme par exemple l’acide acétylsalicylique (0,18 KDa). Les
bactéries et les levures produisent des protéines non glycosylées de 3 à
30 KDa (par exemple calcitonine recombinante de 3,5 KDa) alors que
les cellules de mammifères peuvent produire des protéines glycosylées
de grande taille de 30 à 200 KDa (par exemple anticorps recombinant
de 150 KDa).
Définition du Code de santé publique
Selon l’article L5121-1 modifié du Code de la santé publique se
référant au droit communautaire, un biomédicament est « tout médicament
dont la substance est produite à partir d’une source biologique ou en est
extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité
nécessitent une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques, ainsi
que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle ».
Cette définition très large est simplement une définition réglementaire
définissant un cadre légal.
Définition médicale
Les biomédicaments sont des molécules thérapeutiques d’origine
biologique différente de produits biologiques obtenus par extraction, comme
les médicaments dérivés du sang ou du plasma.
Les biomédicaments au sens strict sont ceux dont la production est
obtenue à partir d’organismes vivants (génétiquement modifiés) ou de
leurs composants cellulaires (par exemples insuline humaine, hormones de
croissance, anticorps monoclonaux). Cette biotechnologie utilise donc le
plus souvent le génie génétique pour créer des organismes génétiquement
modifiés (OGM) producteurs de biomédicaments.
Les biomédicaments sont des traitements « ciblés » (target) mais tous les
traitements « ciblés » ne sont pas des biomédicaments. Ainsi, des molécules Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 15
nouvelles et « intelligentes » comme les inhibiteurs de kinases ne sont
pas à proprement parler des biomédicaments car elles sont produites par
la chimie de synthèse. Ces molécules ont des actions biologiques ciblées
mais ne sont pas de vrais biomécaments.
Définition biopharmaceutique
Les médicaments produits par la biopharmacie sont définis selon 4
grandes sections :
– les protéines thérapeutiques issues de l’extraction de substances
biologiques ;
– les protéines thérapeutiques recombinantes ;
– les vaccins cellulaires et recombinants ;
– la thérapie génique et, par extension, les stratégies de régulation
épigénétique.
Seules les protéines thérapeutiques et les vaccins recombinants sont
d’authentiques biomédicaments dans cette définition biopharmaceutique.
■■Classification des biomédicaments
Les biomédicaments, produits par définition par le « vivant »,
comprennent des molécules destinées à des traitements « substitutifs »
ou des traitements « modificateurs » dont (Figure 1-1) :
– les vaccins, première méthode thérapeutique préventive d’origine
biologique ;
– les protéines thérapeutiques :
– les extraites de tissus ou de cellules, comme les
hormones, qui ont été, dans les années 1970, les premières formes de
bio médicaments ;
– les protéines recombinantes natives ou modifiées qui ont remplacé
rapidement les protéines purifiées (insuline, EPO, etc.) ;
– les anticorps monoclonaux et structures dérivées comme les
fragments d’anticorps (Fab, simple chaîne de fragment variable [Sc- Fv]) et
les immuno-adhésines ;
– l’ADN et les oligonucléotides utilisés directement sous forme
d’oligonucléotides immunomodulateurs ou vectorisés, par exemple sous la
forme de plasmides dans des stratégies de thérapie génique ;
– les petits ARN (ARN interférants et mi-ARN) capables d’induire
une régulation épigénétique.
Les tissus et les cellules utilisés en médecine régénérative sont par nature
des traitements biologiques mais pas réellement des biomédicaments.
C’est un concept en pleine expansion avec le développement des cellules
souches et des IPS (induced pluripotent stem cells).
16 données généra Les
À noter que les petites molécules, issues de la chimie de synthèse et
permettant d’interférer avec un processus biologique, sont parfois par
assimilation considérées comme des biomédicaments, mais en fait ne
répondent pas strictement à la définition thérapeutique énoncée plus haut.
Ag Ag Ag Ag
VL VL
VH Fab VH Fab
CH1 CH1
CL CL
=S-S= Région charnière =S-S=
F(Fab)′2
CH2
CH3
Ac monoclonal Ac de type anti-Fab (F(Fab′)2) (sans Fc)
VH VH VH VLV-NARV-NAR V-NARVHH VHH
VHHRégion
charnière 15 AAVH
VH
Ac simple chaîne Ac simple chaîne Fragments Fragment variable
lourde (VH) lourde (VH) monodomaines simple chaîne
de camélides de requin (VH) (single domain lourde (VH) et
(HcAb) antibodies ou Ig NAR légère (VL) (scFv)
ou nanobodies)
Les « nanobodies »
TNFR2 (p75)
Région charnière
CH2
Fcγ1 humain
CH3
Immuno-adhésine anti-TNF
(protéine de fusion)
Figure 1-1 Les biomédicaments à activité anticorps.Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 17
■Nomenclature OMS des biomédicaments
et des thérapeutiques ciblées
Le nombre de médicaments disponibles ne cesse d’augmenter, ce qui
explique le besoin de pouvoir identifier avec certitude un principe actif quel
qu’en soit son origine. Dans ce but, une nomenclature internationale a été
créée par l’OMS dans les années 1950. Elle regroupe plus de 8 500 DCI et,
chaque année, plus d’une centaine de nouvelles appellations y sont ajoutées.
Ainsi, chaque principe actif est défini par une dénomination commune
internationale (DCI), appelée international nonproprietary name (INN).
La nomenclature internationale des médicaments permet de comprendre
leur nature et de regrouper des molécules appartenant à un même groupe
pharmacologique.
Seuls les « - mab » et les « - cept » sont d’authentiques biomédicaments,
les « - tinib », « - ast » et « - imod » sont des molécules avec des cibles
« biologiques » mais produits le plus souvent par la chimie de synthèse.
Cependant, certains peptides immunorégulateurs (« - imod ») sont produits
par biosynthèse (protéines recombinantes).
Les «  - mab  »
Les « - mab » regroupent les anticorps monoclonaux. Leur nomenclature
repose sur un préfixe, un radical A, un radical B et un suffixe.
– Le préfixe : cette partie permet de personnaliser chaque DCI.
– Le radical A : cette partie définit la cible de l’anticorps monoclonal.
exemples de spécialités commercialisées radical A Cible
en France
®– anib- angiogenèse r anibizumab : Lucentis
– b(a)- Bactéries
®– c(i)- s ystème cardiovasculaire abiciximab : r eopro
– f(u)- Champignons
®– k(i)- Interleukines Canakinumab : Ilaris
– le- Lésions inflammatoires
® ®– l(i)- s ystème immunitaire Infliximab : r emicade  ; certolizumab : Cimzia
– n(e)- n eurone
®– s(o)- o s denosumab : Prolia
– tox(a)- t oxines
® ®– t(u)- t umeurs r ituximab : mabt hera  ; cetuximab : erbitux
®– v(i)- Virus Palivizumab : s ynagis
Les médicaments cités sont des exemples de molécules commercialisées en f rance.18 données généra Les
Ce radical A est attribué « historiquement » même si ultérieurement
les indications de la molécule se modifient. Par exemple, le rituximab
a été évalué et commercialisé en 1997 dans l’indication « tumorale »
(lymphome B) mais cette molécule est aussi utilisée aujourd’hui dans les
maladies inflammatoires (PR, vascularites à ANCA) mais n’a pas « perdu »
sont radical « tu ».
– Le radical B : cette partie définit l’origine de l’anticorps monoclonal.
exemples de spécialités commercialisées r adical b o rigine
en France
– a- r at
– axo- r at, souris
– e- h amster
– i- Primate
®– o- s ouris Ibritumomab : Zevalin
® ®– u- h umain adalimumab : h umira  ; golimumab : s imponi
® ®– xi- Chimérique Infliximab : r emicade  ; rituximab : mabt hera  ;
– xizu- Chimérique, humanisé
® ®– zu- h umanisé Bevacizumab : avastin  ; certolizumab : Cimzia
Les médicaments cités sont des exemples de molécules commercialisées en f rance.
Un anticorps chimérique (humain à 80 %) correspond à la greffe
des parties constantes des chaînes lourdes et légères (CH et CL) d’un
anticorps humain sur les parties variables respectives (VH et VL) d’un
anticorps murin.
Un anticorps humanisé (humain à 95 %) correspond à la greffe des
parties hypervariables (ou complementary determinig region [CDR]) d’un
anticorps murin sur une immunoglobuline humaine. Ces anticorps
humanisés ne comportent qu’une fraction minime de l’anticorps de souris : ils
sont mieux tolérés par l’organisme humain et ont une demi- vie plus longue.
Un anticorps humain (humain à 100 %) correspond à un anticorps
totalement comparable à celui d’un être humain mais il est produit par un
système biologique « non humain » grâce à des procédés sophistiqués. Cet
anticorps totalement humain a néanmoins des particularités, notamment
idiotopiques qui font qu’il peut être immunogène.
– Le suffixe : le suffixe commun « -mab » vient de l’abréviation de
monoclonal anti- bodies.
Ainsi, à titre d’exemple, l’infliximab se décompose en :
– inf : préfixe ;
– li : radical A (médicament agissant sur le système immunitaire) ;Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 19
– xi : radical B (médicament chimérique) ;
– mab : suffixe (médicament appartenant à la classe des anticorps
monoclonaux).
Les «  - cept  »
Le suffixe « - cept » est utilisé pour les protéines de fusion. Le radical,
quant à lui, permet de désigner la cible de ces molécules.
exemples de spécialités
r adical Cible commercialisées
en France
– ber- r ecepteurs Vegf (vascular endothelial growth factor)
– co- r ecepteurs du complément
– far- r écepteurs d’un sous-groupe d’interférons
®– lefa- r écepteurs lymphocyte function- associated antigen 3 alefacept : amevive
®– na- r écepteurs des IL- 1 r ilonacept : arcalyst
®– ner- r écepteurs du tnf -a etanercept : enbrel
®– ta- r écepteurs Ct La4 abatacept : o rencia
– vir- r écepteurs antiviraux
Les médicaments cités sont des exemples de molécules commercialisées en f rance.
Les «  - tinib  »
La nomenclature internationale utilise le suffixe « -tinib » pour définir
une molécule inhibant les kinases, comme par exemple : dasatinib
® ® ® ®(Sprycel ), erlotinib (Tarceva ), imatinib (Glivec ), lapatinib (Tyverb ),
® ®nilotinib (Tisagna ), sunitinib (Sutent ). Ces molécules aux actions très
ciblées sont de petites molécules produites par la chimie qui ne sont pas
des biomédicaments.
Les kinases impliquées dans les voies de signalisation intracellulaire
font actuellement l’objet de développements thérapeutiques prometteurs
dans 5 voies essentielles :
– la voie JAK/STAT ;
– la voie des MAPK (MAP kinase) ;
– la voie du NF-k B/Ik B/IKK ;
– la voie de la Pl3- kinase ;
– la voie des SYK (spleen tyrosine kinase)
Ces voies de signalisation intracellulaire sont des cascades enzymatiques
provoquées par la stimulation d’un récepteur de la membrane cellulaire
permettant la transcription de gènes de cytokines pro-inflammatoi res ou de 20 données généra Les
protéines impliquées dans le cycle cellulaire. Les enzymes impliquées dans
ces voies de signalisation sont des kinases qui sont souvent phosphorylées
par d’autres kinases pour être actives. Ainsi, l’inhibition de ces voies de
signalisation semble être une approche thérapeutique séduisante pour
stopper l’activation de cellules « trop actives », ce qui réduirait la
production de médiateurs pro-inflammatoires. Pour l’instant, le grand succès des
®« - tinib » est la cancérologie avec l’emblématique imatinib (Glivec ) qui
a été le traitement révolutionnaire de la leucémie myéloïde chronique.
er Dans la polyarthrite rhumatoïde, le 1 inhibiteur de kinase développé est
®le tofacitinib (Xeljanz ) commercialisé en 2012 avec l’autorisation de la
FDA mais pour l’instant non autorisé par l’agence européenne (EMA).
Les «  - imod  »
Les « imod » sont des modificateurs de l’immunité qui regroupent des
immunomodulateurs, des immunostimulants et des immunostimulants/
immunosuppresseurs, agissant par des mécanismes immunitaires variés.
®L’imiquimod (Aldara ), est un modulateur (agoniste) de l’immunité innée
®utilisé dans le traitement des carcinomes cutanés et le rigerimod (Lupuzor )
est en évaluation dans le lupus. Certains « - imod » sont des petites
molécules chimiques comme l’imiquimod (1- (2- méthylpropyl)- 1H- imidazo
[4.5]quinoline- 4- amine) et d’autres sont authentiques biomédicaments
®comme le rigerimod (Lupuzor ) car il s’agit de peptides recombinantes
produites par la biotechnologie.
Les «  - ast  »
Les « -a st » regroupent des molécules antiallergiques dont le mécanisme
d’action principal ne passe pas la voie de l’histamine. Les antihistaminiques
portent, quant à eux, le suffixe « -astine ». Les « - ast » sont de petites
molécules chimiques qui se divisent en 4 sous-groupes en fonction de la
cible de la molécule :
– les « -lucast » sont des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes ;
®par exemple : montelucast : Singulair ;
– les « - milast » sont des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 (PDE 4) ;
®par exemple : roflumilast (Daxas ), aprémilast ;
– les « - trodast » sont des antagonistes du récepteur du thromboxane
A2 ;
– les « -zolast » sont des inhibiteurs de la voie biosynthétique des
leukotriènes.
Certaines molécules ont des effets immunomodulateurs comme
l’aprémilast qui réduit la production de différents médiateurs pro- inflammatoires
(IL-2, IL-12, IFN-g , TNF-a …) avec une efficacité démontrée dans les
rhumatismes inflammatoires comme le rhumatisme psoriasique.
Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 21
■Classification at C des médicaments
immunosuppresseurs
Il s’agit d’un système permettant de classer tous les médicaments
disponibles dans le monde selon des critères anatomiques, thérapeutiques et
chimiques, d’où son nom : ATC. Les médicaments sont classés selon
l’indication principale du principe actif en mélangeant les
biomédicaments et les autres immunosuppresseurs classiques. Cette classification
est reconnue et utilisée par l’OMS. Elle évolue en prenant en compte les
nouveaux médicaments disponibles. Elle ne permet pas d’estimer l’efficacité
d’un médicament ni l’équivalence entre deux médicaments (Tableau 1.II).
Elle se divise en 5 niveaux :
er– 1 niveau : organes ou systèmes sur lequel ils agissent. Les
médicaments ont ainsi été répartis en 14 groupes, représentés par une lettre.
L : antinéoplasiques et agents immunomodulateurs.
e– 2 niveau : sous-groupes thérapeutiques, par 2 chiffres.
04 : Immunosuppresseurs.
e– 3 niveau : sous-groupes pharmacologiques, représentés par une lettre.
A :
e– 4 niveau : groupes chimiques, représentés par une lettre.
A, B, C, D…
e– 5 niveau : substances chimiques, représentées par 2 chiffres.
01, 02, 03, 04…
t ableau  1- ii récapitulatif des principaux immunosuppresseurs disponibles en france
selon la classification at C.
l – antinéoplasiques et immunomodulateurs
l 04 – immunosuppresseurs
l 04a – i
l 04aa – immunosuppresseurs sélectifs
®L04aa 01 – inolimomab (Leukotac ) : anti- IL2
®L04aa 02 – muromomab (o rthoclone ) : anti- Cd 3
® ®L04aa 04 – immunoglobulines antilymphocytes (atgam , t hymoglobuline )
® ®L04aa 06 – acide mycophénolique (Cellcept , myfortic )
®L04aa 10 – sirolimus (r apamune )
®L04aa 13 – léflunomide (arava )
®L04aa 18 – évérolimus (Certican )
®L04aa 23 – natalizumab (t ysabri ) : anti-a 4- intégrine22 données généra Les
t ableau  1- ii (suite).
l 04aa – immunosuppresseurs sélectifs (suite)
®L04aa 24 – abatacept (o rencia ) : Ct La 4- Ig
®L04aa 25 – éculizumab (s oliris ) : anti- C5
®L04aa 26 – bélimumab (Benlysta ) : anti- Baff /BL
®L04aa 27 – fingolimod (g ylenya ) : sphingosine phosphate
®L04aa 28 – bélatacept (n ulojix ) : Ct La 4- Ig
l 04ab – inhibiteurs du t NF-a
®L04aB01 – etanercept (enbrel ) : tnf -r 1 soluble
®L04aB02 – infliximab (r emicade ) : anti- tnf
®L04aB04 – adalimumab (h umira ) : anti- tnf
®L04aB05 – certolizumab pégylé (Cimzia ) : anti- tnf
®L04aB06 – golimumab (s imponi ) : anti- tnf
l 04aC – inhibiteurs de l’interleukine
®L04aC02 – basiliximab (s imulect ) : anti- IL- 2
®L04aC03 – anakinra (Kineret ) : IL- 1 ra
®L04aC05 – ustekinumab (s telara ) : anti- IL-12/23
®L04aC07 – tocilizumab (r oactemra ) : anti- IL- 6 récepteur
®L04aC08 – canakinumab (Ilaris ) : anti- IL- 1b
l 04aD – inhibiteurs de la calcineurine
® ®L04ad 01 – ciclosporine (n eoral , s andimmum )
® ® ®L04ad 02 – tacrolimus (advagraf , n ovoragf , Prograf )
l 04aX – autres immunosuppresseurs
®L04aX01 – azathioprine (Imurel )
L04aX02 – t halidomide
® ®L04aX03 – méthotrexate (metoject , Imeth )
®L04aX04 – lénalidomide (r evlimid )
®L04aX05 – pirfénidone (esbriet ) : IL- 1b et tnf -a
* Biomédicament « cible » (cette astérisque n’existe pas dans la classification at C de base).Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 23
■Nouvelle classification des traitements de fond
« antirhumatismaux » appelés DMar D [27]
Concernant les molécules immunomodulatrices des maladies
inflammatoires, une nouvelle nomenclature a été récemment proposé, tenant
compte de l’évolution des concepts thérapeutiques.
– Les « classiques » DMARD (disease-modifying antirheumatic drugs)
ou traitement de fond sont appelés S DMARD (S pour synthetic). Ces
S DMARD comprennent les classical synthetic DMARD (comme le
méthotrexate, le léflunomide, la salazopyrine, l’hydroxychloroquine…) et les
targeted synthetic TS DMARD comme les inhibiteurs des kinases de type
tofacitinib, fostamatinib, baricitinib et les inhibiteurs de phosphodiestases
de type aprémilast.
– Les « nouveaux » DMARD sont les biomédicaments qui comprennent
les biological original DMARD ou bioDMARD et les biosimilaires
DMARD ou bsDMARD.
■■Caractéristiques des biomédicaments
Les biomédicaments sont souvent un « casse-tête » galénique car il
est difficile de trouver une forme stable administrable pour différentes
raisons :
– ce sont de grosses molécules complexes différentes des petites
molécules chimiques qui pénètrent mieux les tissus ;
– ce sont des molécules fragiles, souvent sensibles au clivage enzymatique ;
– ce sont des molécules ayant une biodisponibilité modeste dépendante
des caractéristiques propres à la molécule, mais aussi à l’individu ;
– leur demi- vie est souvent courte, ce qui entraîne des contraintes
galéniques importantes.
Ainsi, la biotechnologie a permis de construire des molécules évitant
ces écueils.
■■Production et développement des biomédicaments
Schématiquement, un médicament peut être produit de trois façons :
– par extraction à partir d’un produit naturel d’origine végétale
microbien, animal ou minéral ;
– par synthèse chimique, biologique ou combinatoire ;
– par modélisation biotechnologique de molécules thérapeutiques
actives en adéquation avec une cible déterminée.
Ainsi, un biomédicament, par définition, est produit par une
modélisation qui fait appel aux biotechnologies.24 données généra Les
étapes de la drug discovery
La production et le développement d’un biomédicament se fait par
étapes successives dont certaines sont très particulières, comme la drug
discovery.
Les « anciens » médicaments issus de la chimie ont souvent été la
conséquence d’une découverte empirique, comme la pénicilline et de
la ciclosporine. En revanche, les biomédicaments (et d’autres molécules
« ciblées ») sont le résultat d’une procédure « réfléchie » qui débute par
l’identification d’une molécule clé. Il faut signaler que c’est un processus
à haut risque puisque moins d’une molécule sur 10 000 sera in fine mise
sur le marché. Ce processus de développement intitulé drug discovery
repose sur le tryptique classique target- hit- lead.
– L’étape target est l’identification d’une cible biologique qui peut être
une protéine ou de l’ADN. Il existerait de l’ordre de 8 000 cibles dans
les maladies inflammatoires.
– La sélection par criblage à haut débit d’une banque de composés
« hits » qui ont un effet sur la cible. Cette étape est robotisée et
informatisée afin de tester de nombreux « hits » différents. Ces « hits » peuvent
être des molécules biologiques ou des molécules chimiques.
– Le lead est la sélection des meilleurs « hits » sur des qualités
complémentaires comme la sélectivité, la solubilité et la stabilité.
o ptimisation des leads candidats
Elle peut se faire en modulant certaines fonctions par bioingenierie et
en adaptant la galénique. Les fonctions peuvent être améliorées par des
mutations et des modifications de la glycosylation. L’adaptation galénique
permet un mode d’administration particulier et une meilleure vectorisation
Développement préclinique
Cette phase préclinique permet d’évaluer la sécurité et l’efficacité avant
l’administration à l’homme. Dès cette phase, il est possible d’envisager une
évaluation théranostique de la molécule, c’est-à- dire identifier des facteurs
qui permettent de prédire son efficacité et la tolérance pour répondre à
l’adage « le bon médicament à la bonne dose, au bon moment, au bon
patient ». L’évolution actuelle est d’envisager pour chaque biomédicament
nouveau une molécule « compagnon » permettant d’identifier les patients
qui répondront le mieux à ce médicament.
Il est important de savoir que l’étape préclinique permet surtout de
vérifier que le biomédicament n’est pas immunotoxique, c’est-à- dire qu’il
n’est pas contaminé par des « impuretés » comme des endotoxines (par
exemple LPS). Cette étape doit se faire avec la molécule GMP (c’est- à- Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 25
dire dans sa configuration industrielle) (voir paragraphe suivant). Dans
cette phase préclinique, il n’y a donc pas d’évaluation immunologique
pertinente chez l’animal car des variations « fines » mais importantes
du système immunitaire existent spécifiquement chez l’Homme. Ainsi,
même des études chez les primates ne sont pas forcément suffisamment
pertinentes.
Développement clinique
Le développement clinique se fait par une première administration chez
l’Homme, souvent par des études de « preuve de concept » qui permettent
d’évaluer la faisabilité de l’administration à l’Homme, et de collecter des
arguments en faveur de son efficacité.
Industrialisation par une bioproduction à grande échelle
Cette étape nécessite une installation spécifique dédiée qui permet
successivement une bioproduction pilote, puis la bioproduction du premier
lot clinique, suivie d’une bioproduction en vrac bulk. Cette bioproduction
industrielle répond à des contraintes dites GMP (good manufacturing
practices) ou en français BPF (bonnes pratiques de fabrication) mises
en place par les agences sanitaires. Ces conditions sont nécessaires pour
l’administration à l’homme de ces nouveaux médicaments. Le système de
production s’effectue en 3 « mailles » de tailles « croissantes » (Figure 1-2).
1) La cellule « mère » : la cellule « mère » productrice de
biomédicaments a été choisie avec minutie. Il s’agit d’un clone ou d’un sous- clone
sélectionné pour produire le mieux et le plus rapidement le biomédicament.
Schématiquement, chaque cellule produit au mieux quelques picogrammes
de biomédicaments par jour, ce qui montre la complexité du montage en
3 « mailles » qu’il faut construire.
2) Le bioréacteur : il permet la croissance des cellules « mères » qui sont
« nourries » dans des conditions particulièrement rigoureuses pour leur
permettre de synthétiser le biomédicament dans sa forme finale « post-
traductionnelle », c’est-à- dire le plus souvent glycolysée.
3) L’usine : les bioréacteurs, de tailles croissantes, sont rassemblés au
sein d’usine de bioproduction complexes et très sécurisés.
Schématiquement, il existe 4 systèmes de bioproduction [28, 29] :
– la bioproduction à partir de cellules animales : elle est utilisée pour
près de 60 % des biomédicaments. Des cellules CHO (chinese hamster
ovary) couplées au vecteur BPV (bovin papillomavirus) sont très utilisées
car ce système permet de produire en masse dans un bioréacteur des
protéines complexes de poids moléculaire élevé avec une glycosylation
ad hoc. Cependant, c’est un système de production biologique fragile et
assez coûteux ;26 données généra Les
Définition/identification d’une cible « biologique »
Cellules « hôtes » (bactéries, levures, cellules mammifères)
modifiées pour produire des protéines recombinantes
Croissance de ces cellules par « fermentation »
Conditions très contrôlées de cette lignée cellulaire recombinante
Extraction/purification du principe actif (molécule biologique)
Production en produit « fini » stable (flacon, seringue...)
qui est le médicament
Figure  1-2 Les 5 étapes de production d’un biomédicament, produit « biologique »
produit par les organismes vivants → la bioproduction.
– la bioproduction à partir de bactéries (Echerichia coli) et de levures
(Saccharomyces cerevisæ) : elle est utilisée pour près de 30 % des
biomédicaments. Ce système de production par fermentation est utilisé depuis
des siècles. Il présente un bon rendement et est capable de créer des
modifications post- traductionnelles, mais ce sont souvent des composés
protéiques difficiles à extraire. Les installations comprennent des
fermenteurs de 10 à 50 000 litres qui produisent quelques centaines de grammes
de produit actif permettant de traiter une centaine de patients. Cela donne
une dimension de la production, mais aussi du coût puisqu’il faut près
de 300 millions d’euros pour construire une usine de bioproduction. Un
nouveau système, composé de levures génétiquement modifiées (Pichia
pastoris) pourrait permettre de produire des biomédicaments, notamment
des anticorps monoclonaux avec une glycosylation encore plus fidèle à la
forme native [30] ;
– la bioproduction à partir d’organismes entiers, comme des plantes
(tabac, colza, pomme de terre) ou des animaux transgéniques (porc, vache,
brebis, souris) : elle est utilisée pour la production de près de 10 % des
biomédicaments [31]. Ce procédé permet de produire des molécules
complexes de grande taille comme des cytokines, des facteurs de
croissance et des anticorps monoclonaux. Cependant, le farming des animaux
transgéniques est coûteux, mais assez rentable à terme ;
– des systèmes de bioproduction alternatifs (couples hôte/vecteur
originaux) faisant appel à des bactéries, des levures, des cellules d’insectes, des Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 27
larves de ver à soie ou des cellules animales (aviaires) embryonnaires existent
[29, 30, 32]. Une société française (Plant Advanced Technology) récupère
du liquide sécrété par des plantes carnivores pour produire des protéines
thérapeutiques dont l’interféron gamma. Ces technologies alternatives
devront être plus performantes et moins coûteuses à l’avenir.
Contrôle du produit final
Les produits issus de la biotechnologie sont soumis à des variations
inhérentes à tout produit biologique [33].
– Il y a des variations de « lot à lot », notamment avec des
modifications de la glycosylation. Ces variations doivent être strictement contrôlées
pour savoir si elles modifient la fonction de la molécule.
– Il y a en permanence des modifications techniques des procédés de
fabrication visant à améliorer la qualité du produit. Ces différences sont
souvent plus importantes que les variations « lot à lot » mais ces
changements sont étroitement contrôlés par les autorités de santé et uniquement
approuvés si cela ne provoque pas de différence cliniquement perceptible.
À titre d’exemple, l’infliximab, depuis sa mise sur le marché, a justifié plus
d’une vingtaine de dépôts de modification de procédure de fabrication.
Ces éléments sont importants à comprendre et à connaître, en particulier
pour comprendre la notion de biosimilaire.
Importance des modifications post- traductionnelles
(glycosylation)
Par définition, la charpente de la protéine produite est déterminée
génétiquement, ce qui fait qu’il n’y a pas (ou peu) d’erreur. En revanche,
il y a des variations post-traductionnelles, c omme la glycosylation, qui
conditionnent des fonctions majeures comme la cytotoxicité des
anticorps (Figure 1-3). Cette glycosylation dépend de la molécule, ce qui
explique qu’elle peut être très complexe pour des structures comme
l’érythropoïétine (EPO) ou plus simple pour les anticorps. Les sucres
sont très importants car ils sont hydrophiles, se fixent sur des
récepteurs spécifiques, et modifient la conformation de la molécule. Pour les
biomédicaments- anticorps, ils sont portés uniquement par la portion Fc
des chaînes lourdes (H) (mais pas par les chaînes légères [L]). Chaque
cellule « mère » va glycosyler le biomédicament selon son arsenal
enzymatique mais aussi en fonction des condition de culture (notamment de
la durée) qui peuvent varier malgré tous les contrôles. Ainsi, « l’isolat »
final est un « mélange » avec parfois plus de 100 glycoformes différentes
pour un même biomédicament- anticorps. Les contrôles comprennent
donc une analyse quantitative en spectroscopie de masse de tous les sites
de glycosylation d’un biomédicament.28 données généra Les
A. VL
Région Fab VH Interaction avec l’antigène
CH1 → reconnaissance de la cible
CL
Région flexible (torsion
Région jusqu’à 180 °) =S-S=
charnière → permet de s’orienter vers la cible
(hinge Interaction avec les FcγR
region) CH2 et le complément (C1q)
→ mécanisme effecteur cellulaireRégion Fc
(ADCC, ADCP, CDC)
Interaction avec le FcRnCH3
→ module la demi-vie
B.
Modulation des mécanismes effecteurs cellulaires
Acide par des modifications de la glycosylation portée par
sialique des sites « enfouis » du fragment Fc des chaînes lourdes
(CH2)Galactose
1) Aglycosylation → ↓ ADCC, ADCP, CDC
Galactosylation → ↑ CDCNAG NAG
2) Élimination du fucose (non fucosylation) → ↑ ADCC
Amplification des NAGMannose
par bisecting N-acétylglucosamine → ↑ ADCC
! Ajouter des NAG empêche la fucosylation. Ces
2 modifications amplifient donc l’ADCC
en améliorant la fixation au FcγR
NAG
NAG NAG : N-acétylglucosamine
Asn : asparagine (acide aminé non essentiel dérivé de l'acide aspartique)Asn197
ADCC : Antibody-dependent cellular cytotoxicity
ADCP : Antibody-dependent cellular phagocytosisFucose
CDC : Complement-dependent cytotoxicity
Figure  1-3 La structure d’un anticorps. a) élements de la structure, interactions et
fonctions. B) g lycosylation du domaine Ch2 d’un anticorps.
Par bio-ingénierie, il est possible de modifier (« optimiser ») la fonction de ces
biomédicaments en intervenant de différentes façons :
la modulation de l’interaction avec l’antigène
La région fab (fragment antigen binding) permet la reconnaissance de la cible
antigénique. Cette région est formée des domaines variables des chaînes lourdes (Vh) et des
chaînes légères (VL) et des domaines constants des chaînes lourdes (Ch 1) et légères (CL).
Le paratope de ces f ab reconnaît l’épitope de l’antigène par une liaison non covalente
réversible. Cette interaction se fait par des zones spécialisées appelées régions
hypervariables (Cdr  : complementary determining region) au nombre de 6 au sein des domaines
variables.
Il est possible de moduler l’interaction avec un épitope afin de modifier la spécificité •
de l’anticorps en introduisant des mutations dirigées dans les régions hypervariables.
Pour cela, il faut bien connaître la structure des Cdr , mais aussi de la charpente qui
encadre ces Cdr car elle joue un rôle important dans la conformation finale de ces
régions hypervariables. ainsi, par une simple mutagenèse d’un acide aminé de cette
Schéma élémentaire de la glycosylation
d’un CH2 d’un anticorps Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 29
Figure 1-3 (suite).
charpente, on peut accroître l’affinité de 100 à 1 000 fois. Cette affinité est corrélée
à la vitesse de formation et de dissociation des complexes antigène/anticorps. Cette
cinétique est importante car il a par exemple été montré qu’un temps de fixation prolongé
de l’anticorps sur son antigène permet de recruter plus efficacement le complément
(C1q) et donc d’entraîner une CdC plus importante.
• La flexibilité de l’anticorps lui permet de se fixer à l’antigène dans différents plans de
l’espace. La région charnière (h inge region) est une région particulièrement flexible en
raison des acides aminés qui la composent (proline, sérine, threonine). des torsions de
180 ° sont possibles. des mutations dirigées de ces acides aminés peuvent donc permettre
de moduler la flexibilité des deux bras fab et des régions fab-fc. n aturellement, ce
sont les Igg 1 qui sont les plus flexibles, expliquant qu’ils soient le plus souvent utilisés
comme les anticorps monoclonaux thérapeutiques.
la modulation de l’interaction entre les fragments Fc et d’autres structures
La région fc (fragment cristallisable) est formée des domaines constants (Ch2 et Ch3)
des chaînes lourdes. Ce f c est capable d’interagir avec différents récepteurs spécifiques
(f cgr, fcrn) et avec d’autres structures comme le complément. Ce sont surtout les Igg 1
et Igg 3 qui interagissent avec les fcgr et le C1q. ainsi, les Igg 4 peuvent être choisies
comme anticorps monoclonal thérapeutique quand les fonctions effectrices doivent être
réduites comme c’est le cas du natalizumab.
• La modulation des interactions avec les fcgr
Ces récepteurs fcgr sont exprimés par de nombreuses cellules de l’immunité
(dendritiques, macrophages, lymphocytes n K, polynucléaires, etc.). ainsi, l’anticorps qui a fixé
sa cible par sa partie f ab peut « s’ancrer » sur différentes cellules par sa partie f c et
ainsi entraîner des effets cellulaires attendus ou non. des modifications de l’interaction
f c-f cgr peuvent être envisagées de différentes manières :
– une mutagenèse dirigée des acides aminés 234 à 238 du fc module
directement l’engagement de f cgr activateurs comme le f cgr IIIa (Cd16), ce qui permet
d’optimiser l’ad CC. Inversement, d’autres mutations peuvent modifier l’interaction
avec un fcgr inhibiteur, en particulier le fcgrIIB (Cd32) avec comme objectif
de neutraliser les effets inhibiteurs de ce f cgr en cancérologie ou, au contraire,
utiliser cet effet inhibiteur pour bloquer les lymphocytes au cours d’une maladie
autoimmune.
– une modulation de la glycosylation du fragment fc des chaînes lourdes (Ch2) fc
est possible car les Igg 1 possèdent un site de n -glycosylation sur l’asparagine 297
auquel est fixé un carbohydrate comprenant des n -acétylglucosamines, du mannose
et éventuellement du galactose, du fucose et des acides sialiques. Ces glycanes
ne représentent que 2 à 3 % de la masse de l’anticorps, mais elles jouent un rôle
essentiel dans l’ad CC et la CdC. ainsi, des glycoformes dépourvus de fucose (non
fucosylés) ont une ad CC plus importante et celle qui ont plus de galactose ont une
CdC plus importante.
– une autre solution envisagée est de supprimer le fragment f c, mais dans ce cas, le
fragment f ab doit être stabilisé pour lui donner une demi-vie suffisante, par exemple
en le couplant à du polyéthylène glycol (Peg ) comme c’est le cas par exemple pour
le certolizumab.
La modulation des interactions avec le complément •
Certains isotypes comme les Igg 4 n’activent pas le complément. ainsi, l’éculizumab
®(s oliris ) est un anticorps monoclonal anticomplément (anti-C5) dont la chaîne lourde est
construite avec un domaine Ch1 et une charnière d’une Igg 2 et avec des domaines
Ch2 et Ch3 d’une Igg 4. Cette construction hybride empêche la liaison avec les f cgr
et le complément.
• La modulation des interactions avec le f cr n (récepteur f c néonatal)
Cette interaction conditionne la demi-vie des immunoglobulines car ce récepteur
permet leur recyclage. en effet, c’est en 1969 que Bran BeLL en déterminant
l’aptitude des Igg à traverser la barrière foeto-maternelle a découvert le fcrn, 30 données généra Les
Figure 1-3 (suite).
qui est une molécule apparentée aux hLa de classe I. Ce récepteur, exprimé
préférentiellement par les cellules endothéliales, peut l’être aussi par les cellules
épithéliales. Il prend en charge les Igg , l’albumine et la transferrine par des
liaisons dépendantes du ph, ce qui permet à ces immunoglobulines d’échapper
au catabolisme endothélial, mais surtout d’être mieux distribué par
transcytose dans l’organisme. Le fcrn conditionne donc la pharmacocinétique des
immunoglobulines et donc celle des anticorps monoclonaux thérapeutiques ou
des autres biomédicaments construits avec un fragment f c.
des anticorps avec une portion f c mutée ayant une affinité accrue pour le f cr n (à
ph acide) ont été construits. Cependant, ce gain d’affinité n’est pas systématiquement
associé à un gain de demi-vie. Les mutations des f c les plus connues sont les mutations
« QL » (t hr 250 g ln : met 428 Leu) qui augmente l’affinité d’une Igg 2 pour le f cr n
à ph 6 avec un doublement de la demi-vie in vivo. Ce gain d’affinité peut se traduire
®par un gain d’efficacité, comme cela a été montré pour le bevacizumab (avastin ).
Il est intéressant de noter que la glycosylation des biomédicaments anticorps ne
modifie pas l’interaction du f c avec le f cr n et donc ne modifie par leur
pharmacocinétique.
Inversement, il peut être utile d’avoir un médicament sans f c (c’est-à-dire ne fixant
®pas le f cr n qui lui donne une demi-vie courte comme pour l’abciximab (r eopro ).
une autre stratégie est de développer des anticorps bloquant le fcrn (aBdegs )
ce qui permet de réduire la demi-vie d’immunoglobulines pathogènes dans les
maladies auto-immunes.
Il est intéressant d’observer que la glycosylation des biomédicaments-
anticorps est « enfouie » (donc inacessible) au centre des Fc des chaînes
lourdes (CH2). L’absence d’exposition de ces sucres (GAL) explique
®qu’il n’y a pas d’immunisation sauf pour le cetuximab (Erbitux ) car
il a été découvert que cet anticorps monoclonal avait des GAL exposés
sur ses Fab. Ainsi, ces sucres « exposés » peuvent induire l’apparition
d’IgE anti- GAL qui, en accrochant des cellules avec récepteurs aux
IgE, provoquent des chocs anaphylactiques. Les protéines de fusion
(abatacept, bélatacept) ont aussi des GAL exposés mais ces molécules
« rigides » ont beaucoup de mal à s’accrocher aux cellules sensibles
aux IgE, ce qui explique qu’il y a beaucoup moins d’anaphylaxie avec
ces molécules.
Importance du fragment Fc (Figure 1-4)
Par sa glycosylation et par d’autres fonction, le fragment Fc d’un
biomédicament est fondamental car il interagit avec différents récepteurs
(FcgR, FcRn) et le complément (C1q). Cependant, en pratique, aucun
test standard utilisable de façon « industrielle » ne permet de tester «
fonctionnellement » les Fc des biomédicaments produits.Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 31
Cellules
« effectrices » (NK
monomacrophage
mastocyte…)
FcγR
Fc
Fab
Ag C1q
Effets
directs Cellules avec
sur la cible l’antigène
Activation Ag cible Ag
Inhibition C1q Internation Ag
FcRn
Cellules
endothéliales
Figure  1-4 Les interactions des molécules anticorps (anticorps monoclonaux, scaffold- La connaissance élémentaire de la structure des anticorps a permis de construire des
anticorps et immuno-adhésines) avec les cibles antigéniques et les cellules effectrices. molécules originales, qui sont des fragments d’anticorps comme les Fab (sans Fc) ou
La connaissance élémentaire de la structure des anticorps a permis de construire des d’autres scaffold-anticorps qui sont des chaînes simples de fragments variables (scFv)
molécules originales, qui sont des fragments d’anticorps comme les fab (sans fc) ou qui peuvent s’assembler. Il est aussi possible de construire des protéines de fusion
d’autres scaffold-anticorps qui sont des chaînes simples de fragments variables (scfv) (immunoadhésine) associant le domaine fonctionnel des (comme un
qui peuvent s’assembler. Il est aussi possible de construire des protéines de fusion récepteur ou son ligand) avec un domaine Fc d’immunoglobuline (exemple :
(immuno-adhésine) associant le domaine fonctionnel des protéines (comme un
récepl’étanercept (TNF R (75 KD)-Fc)). Les anticorps monoclonaux thérapeutiques, les
teur ou son ligand) avec un domaine f c d’immunoglobuline (par exemple l’étanercept scaffolds-anticorps et les immunoadhésines ont en commun d’avoir des structures et des
[tnf  r (75 Kd)-f c]).fonctions comparables.
Les anticorps monoclonaux thérapeutiques, les scaffolds-anticorps et les immuno-adhésines
Un anticorps monoclonal thérapeutique interagit in vivo avec quatre « partenaires »
ont en commun d’avoir des structures et des fonctions comparables.naturels :
un anticorps monoclonal thérapeutique interagit in vivo avec quatre « partenaires » • 1) avec l’antigène (Ag) par ses fragments Fab
naturels :
2) avec les récepteurs au fragment Fc (FcγR) portés par de nombreuses cellules 1) avec l’antigène (ag) par ses fragments fab
(cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B, …) par ses fragments Fc 2) avec les au f c (f cgr ) portés par de nombreuses cellules (cellules
3) avec le complément sérique (C1q) par ses fragments Fcdendritiques, macrophages, lymphocytes B, …) par ses fragments fc
4) avec le récepteur FcRn par ses fragments Fc 3) avec le complément sérique (C1q) par ses fragments fc
Un scaffold-anticorps ou une immunoadhésine vont interagir différemment selon leur 4) avec le récepteur fcr n par ses fragments fc
structure. Ainsi, un scaffold-anticorps (sans Fc) n’interagit qu’avec la cible antigé-• u n scaffold-anticorps ou une immuno-adhésine vont interagir différemment selon leur
nique alors qu’une immunoadhésine interagit avec sa cible (ligand ou récepteur (ex ainsi, un scaffold-anticorps (sans fc) n’interagit qu’avec la cible
antigé: TNF récepteur – TNF)) mais aussi par le fragment Fc qui la stabilise. Cependant, le nique alors qu’une immuno-adhésine interagit avec sa cible (ligand ou récepteur
fragment Fc des immunoadhésines n’a pas ou peu la capacité de fixer les FcγR, ce (ex : tnf récepteur –tnf )) mais aussi par le fragment fc qui la stabilise.
Cepenqui explique que ces protéines de fusion sont souvent très peu ou pas cytotoxiques.dant, le fragment fc des immuno-adhésines n’a pas ou peu la capacité de fixer
les f cgr , ce qui explique que ces protéines de fusion sont souvent très peu ou pas
cytotoxiques.
Ces interactions permettent d’expliquer les effets thérapeutiques de ces molécules. s
chématiquement, on distingue bien ce qui est lié directement à la fixation sur la cible 32 données généra Les
Figure 1-4 (suite).
antigénique de ce qui est la conséquence de cette fixation pour la cellule qui porte
cette cible (si elle est membranaire).
1) Les conséquences directes de la fixation de la cible antigénique
– La fixation d’une cible antigénique soluble agit généralement en la neutralisant
et/ou en l’empêchant d’interagir avec son récepteur (inhibiteur) ou son ligand si
la cible est un récepteur soluble (effet inhibiteur).
– La fixation d’une cible antigénique membranaire (cellule) a d’autres conséquences.
Cela peut aussi neutraliser la cible, mais aussi induire un signal (reverse signal )
ou provoquer l’internalisation de cette cible antigénique.
2) un biomédicament anticorps « accroché » sur une cible antigène cellulaire peut
exercer des fonctions par ses fragments fc
– L’interaction entre les fragments f c et les f cgr explique la cytotoxicité de type ad CC
(antibody dependant cellular mediated cytotoxicity) et ad CP (antibody dependant
cellular phagocytosis). Les fragments f c fixent aussi le complément (C1q), ce qui
explique la CdC (complement dependant cytotoxicity).
– L’interaction entre le fragment f c et le récepteur f cr n régule la demi-vie de
l’anticorps.
exemple de la bioproduction des anticorps monoclonaux
Les anticorps monoclonaux thérapeutiques sont produits de différentes
façons.
– G. Kohler, C. Milstein et N. Jerne [21] ont décrit la production
des anticorps monoclonaux murins par la technique des hybridomes
en immunisant des souris avec un antigène humain d’intérêt, puis en
collectant les plasmocytes (de rate) producteurs de l’anticorps souhaité
qui sont alors fusionnés par du polyethylène glycol (PEG) avec des
cellules myélomateuses « immortelles » de souris. On obtient ainsi des
hybridomes murins producteurs d’anticorps monoclonaux dirigés contre
l’antigène d’intérêt injecté initialement à la souris. Cependant, ce ne
sont que des anticorps murins produits en toute petite quantité [34].
– Quelques années après, l’évolution technique a permis d’humaniser
les anticorps murins en greffant des parties constantes
d’immunoglobulines humaines sur les parties variables d’un anticorps monoclonal
de souris. Cela nécessite des constructions qui peuvent se faire par
une bioproduction (fermentation) bactérienne ou des animaux
transgéniques. Les premiers anticorps monoclonaux chimériques (Homme/
souris) sont produits en 1984 [35], puis à partir de 1986, grâce aux
travaux de l’équipe de G. Winter apparaissent les anticorps humanisés
(-zumab) puis humains (-umab) [36]. Ces anticorps monoclonaux
humanisés sont produits par l’expression de bactériophages [37] ou
par des souris transgéniques comme les célèbres souris Abgenix [31]
et Medarex mice [28].Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 33
■biosimilaires
Concept de biosimilaire
Un biosimilaire est une molécule originale qui doit apporter le même
niveau de sécurité et d’efficacité qu’un princeps mais le développement est
différent. Les étapes du développement ne se font pas dans le même ordre
mais les deux produits doivent être « biosimilaires » (Figure 1-5) [38].
Princeps Biosimilaire
Étude clinique « preuve de concept » Clinique
PK/PD PK/PD
Préclinique Préclinique
AnalytiqueAnalytique
Figure 1-5 Principe de la stratégie d’évaluation d’une molécule originale nouvelle
(princeps) et d’un biosimilaire.
Dans la procédure de fabrication d’un biosimilaire, il y a donc plusieurs
étapes :
– il faut produire un produit hautement similaire selon le principe qu’il
existe une relation structure → fonction. Cette similarité structurale est
contrôlée de façon précise pour les molécules complexes glycosylées avec
une analyse de structure et de fonction ;
– la biosimilarité doit être démontrée par une confirmation de
l’équivalence de la pharmacocinétique (PK) et de la pharmacodynamique
(PD) ;
– l’efficacité et la sécurité doit être confirmée par des études précliniques
et cliniques. Ce sont ces études qui permettent de confirmer
l’interchangeabilité de la molécule avec une extrapolation à l’ensemble des indications
[38, 39, 40] (Figure 1-6).
Contraintes légales des biomédicaments
Protection des molécules
Les biomédicaments nécessitent des brevets particuliers car il faut
protéger la molécule, mais aussi l’outil industriel, ainsi que les processus
de bioingenierie et d’optimisation. Néanmoins, il est possible d’envisager
des copies de ces médicaments appelées biosimilaires [41]. Les génériques
traditionnels sont de strictes reproductions du médicament original, alors
que le biosimilaire est défini comme « disposant de la même composition
qualitative et quantitative en substance active et de la même forme
pharmaceutique qu’un médicament biologique de référence », avec des différences 34 données généra Les
Princeps Structure Biosimilaire
Fonctions biologiquesPrinceps Biosimilaire
Princeps Toxicité préclinique Biosimilaire
Princeps PK/PD humain Biosimilaire
Princeps Indications « maladies » Biosimilaire
Biosimilarité prouvée
Figure 1-6 Les étapes de comparaison entre le biomédicament princeps et le biosimilaire
destiné à prouver la biosimilarité entre les deux molécules.
liées notamment à la variabilité de la matière première et au procédé de
fabrication. Des données précliniques et cliniques supplémentaires dans des
conditions déterminées par voie réglementaire doivent donc être fournies.
Le premier biosimilaire commercialisé en 2006 fut une hormone
(somatotropine), mais actuellement plus de 40 biosimilaires sont approuvés par
®l’EMA. Les premières copies du rituximab (Réditux ) et de l’abciximab
®(Clotinab ) ont fait leur apparition respectivement en Inde et en Corée
du Sud, mais aucune information sur le développement de ces produits
n’est disponible pour confirmer qu’ils sont comparables aux biosimilaires
tels qu’ils seraient définis par la réglementation européenne. Ces copies,
non validées par les agences (EMA, FDA), ne sont donc pas des
biosimilaires mais des biomimics dont l’efficacité et la tolérance ne présentent
pas forcément toutes les garanties. Des biosimilaires de l’infliximab sont
maintenant commercialisés et des dizaines de biosimilaires sont en cours
de développement en cancérologie et en immunologie.
Les règles de l’EMA sont rigoureuses [42], reposant sur deux principes
fondamentaux :
– il faut des structures et des fonctions hautement comparables ;
– il ne faut pas de différence cliniquement significative.Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 35
■Prescription des biomédicaments
La plupart des biomédicaments sont considérés comme des
médicaments d’exception justifiant, en France, qu’ils ne soient prescrits
que par des médecins spécialistes. Deux tiers d’entre eux le sont en
prescription hospitalière initiale et un tiers est à usage hospitalier
strict. D’importants débats médico-économiques ont lieu pour savoir
comment mettre à disposition des biomédicaments à un coût le plus
faible possible et comment financer l’hôpital dans le cadre de la
tarification à l’activité.
Biomédicaments : leur structure
et leurs mécanismes d’action
■anticorps monoclonaux, les scaffold - anticorps
et  les  immuno- adhésines
s tructure
Anticorps monoclonaux thérapeutiques (voir Figure 1-1)
Ces anticorps ont été les premiers outils biotechnologiques utilisés
dans les affections néoplasiques et inflammatoires [23, 24, 43, 44, 45].
Les anticorps sont des « grosses molécules » mais leurs structures
répétitives sont très simples, ce qui explique que leur production par des
organismes vivants est assez facile avec très peu d’erreur. Ce sont des
molécules très efficaces, ce qui explique que 15 % des anticorps
monoclonaux humains sont commercialisés après leur évaluation. Aujourd’hui,
ces biomédicaments sont de grands succès, mais ils restent difficiles à
produire en grande quantité et ont différents inconvénients, comme leur
faible diffusion tissulaire lié à leur taille, leur administration exclusivement
parentale (sous- cutanée ou intraveineuse) et le fait qu’ils ne permettent
de cibler que des molécules extracellulaires ou membranaires. Leur coût
de commercialisation peut être considéré comme trop élevé compte-tenu
de leur intérêt et leur utilisation de plus en plus fréquente dans de plus
en plus d’indications.
L’avenir de ces anticorps thérapeutiques est lié à des sophistications
biotechnologiques destinées à améliorer leur fonction ou par l’utilisation
d’isotype particulier comme les IgG4 ou les IgA mais il y aura des progrès
dans les procédures de bioproduction [46-50].

36 données généra Les
Scaffold- anticorps (Tableau 1- III et Figure 1-7)
Les scaffold- anticorps sont « des bouts d’anticorps » produits grâce à la
biotechnologie [51-54]. En effet, il est possible de créer des charpentes
protéiques originales avec des propriétés de « liaison » comparables à
un anticorps, ce qui permet de « contourner » les brevets des anticorps
monoclonaux thérapeutiques. Ces molécules appelées scaffold (c’est- à- dire
« échafaudage ») ont des structures formées des parties variables d’un
anticorps, mais il existe aussi de nombreuses protéines humaines qui ont
une charpente qui peut être modifiée pour leur donner une capacité de
« liaison » avec une cible sans utiliser des fragments d’anticorps. Ces scaffold
possèdent différentes propriétés très intéressantes [52, 55] :
– un nombre de cibles protéiques potentielles important ;
– une production facile en raison d’une structure dimensionnelle
simple ;
– une petite taille permettant leur diffusion tissulaire notamment
tumorale ;
– une bonne stabilité ;
– une faible immunogénécité.
Parmi les scaffold- anticorps, différentes structures sont décrites [52, 56,
57] (Figure 1-7) :
– les Fab qui sont des fragments Fab d’anticorps sans Fc et qui sont
couplés à une molécule chimique comme le polyéthylène glycol (PEG)
pour leur assurer une demi- vie suffisante (par exemple certolizumab
® [Cimzia : Fab anti- TNF-a -PEG]) [58] ;
– les « nanobodies » qui sont des fragments variables « simple chaîne »
qui existent sous deux formes [52] : les ScFv (simple chaîne ou single
chaine [Sc] de fragment variable [Fv]) de chaînes légères (VL) et/ou de
chaînes lourdes (VH) qui peuvent s’assembler en diabody ou en tandem ;
les single domain antibody (dAb) de chaîne lourde exclusivement (VH).
ScFv (single chain de fragments variables)
Ces scaffold sont des chaînes simples de fragments variables formées
d’une paire de domaine VL (domaine variable de la chaîne légère) et VH
(domaine variable de la chaîne lourde) (Figures 1-1 et 1-7) [52, 59, 60].
Les ScFv sont des vecteurs aussi appelés intrabody (anticorps intracellulaire)
car ils sont capables de pénétrer leur cible pour perturber son activité,
ce qui est utilisé en recherche fondamentale ou en thérapeutique, le plus
difficile étant de les faire pénétrer la cellule. Cependant, ces ScFv peuvent
être modifiés dans le cytosol et éventuellement éliminés.
Ces ScFv peuvent s’assembler par deux en « tandem » ou en « dimère »
(diabody) qui ont l’avantage d’être bispécifiques [57, 61]. Ce concept
d’anticorps bispécifique est un « vieux » concept qui avait déjà été appliqué
dans les BITE (bispecific T cell engagement) comme le blinatumomab Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 37
t ableau  1- iii Scaffold- protéines (anticorps et non anticorps) : molécules en cours d’évaluation dans des études de preuve de concept chez l’h omme.
n om Scaffold structure protéique apparentée utilisée essai clinique Affections Cibles
ecallantide (Kalbitor/ domaine approuvé par la fda Inhibiteur de
Human lipoprotein- associated coagulation inhibitor (LaCI) a ngio- œdème héréditaire
dX88) de Kunitz (décembre 2009) la kallikréine
tru - 015 sm IP o rigines et tailles divers Phase IIb Lymphone non- hodgkinien Cd20
anticorps à domaine V ou V
h L,
d om- 0200/ art 621 da B Phase II Polyarthrite rhumatoïde et psoriasis tnf
100-130 acides aminés
Phase II Leucémie lymphoblastique aiguë
scf v–scf v ; Cd19
mt 103 Bite
200-260 acides aminés et Cd3
Phase I Lymphone non hodgkinien
angiocept domaine de fibronectine ; Cancer colorectal, cancer bronchique
adnectine Phase II Vegfr 2
(B ms - 844203/C t - 322) 94 acides aminés non à petites cellules et glioblastome
Vhh  ;
a LX- 0081 n anobody Phase II syndrome coronarien aigu vWf
~ 100 acides aminés
es Ba105 scf v stable scf v stable Phase II uvéite tnf
r écepteur du domaine a de LdL ;
amg - 220 (C326) avimer Phase I maladie de Crohn IL- 6
un motif répété de ~ 35 acides aminés
scf v–scf v ; ePCam
mt 110 Bite Phase I Cancers pulmonaires et gastriques
~ 500 acides aminés et Cd3
domaine Z de protéine a de Staphylococcus aureus ;
a BY- 002 affibody Phase I Cancer du sein her 2
58 acides aminés
Protéines à répétition ankyrine ;
mP0112 dar Pin Phase I affections oculaires Vegf
67 acides aminés + un motif répété de 33 acides aminés
Lipocaline
P rs - 050 ( a ngiocal) anticaline Phase I t umeurs solides Vegf
160-180 acides aminés
da B : domain antibody ; Bite  : bispecific T cell engager ; dar Pin : designed ankyrin repeat protein ; ePCam  : epithelial cell adhesion molecule ; fda  : united states food and drug
administration ; her 2 : human epidermal growth factor receptor 2 ; IL : interleukin ; LdL : low- density lipoprotein ; r  : receptor ; scf v : single- chain variable domain antibody fragment ; sm IP :
small modular immunopharmaceutical ; tnf  : tumour necrosis factor ; tt P : thrombotic thrombocytopenic purpura ; Vegf  : vascular endothelial growth factor ; V heavy chain variable domain ;
h  :
Vhh  : heavy chain variable domain (in camelids) ; V : light chain variable domain ; vWf  : von Willebrand factor.
L 38 données généra Les
Ag ScFv1
VL
Ag 15 AA 15 AA 1
VH
15 AA Ag 2
scFv2
Diabody Tandem scFv
Ag Ag Ag
VL VL VL scFv scFv VH VH scFv VH
=S–S= =S–S= CH1
CH2 CL CH2 Fab Fc Fc
CH3 CH3
scFv-Fc
Fab-scFvscFv
scFv-Fc-ScFv
Ag
VL
scFv
VH
CH1
CL
=S–S=
IgG
CH2
Fc
CH3
scFv
IgG-scFv
Figure  1-7 Les scaffold- anticorps : construction en « échafaudage » de « fragments
d’anticorps » (nanobodies), en particulier de s cf v (single chain fragment variable ou scf v)
couplés entre eux ou fxés sur des Ig g ou des fragments d’Ig (f ab, f c). Ces
constructions ont la particularité d’être bi- ou multispécifques et de bien diffuser dans les tissus.Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 39
qui était un anti-CD19 et anti- CD3 murin utilisé expérimentalement
dans les lymphomes non hodgkiniens [62, 63]. Ces tandems et diabody
bispécifiques peuvent être couplés à un fragment Fc (tandem ScFv-Fc) qui
lui- même peut être couplé à 2 autres Fc-Fv, formant ainsi des structures
non plus bivalentes, mais tétravalentes (tandem ScFv-Fc- tandem ScFv),
voire multivalentes [64, 65, 66]. Un ScFv peut aussi s’associer à un Fab
(Fab- ScFv) pour obtenir aussi une autre forme d’anticorps bispécifique
(ou rajouté à un anticorps complet [IgG]) (Figure 1-7).
Différentes molécules sont en cours d’évaluation, comme le ScFv, le
5BA105 (stable ScFv anti- TNF) et le nanobody NT103 (ScFv- ScFv anti-
CD19 et anti- CD3).
dAb (domain antibody ou single domain antibody)
Des fragments d’anticorps construits d’un seul domaine variable de
chaîne lourde (VH) dépourvu de chaîne légère et de Fc, peuvent être
utilisés comme cela est le cas naturellement chez les camélidés [67, 68,
69]. Le dAb de dromadaire ou de lama est considéré comme le plus petit
fragment d’anticorps actif. Des anticorps similaires ont été découverts
chez les requins et sont appelés Ig-NAR ( new antigen receptor) [70].
Il est possible de produire des dAb humains stables et multivalents en
assemblant des domaines uniques [66, 71]. Ces dAb peuvent être utilisés
sous forme soluble comme de petites molécules qui pénètrent les tissus
mieux qu’un anticorps, mais qui peuvent être éliminés par le rein, ce qui
justifie qu’ils soient pégylés ou assemblés en multimères. Ces dAb ont
une affinité pour leur cible comparable aux anticorps thérapeutiques, ce
qui est confirmé dans les études précliniques. Un dAb anti- TNF (GSK/
Domantis [Art 621]) et un dAb anti- IL- 6 récepteur sont actuellement
développés dans la polyarthrite rhumatoïde. Les premiers résultats du
dAb anti- IL- 6R sont très intéressants avec près de 60 % de rémission
complète à 6 mois [72].
Immuno- adhésines
Les immuno-adhésines sont des protéines de fusion qui combinent le
domaine fonctionnel d’une protéine (binding- protein) qui peut être un
récepteur ou un ligand à un domaine Fc d’une IgG. La fusion avec le
fragment Fc est essentiellement justifiée pour allonger la demi-vie de ces
®molécules. Il existe différents exemples comme l’étanercept (Enbrel –
®TNF-R soluble – Fc), l’abatacept (Orencia – CTLA4- Fc) et son cousin
®le belatacept (un autre CTLA4- Fc) et aussi le rilonacept (Arcalyst – IL1
®R- Fc) et l’aléfacept (Amevive – LFA3-Fc) (Encadré 1-1) [73].
Ces constructions hybrides présentent différents avantages :
– ils peuvent mimer des récepteurs dimériques en jouant sur les ponts
disulfures de régions charnières modifiées ;40 données généra Les
– il est possible de les rendre solubles en supprimant la portion
transmembranaire du récepteur et d’accroître leur demi-vie en jouant sur
l’affinité du Fc avec les récepteurs FcRn [74, 75] ;
– ils peuvent piéger un ligand ou une cellule impliquée dans la
pathogénie ;
– l’immunogénicité des biomédicaments étant portée essentiellement
par la partie variable Fab des anticorps monoclonaux, ces
immuno-adhésines pourraient être moins immunogènes que les anticorps monoclonaux.
encadré 1-1 abatacept
L’abatacept est une protéine recombinante humaine composée d’un dimère des
domaines extracellulaires du CTLA-4 ( cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 , ou CD152)
humain (relié par des ponts disulfures) fusionnés aux fragments Fc modifiés d’une
IgG1 humaine comportant la région charnière et les domaines CH2-CH3. Les
modifications de la région du fragment Fc sont des mutations remplaçant les
cystéines en position 130, 136, et 139 par des sérines et la proline en position 148
par une sérine, ce qui permet la fixation aux récepteurs des fragments Fc (FcgR)
sans que cette molécule n’induise de cytotoxicité par ADCC ( antibody- dependent
cellular cytotoxycity) ou CDC ( complement- dependent cytotoxycity)
L’abatacept permet d’inactiver les lymphocytes T car il entre en compétition
avec CD28 pour la liaison aux molécules B7 (B7.1 et 2 appelées aussi CD80
et CD86) exprimées par les cellules présentatrices de l’antigène.
Physiologiquement, ces cellules, via la fixation de CD28 sur B7, envoient un premier signal
de costimulation activateur aux lymphocytes T, ce qui induit l’expression de
CTLA- 4 qui vient interrompre cette activation en délivrant un signal inhibiteur
par sa fixation sur B7. La fixation de CTLA-4 est facilitée par son affinité
pour B7 qui est 500 à 2 500 fois supérieure à celle de CD28. En pratique,
l’abatacept permet de reproduire ce phénomène inhibiteur physiologique, ce
qui est mis à profit dans des maladies auto- immunes caractérisées par une
activation lymphocytaire excessive. Cependant, l’abatacept, efficace dans la
PR, n’avait pas l’efficacité espérée dans la prévention du rejet de greffe. En
fait, l’abatacept ne bloque pas suffisamment la costimulation B7- CD28 car il
a une affinité trop faible pour B7.2 (CD86). En réponse à ce problème, une
molécule analogue à l’abatacept a été créée, le bélatacept (LEA 29Y), qui a
deux mutations remplaçantes situées dans les boucles CDR1 (complementary
determining regions) de la portion extracellulaire de CTLA-4, ce qui lui confère
une avidité quatre fois plus importante pour B7.2 (CD86) et deux fois plus
forte pour B7.1 (CD80).
Ainsi, l’exemple de ces deux molécules, l’abatacept et le bélatacept,
démontre qu’une stratégie fondée sur les modifications de structure permet
d’obtenir la molécule la plus efficace possible dans des situations bien définies
avec, si possible, une meilleure tolérance.Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 41
Autres protéines de fusion
Les protéines de fusion peuvent être construites aussi en fusionnant
un peptide et un fragment Fc afin surtout d’allonger sa demi-vie. Ainsi,
®le romiplostim (Nplate ) commercialisé dans le traitement du purpura
thombopénique rebelle est un « pepticorps » agoniste du récepteur de la
thrombopoïétine qui stimule la production de plaquettes.
mécanismes d’action
Les anticorps monoclonaux thérapeutiques, les immuno-adhésines et les
autres scaffold- protéines- anticorps vont agir par leur fixation sur leur cible
antigénique en exerçant parfois un effet cytotoxique direct (ADCC, ADCP,
CDC) sur la cellule qui porte cette cible quand la molécule possède un
fragment Fc ou par une apoptose caspase dépendante (voir Figure 1-4). Ces
interactions décrites dans la figure 1-4 se font, d’une part, avec l’antigène
par les fragments Fab et, d’autre part, avec les récepteurs Fc (FcR), le
récepteur FcRn et le complément (C1q) par les fragments Fc [44, 65, 76].
Schématiquement, ces différents biomédicaments peuvent agir par 4
mécanismes principaux qui dépendent de la cible et de leur structure,
sachant que des anticorps, selon leur conformation, peuvent être bi- ou
multispécifiques [77, 78].
blocage de médiateurs solubles : cytokines, chémokines,
facteurs de croissance, complément
Parmi les 30 principaux anticorps monoclonaux thérapeutiques ayant
une AMM, 25 % ont pour cible une molécule soluble (le plus souvent
une cytokine). En réalité, ces anticorps ciblent non seulement le médiateur
soluble, mais aussi sa forme membranaire quand elle existe, comme c’est le
cas pour le TNF. Cette stratégie est souvent très efficace, mais ce succès est
assez étonnant car les cytokines, en raison de leur effet pleiotropique et leurs
nombreuses redondances n’étaient pas forcément la meilleure cible [79].
Ainsi, le « blocage » de la cible soluble et membranaire neutralise
l’interaction activatrice (ou inhibitrice) entre ce médiateur (ligand) et
son récepteur.
« Reverse effect » par la fixation sur une cible membranaire
La fixation d’un biomédicament par son Fab sur une cible antigénique
membranaire peut aussi induire un effet cellulaire appelé reverse effect.
Cela a été bien démontré pour les anti-TNF qui sont capables, en se
fixant sur le TNF membranaire, d’induire un effet cellulaire qui peut être
stimulant ou destructeur (apoptose) mais aussi d’agir sur des mécanismes
cellulaires comme la production de médiateurs de l’inflammation [80-82].42 données généra Les
blocage ou modulation d’un récepteur
Un anticorps monoclonal ou une immuno-adhésine peut aussi agir en
bloquant l’interaction entre le ligand et son récepteur en se fixant sur ce
récepteur qu’il soit soluble ou membranaire, comme c’est le cas pour le
tocilizumab (anti- IL- 6- récepteur).
La fixation d’un biomédicament sur un récepteur membranaire peut
aussi entraîner son internalisation, donc sa disparition de la surface de
la cellule. Dans ce cas, cela provoque aussi une clairance plus rapide du
biomédicament dont la demi- vie est alors plus courte. Cette action peut
être obtenue en fixant le ligand du récepteur, comme cela été démontré
®pour l’omalizumab (Xolair ) qui fixe les IgE, les empêchant d’accrocher
leur récepteur (Fce R1) exprimé à la surface des basophiles et des mastocytes.
Ainsi, ces Fce R1 inoccupés s’internalisent et désensibilisent ainsi la cellule
qui les porte, expliquant l’effet bénéfique de cette molécule dans l’asthme.
Un anticorps, en se fixant sur le récepteur membranaire, peut aussi
être endocyté, puis processé et présenté au système immunitaire via le
système HLA. Cela peut donc induire une réponse immunitaire dirigée
contre le biomédicament. Cependant, il n’y a aucun élément expérimental
qui permet d’affirmer que l’immunogénécité de certains biomédicaments
soit liée à ce mécanisme.
Déplétion cellulaire
Cette déplétion cellulaire peut être liée à différents mécanismes qui
aboutissent à la destruction de la cellule qui porte la cible reconnue par
le biomédicament. Le mécanisme le plus important est la cytotoxicité (qui
peut se faire par différents mécanismes), mais aussi l’apoptose.
Cytotoxicité
C’est le mécanisme le plus fréquent. La partie Fc de l’anticorps est
capable de se fixer sur les Fcg récepteurs et le complément. Cet effet
cytotoxique est impérativement recherché en cancérologie pour détruire
les cellules tumorales, mais aussi dans les maladies inflammatoires car la
destruction de cellules de l’immunité peut être bénéfique, comme cela a
été démontré pour le rituximab (antilymphocyte B CD20) et
l’alemtuzumab (antilymphocyte T CD 52). Différents facteurs peuvent interférer
avec l’effet déplétant d’un biomédicament.
structure des fragments fc
La cytotoxicité d’un biomédicament est directement liée à la capacité de
ces fragments Fc d’interagir avec les récepteurs au fragment Fc (Fcg R) et
avec le complément [65, 76, 83]. Ainsi, la structure du fragment Fc et sa
glycosylation ont une importance (voir Figures 1-3 et 1-4) [84, 85]. Les
caractéristiques génétiques des Fcg R définis par des polymorphismes parti-Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 43
culiers vont aussi moduler l’affinité de ces récepteurs pour les fragments
Fc. Ainsi, des FcgR activateurs (FcgR 2A et 3A) ont un polymorphisme
qui les rend plus affins pour le biomédicament anticorps, ce qui donne
par exemple au rituximab une cytotoxicité antilymphocytaire B plus
importante dans certains lymphomes [86]. Le rôle de FcgR inhibiteur
comme le FcgRIIB (seul FcgR porté par le LB) est aussi évoqué [87].
densité membranaire d’un antigène « cible »
Elle conditionne aussi la cytotoxicité comme cela a été démontré pour
le rituximab qui détruit mieux les lymphocytes B tumoraux qui expriment
généralement beaucoup plus de CD20 que les lymphocytes B normaux.
Un autre exemple particulièrement intéressant est celui du nimotuzumab
qui est un nouvel anti-EGFR (epidermal growth factor receptor) bivalent
[88]. Ainsi, en raison de sa « bivalence », c’est-à- dire sa capacité à fixer
deux antigènes, il ne peut détruire que des cellules exprimant l’EGFR avec
une forte densité, alors qu’un autre anticorps monoclonal anti-EGFR, le
cetuximab peut fixer l’EGFR de façon monovalente quelle que soit sa
densité membranaire. Cela explique que le nimotuzumab cible de façon
plus sélective les cellules tumorales exprimant de fortes densités d’EGFR
d’où un profil bénéfice/risque nettement plus favorable [88]. Ainsi, en cas
d’expression de faibles densités de la cible membranaire, il faut modifier
la structure du biomédicament pour améliorer sa cytotoxicité. Le GA 101
est un nouvel anticorps anti- CD20 de type 1, c’est- à-dire qu’il induit la
relocalisation du CD20 dans les radeaux lipidiques, ce qui se traduit par
une forte CDC et une faible apoptose. Une modification ponctuelle de
la charpente d’un des domaines variables transforme le GA 101 en anti-
CD20 de type 2 qui ne relocalise pas le CD20 à la surface de la cellule
avec pour conséquence moins de CDC, mais plus d’apoptose [89-91].
spécificité de la « cible »
Quand un antigène « cible » est spécifique, cela a aussi un avantage
comme l’illustrent différentes molécules, surtout en cancérologie avec par
exemple la milatuzumab qui cible le CD74 exprimé surtout par les cellules
néoplasiques hématopoïétiques et des tumeurs solides [92].
Localisation de la « cible »
Le biomédicament interagit avec sa cible, qu’elle soit soluble ou
cellulaire. Quand le biomédicament induit l’internalisation de sa cible après
fixation, cela réduit la capacité à induire une cytotoxicité comme cela a
été démontré pour l’epratuzumab (anti- CD22). Dans ce cas, la déplétion
des lymphocytes B est plus faible qu’avec d’autres molécules, comme le
rituximab. Cependant, l’internalisation de la cible couplée au
biomédicament peut provoquer une clearance (élimination) accélérée de cette
molécule.44 données généra Les
mécanismes de régulation et d’échappement
D’autres phénomènes de régulation ou d’échappement peuvent faire
varier les mécanismes de cytotoxicité cellulaire.
– La présence de molécules membranaires régulatrices du complément
(CD59, CD46, CD55) peut inhiber la cytotoxicité (CDC), mais cela n’a
pas forcément de conséquence clinique, comme cela a été démontré pour
le rituximab [93, 94].
– Des variabilités antigéniques de la cible peuvent être liées au
shedding et au shaving. Le shedding est un clivage enzymatique de la cible
membranaire qui disparaît par cette protéolyse. Le shaving est la capacité
des macrophages à fixer et à « arracher » avec leur récepteur FcgR les
complexes formés par le biomédicament et sa cible.
– Les cellules tumorales peuvent aussi utiliser des « leurres », en
particulier par les productions de transcripts alternatifs de la molécule « cible »
exprimée par la tumeur, comme cela a été montré pour le CD20 [95, 96].
Reverse effect
Il induit la fixation du Fab d’un biomédicament anticorps sur une
cible antigénique membranaire, peut aussi entraîner une mort cellulaire
par apoptose comme cela a été démontré pour les anti-TNF.
Apoptose
La fixation d’un Fab sur une cible antigénique membranaire peut aussi
induire une mort cellulaire par apoptose, comme cela a été démontré
pour les anti- TNF.
Autres effets des biomédicaments
Trogocytose
La trogocytose est un mécanisme physiologique de régulation
immunitaire qui se caractérise par l’échange de « bouts » de membranes cellulaire
entre deux cellules de l’immunité en contact par une synapse
immunologique. Ainsi, en présence de l’épratuzumab (Ac monoclonal anti- CD22),
le LB devient capable de « décrocher » des molécules membranaires clés
(surtout le CD19) et de les échanger par un contact avec d’autres cellules
(monocytes, polynucléaires, cellules NK) qui ont la particularité d’exprimer
les récepteurs au fragment Fc (FcgR). La trogocytose qui,
étymologiquement, vient du mot grec trogo qui signifie « ronger, croquer, manger »,
explique donc que deux cellules immunitaires en contact peuvent échanger
du matériel cellulaire. Ces échanges peuvent avoir de nombreuses
conséquences fonctionnelles physiologiques mais aussi pathologiques. C’est un
mécanisme particulièrement original qui mérite certainement d’être mieux
compris pour être mieux utilisé [97].Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 45
Modulation de la signalisation cellulaire
Certains biomédicaments sont des agonistes, c’est- à- dire qu’ils peuvent
induire un signal cellulaire en se fixant sur leur cible. Cela peut avoir des
effets indésirables comme c’était le cas avec le muromomab, qui était le
premier anticorps anti- CD3 totalement murin, commercialisé, ou plus
récemment avec les anticorps agonistes anti- CD28 qui peuvent induire un
relargage cytokinique massif (TGN 1412) [98]. Des anticorps anti-CD3
nouvelle génération (téplizumab et otelixizumab) non mitogéniques ont
été construits avec des mutations ou des modifications de la glycosylation
qui empêchent leur interaction avec les Fcg R. Cependant, ils sont capables
d’induire l’internalisation de leur cible (complexe TCR/CD3) et de
modifier les flux calciques, ce qui induit la synthèse d’IL10 lymphocytaire et
l’expansion de lymphocytes T CD8 régulateurs. Ces actions peuvent avoir
des applications intéressantes dans les maladies auto- immunes.
■Peptides
La biotechnologie peut produire des peptides recombinants. Il est
possible d’envisager une immunorégulation par des « petits bouts » d’auto-
anticorps (anti- ADN natifs) ou d’auto- antigènes (RNP ou histones),
mais aussi avec des peptides artificiels qui peuvent être administrés par
différentes voies et à différentes doses. Schématiquement, de fortes doses
entraînent une tolérance par la déplétion et l’anergie des lymphocytes
autoréactifs, alors que de faibles doses agissent plutôt en restaurant une
immunorégulation par la stimulation de lymphocytes T régulateurs et
de cellules dendritiques toléragènes. Cette stratégie séduisante n’est pas
facile à mettre en œuvre car il existe une variation d’expression qualitative
(épitopique) et quantitative des auto-antigènes et auto- anticorps au cours
de l’évolution naturelle d’une maladie auto-immune.
s tructure
Ce sont des peptides recombinants de taille variable allant de quelques
acides aminés à des tailles plus importantes. Il peut s’agir de peptides
linéaires ou de peptides phosphorylés comme le rigerimod (Encadré 1-2),
mais aussi des constructions originales de scaffold-protéines non anticorps
[99, 100].
mécanisme d’action
Ce mécanisme d’action dépend de la structure de ces peptides qui sont
souvent construits avec des objectifs de mode d’action précis.46 données généra Les
®encadré 1-2 r igerimod (Lupuzor )
Récemment, un auto-antigène peptidique phosphorylé (P140), issu de la
recherche strasbourgeoise, a été étudié dans le lupus. Il a été démontré que
ce fragment peptidique recombinant de 21 AA de la séquence 131-151 de
l’auto-antigène RNP (U1 70K) du splicéosome pourrait avoir un effet immu -
nomodulateur. Après des données précliniques et humaines encourageantes,
®cette molécule appelée rigerimod (Lupuzor ) est en cours d’évaluation (phase
II-III) avec des résultats préliminaires cliniques et biologiques (baisse des
anti- ADN natifs) encourageants mais insuffisants pour tirer des conclusions
[99, 124]. Des études de phase III sont en cours.
Cette molécule agit de façon très originale dans un modèle de souris
lupique (MRL/Lpr) en activant les capacités régulatrices des
lymphocytes T gamma-delta, ce qui est, à ce jour, un mécanisme de régulation
jamais décrit chez l’homme [124]. Cette phosphoprotéine P140 interagit
sélectivement avec des molécules HLA de classe 2, mais surtout avec une
chaperonine (heat shock protein) constitutive appelée HSC70/HsP73 qui
provoquent l’activation de LTg /d et de CD8 et de lymphocytes T double
négatifs (CD4- CD8-) par un mécanisme dépendant de granzyme B et
des caspases.
L’étude in vivo par fluorescéine de ce P140 montre une accumulation
dans la rate et les poumons des souris. Il réduit le nombre de lymphocytes
T et B périphériques et spléniques chez la souris lupique alors qu’il n’y a
aucun effet chez la souris « sauvage ». Ce P140 induit une répression de
l’expression cellulaire de HSC70 et des dimères stables HLA de classe 2 par
les lymphocytes B spléniques. Ainsi, le P140 pourrait agir en interférant
avec le processus d’autophagie de telle sorte que des modifications de la
dégradation lysosomale entraîne une instabilité des molécules de classe
2 ce qui rend ces lymphocytes B incapables d’activer les lymphocytes
T autoréactifs. Reste à démontrer que ce mécanisme est extrapolable à
l’Homme [100].
Peptides et molécules apparentées
Pour illustrer l’intérêt de ces peptides, il est intéressant de décrire la
stratégie d’immunomodulation peptidique développée expérimentalement
dans le lupus avec 4 exemples :
– l’étratide est un peptide de 19 acides aminés dont la structure
comporte le CDR- 1 d’anticorps anti- ADN natif humain pathogène portant
l’idiotype 16.6 (hCRD- 1). Ce peptide hCRD- 1 est capable de réduire
la réponse immunitaire par l’induction de LT régulateurs produisant du
TGF-b . Cette molécule a été évaluée dans le lupus chez l’Homme avec
des résultats contrastés ;Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 47
– une molécule hybride (peptide ADN-anticorps monoclonal anti-
Fcg RIIB) est capable d’activer les récepteurs de l’antigène de lymphocytes B
(BCR) par la fixation du peptide ADN et les récepteurs-inhibiteurs Fc g RIIB
par l’anticorps monoclonal. Cette molécule a un effet toléragène testé dans
des modèles murins de lupus mais pas chez l’Homme pour l’instant ;
– les peptido-mimétiques sont des molécules solubles non immu -
nogènes qui peuvent interagir de façon spécifique avec un récepteur
ou un ligand. Ils sont protégés de la destruction enzymatique grâce
à une modification originale appelée rétro- inversion qui consiste à
utiliser des acides aminés avec une orientation dextrogyre insensible
à la dégradation enzymatique. Des peptidomimétiques neutralisant les
auto-anticorps anti-NMDA (N- méthyl- D- aspartates) récepteurs ont été
développés. Ces anticorps reconnaissent à la fois l’ADN natif et une
séquence pentapeptidique (DWEYS) des sous- unités NR2A et NR2B
des récepteurs NMDA. Ils sont détectés chez plus d’un tiers des lupus
systémiques. Ces auto-anticorps ont un rôle neuro- et néphrotoxique
avec, en particulier, des taux élevés dans le LCR de certains neurolupus.
Un peptidomimétique (Fisle- 412) qui mime le pentapeptide DWEYS
peut neutraliser les anticorps anti- ADN natifs/NMDA récepteurs murins
in vivo et humain in vitro ;
®– le rigérimod (Lupuzor ) est un autoantigène peptidique phosphorylé
(P140) correspondant à un fragment de 21 acides aminés de la séquence
131-151 de l’autoantigène U1- RNP du spicesosome. Son mécanisme
d’action est très original (voir Encadré 1-2). Son évaluation est en cours
chez l’Homme dans le lupus [99, 100].
Scaffold- protéines non anticorps
Des scaffold- protéines sans structure anticorps peuvent être construites
avec des capacités de liaison ciblées [101, 102]. Plusieurs exemples sont
en cours de développement, mais pas dans les maladies autoimmunes
pour l’instant.
– L’angiocept TM est un scaffold construit à partir de l’adnectine qui
est une protéine de structure repliée en 7 feuillets b . Cette structure
originale peut être modifiée pour créer des sites de liaison, par exemple
avec le TNF ou le VGEFR2. Cette molécule est couplée au PEG pour
augmenter sa biodisponibilité.
– L’affibody est un scaffold dérivé du domaine Z de la protéine A du
staphylocoque doré composé de 5 domaines en triple hélice alpha qui
peut être modifié pour reconnaître les cibles comme ERB2.
– Les avimères (pour avidity multimers) sont des composés
scaffold multimériques formés de multiples domaines A présents dans de
nombreuses structures comme le récepteur au LDL. Ces avimères peuvent
être construits « à façon » grâce à des librairies de domaines dans lesquelles 48 données généra Les
on peut sélectionner des structures reconnaissant des épitopes différents
d’une même protéine cible. Cela permet d’obtenir un avimère
multispécifique de forte affinité. À titre d’exemple, l’avimère AMG- 220 est un
scaffold dirigé contre l’IL-6.
■aDN et oligonucléotides d’aDN et d’ar N
L’ADN peut être utilisé sous la forme d’un gène qui est transféré de
différentes manières (thérapie génique), mais aussi sous la forme
d’oligonucléotides qui peuvent moduler des récepteurs spécifiques en particulier
les TLR. Dans ce paragraphe, nous ne décrirons que les oligonucléotides.
s tructure
Ces oligonucléotides sont des ADN ou des ARN ou bien des « bouts »
bien particulières comme les séquences CPG méthylées. Parfois, ce sont
des constructions plus sophistiquées comme des aptamères.
mécanisme d’action
– Des stratégies récentes reposent sur l’utilisation d’oligo(désoxyribo-
ou ribo- )nucléotides (ODN) inhibant des récepteurs de l’immunité innée
(TLR). Il a été montré dans les années 2000 que les oligonucléotides
synthétiques contenant des séquences poly- G (CPG) pouvaient bloquer
l’effet activateur de l’ADN bactérien. Le rôle inhibiteur de certaines
séquences CPG méthylées a été confirmé, montrant que ces molécules
étaient des antagonistes des TLR (INH-ODN). Ces INH- ODN peuvent
agir comme des inhibiteurs des cellules dendritiques plasmacytoïdes, mais
aussi des lymphocytes B autoréactifs. Ces INH- ODN sont considérés
comme des immunorégulateurs (ou IRS : inhibitors immunoregulatory DNA
sequences) capables de réduire la production d’interféron en agissant plus
spécifiquement sur TLR7 et TLR9, ce qui peut être un mode d’action
intéressant dans les maladies auto- immunes [103].
– Les aptamères sont composés d’un support non immunogène en
polyéthylèneglycol sur lequel sont fixées différentes structures antigéniques
qui peuvent être protéiques ou oligonucléotidiques. L’exemple le plus
®connu est l’abetimus disodique (Riquent ) dont les « bras » antigéniques
sont des oligonucléotides d’ADN natif qui vont « accrocher » les anticorps
anti- ADN membranaire exprimés par les lymphocytes B autoréactifs de
lupus. Ainsi, cette moléculre peut les inactiver (par anergie ou apoptose)
mais aussi complexer les anticorps anti- ADN natifs circulants pour faciliter
leur élimination. Cette molécule a été évaluée dans le lupus systémique
avec une efficacité modeste.Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 49
■ar N non codants
Les ARN sont une nouvelle stratégie d’immunomodulation pour l’instant
expérimentale ayant pour objectif de réguler l’étape post-traductionnelle en
facilitant la stabilisation et la destruction des ARN messagers.
Expérimentalement, les « petits » ARN (si-ARN et mi- ARN) sont largement utilisés
dans les laboratoires de recherche mais leur application à la thérapeutique
humaine in vivo sera difficile.
s tructure
Ce sont de petits ARN non codants qui peuvent être utilisés in vivo à
condition de pouvoir les stabiliser et d’être capables de les injecter dans
les cellules.
mécanisme d’action
Le systéme immunitaire est régulé par différents mécanismes
épigénétiques qui sont fondamenteux pour interagir avec l’environnement. Ces
mécanismes comprennent schématiquement 3 grands systèmes :
– la méthylation-déméthylation de l’ADN ;
– la modulation enzymatique des nucléosomes (histones) ;
– la par les petits ARN non codants.
Ce dernier mécanisme de régulation est post-transcriptionnel car il
permet de bloquer et/ou de dégrader les ARN messagers qui viennent
d’être transcrits. Cela s’exerce par des protéines régulatrices qui se fixent
sur les séquences AURE de ces ARN, mais surtout par un mécanisme
ancestral découvert chez les plantes qui est l’interférence ARN (RNA
interference). Cette mise au silence des ARN (RNA silencing) se fait par
des si- RNA (small interfering RNA) ou des mi- ARN (micro- ARN). Les
si-ARN et les mi- ARN sont des ARN non codants (small non coding
RNA) qui sont produits par une machinerie sophistiquée comprenant
différentes étapes, comme celles d’une enzyme importante appelée
DICER. Dans les organismes multicellulaires, les mi-ARN dont il existe
quelques milliers de formes régulent l’ontogénie et la différenciation
cellulaire. Ainsi, on peut estimer que 30 à 90 % des gènes humains
seraient régulés par des mi- ARN. Cela sous- entend que chaque mi- ARN
peut avoir plusieurs cibles avec parfois plus de 100 ARN- m cibles plus
ou moins spécifiques. L’utilisation de mi- ARN peut s’envisager pour
bloquer des effecteurs cytokiniques ou moléculaires à condition de
maîtriser leur administration. Une autre stratégie pourrait être
l’utilisation d’antagomires pour corriger une anomalie ou réguler
l’hyperexpression de certains mi-ARN. 50 données généra Les
■ar N du système Cri SPr (clustered regularly
interspaced short palindromic repeats)
Le système CRISPR est une « vieille » découverte (1987) dont on a
compris les fantastiques possibilités récemment. Ce système est utilisé par
les bactéries pour éliminer des virus à ADN. Ainsi, la bactérie, quand elle
rencontre un nouveau virus, est capable d’intégrer des « bouts » du génome
viral (ADN) puis astucieusement, par la machinerie bactérienne, elle va
transcrire cet ADN sous la forme d’un complexe ARN (complémentaire
de la séquence virale intégrée), associé à des nucléases appelées « Cas »
(CRISPR associated protein). Ainsi, quand ce complexe, au sein de la
bactérie, rencontre à nouveau le virus lors d’une réinfection, il capte le
génome viral par l’ARN (complémentaire de l’ADN de virus) puis va le
détruire par la nucléase (Cas).
Ce système peut donc être copié à « petit frais » car il suffit de construire
un système CRISPR- Cas avec un ARN complémentaire d’une séquence
ADN de son choix, couplé à une nucléase non spécifique (qui est la Cas9).
Ce complexe, qui peut être utilisé pour toutes les formes du vivant (pro
ou eucaryote) est donc un système simple, pratique et peu onéreux qui
peut servir à explorer des systèmes mais aussi à corrigier des anomalies
de façon très ciblées. C’est un fantastique outil qui a démontré, début
2016, une première application chez l’Homme dans le traitement des
myopathies. Un monde s’ouvre [105-107]…
Pharmacocinétique
et pharmacodynamique
des biomédicaments
Les biomédicaments ont une pharmacocinétique et une
pharmacodynamique particulière et originale qu’ils soient des protéines (anticorps,
peptides), des oligonucléotides ou des ARN non codants [104].
■Pharmacocinétique
C’est la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux thérapeutiques et des
protéines de fusion qui a été la plus étudiée décrivant de nombreuses
particularités liées à la molécule et à l’individu. Ainsi, il existe, pour une même dose
injectée par voie intraveineuse, une très importante variation interindividuelle
des taux sériques de biomédicaments comme cela a été démontré pour
l’infliximab. De nombreux travaux sont en cours pour comprendre ces variations, Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 51
mais le rôle de la masse corporelle, de la masse inflammatoire caractérisant les
maladies inflammatoires et d’autres facteurs comme l’apparition d’anticorps
anti- drug (ADA) sont des éléments majeurs de ces variations. Ces éléments
auront des implications pratiques très importantes pour le suivi des patients.
La pharmacocinétique des peptides ou d’autres biomédicaments comme
les oligonucléotides est encore mal connue car il y a très peu d’utilisation
chez l’homme avec, à ce jour, aucun médicament commercialisé.
■■Pharmacodynamique
La pharmacodynamique des biomédicaments est un domaine en pleine
exploration. Il est important de comprendre quels sont les facteurs qui
déterminent leur efficacité clinique et biologique. En particulier, il est
important de savoir si les taux sériques permettront de prédire l’efficacité
des anticorps monoclonaux et des protéines de fusion.
Ce point est un objectif majeur de l’immunothérapie de demain car il
est indispensable de trouver des biomarqueurs d’efficacité et de tolérance
des nouveaux biomédicaments.
t oxicité des biomédicaments
Ces médicaments, comme les molécules chimiques, ont une toxicité,
mais ils ont l’avantage de ne pas avoir d’effet toxique hépatique ou rénal,
ce qui simplifie leur utilisation en cas d’insuffisance rénale et/ou hépato-
cellulaire. On distingue des effets « toxiques » liés à l’effet du
biomédicament sur sa cible et des effets directement liés à la molécule, en particulier
en raison de sa structure.
■« toxicité » liée à l’effet sur la cible antigénique
– L’efficacité « pharmacologique » du biomédicament (c’est-à- dire
l’effet sur sa cible) peut se traduire par différentes complications. Ainsi,
les anti- TNF entraînent une augmentation du risque infectieux en
particulier à germes intracellulaires (tuberculose) par leur effet
immunosuppresseur [105]. De même, l’inhition de molécules d’adhésion comme
les intégrines par exemple par le natalizumab (anti- a 4 intégrine) peut
se compliquer de leucoencéphalite multifocale progressive liée au virus
JC [106]. D’autres complications sont possibles, comme l’induction de
maladies auto-immunes (vitiligo, uvéite, entéropathies) avec un anticorps
anti- CTLA- 4 (ipilimumab) [107, 108, 109]. D’autres effets sont plus
inattendus comme la modulation du métabolisme hépatique par l’inhi-52 données généra Les
bition de la voie de l’IL- 6 qui est une cytokine très importante pour la
production de protéines hépatiques.
– Le risque néoplasique est hypothétique avec comme seule certitude
un risque accru de carcinome cutané (spinocellulaire et basocellulaire)
sous anti-T NF mais il faut rester attentif à ce risque, en particulier quand
il y a nécessité de poursuivre ces traitements immunomodulateurs de
façon très prolongée [110]. Seule une surveillance prolongée permettra
de répondre avec précision à une meilleure connaissance de ce risque
néoplasique.
– L’action d’un biomédicament sur une cible cellulaire peut aussi
entraîner la libération brutale de cytokines intracellulaires (syndrome
de relargage cytokinique), comme cela peut s’observer avec le rituximab
(anti- CD20), l’alemtuzumab (anti-CD52) et des anticorps agonistes du
CD28 [98]. Ce phénomène, qui n’est pas lié à l’immunogénécité du
biomédicament, est la conséquence de l’action des fragments Fc qui se
lient aux Fcg récepteurs de cellules effectrices (monocytes, macrophages,
cellules NK) qui vont détruire les cellules portant l’antigène ciblé par le
biomédicament.
■« toxicité » liée à la molécule : le concept
d’immunogénicité
Les biomédicaments, en particulier les biomédicaments-anticorps,
sont immunogènes. Cette immunogénécité se traduit par l’apparition
d’anticorps anti-allotype (difficiles à détecter) et surtout d’anticorps anti-
idiotype, ce qui explique que tout anticorps monoclonal thérapeutique
qu’il soit chimérique, humanisé ou humain puisse induire des anticorps
antimédicament appelés ADA ( anti- drug antibodies). En revanche, les
anticorps antichimériques ne se développent que si la molécule est constituée
d’une structure murine (molécule de type « -ximab ») [111, 112, 113].
Les protéines de fusion (par exemple étanercept, abatacept), sont des
« constructions » artificielles qui expriment des néo- épitopes
potentiellement immunisants (au niveau de la fusion avec le fragment Fc), mais
leur immunogénécité paraît plus faible.
Les conséquences de cette immunogénécité dépendent de la cible
antigénique reconnue (idiotype, allotype, épitope chimérique, néo-épitope), de
l’isotype produit (IgG, IgE) et de la quantité d’ADA induits (par rapport
à la quantité d’antigènes).
– Cette immunisation peut entraîner des réactions d’hypersensibilité
immédiate ou retardée qui peuvent être de type anaphylactique (surtout
en cas d’IgE antibiomédicament) ou retardées quand il s’agit d’IgG
dans un contexte d’excès d’antigènes. Ces formes retardées s’expriment
sous la forme de maladie sérique ou d’affections apparentées comme Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 53
une vascularite. Dans ce cas, la présence d’autoanticorps de type facteur
rhumatoïde peut, au moins en théorie, aggraver ces phénomènes.
L’immunisation IgE antibiomédicaments est exceptionnellement démontrée
®pour le cetuximab (Erbitux ) car cet anticorps a une glycosylation
« exposée » sur ces fragments Fab, contrairement aux autres anticorps
monoclonaux.
– Les ADA peuvent être neutralisants et donc entraîner une perte
d’efficacité de la molécule, ce qui est un des mécanismes d’échapppement.
– Les ADA peuvent aussi entraîner une réduction significative de la
demi- vie de la molécule injectée, comme cela a été démontré pour les
anti- TNF en facilitant probablement leur élimination, ce qui est un autre
mécanisme d’échappement.
■■effets « paradoxaux » : l’exemple des anti- tNF
Certaines molécules comme les anti- TNF peuvent induire des effets dits
« paradoxaux », c’est- à- dire des manifestations cliniques ou biologiques
pour lesquelles des études ont démontré leur efficacité. Ainsi, les anti-TNF
sont capables d’induire des réactions psoriasiformes, des arthrites, des
uvéites, des entéropathies ou d’autres manifestations comme des
granulomatoses, alors qu’ils ont habituellement une efficacité dans ces diverses
affections. Le mécanisme de ces effets « paradoxaux » est mal connu et
probablement multifactoriel avec quelques pistes :
– dans les lésions psoriasiformes induites par les anti- TNF, il a été
démontré un excès de synthèse cutanée d’interféron lié au blocage du
TNF- a (par effet de balance). Ce n’est probablement pas le seul mécanisme
pouvant expliquer l’expression souvent pustuleuse de ces psoriasis induits ;
– l’induction d’une réponse inflammatoire paradoxale peut s’expliquer
par l’effet de l’anticorps sur des cellules portant le TNF membranaire.
Ainsi, la fixation d’anti-TNF sur du TNF membranaire peut entraîner un
reverse signal qui dans un premier temps active la cellule avant de l’inhiber
ou de la détruire. Il est également possible que les biomédicaments –
anticorps avec un fragment Fc puissent recruter (surtout dans des tissus
inflammatoires) des cellules effectrices portant des récepteurs aux fragments
Fc (FcgR). Ces cellules (monocytes, macrophages, mastocytes) recrutées
« anormalement » vont alors exercer des effets « pro- inflammatoires » liés
au relargage de TNF-a , mais aussi d’autres cytokines (IL-1, IL- 6, etc.).
C’est par ce mécanisme que d’autres molécules « non anti- TNF » comme
le rixutimab ou l’abatacept, qui comportent également un fragment Fc,
pourraient aussi induire des lésions psoriasiformes ;
– les anti- TNF peuvent aussi modifier d’autres facteurs immunitaires
comme la migration et le chimiotactisme des polynucléaires ou la
circulation des cellules de l’immunité ;54 données généra Les
– les anti- TNF peuvent aussi intervenir pour favoriser la prolifération
locale de facteurs microbiens bactériens ou viraux pouvant induire une
réaction inflammatoire mais cela n’est pas démontré dans les phénomènes
« paradoxaux ».
Biothérapies de demain :
nouvelles stratégies et nouveaux outils
De nouveaux concepts fonderont la médecine du futur que l’on appelle
parfois la médecine post- génomique. Cette médecine de demain
comportera des nouveaux biomédicaments et des nouvelles stratégies
biotechnologiques (« biothérapies ») permettant d’aller vers une médecine personnalisée
de plus en plus préventive [114, 115, 116, 117, 118, 119].
■■les progrès des stratégies thérapeutiques
L’explosion des stratégies thérapeutiques par les biomédicaments avance
en parallèle avec d’autres stratégies de manipulation et/ou d’utilisation du
vivant (modifié ou non). La notion d’OGM (organisme génétiquement
modifié) est donc incontournable en médecine. Des progrès
considérables seront certainement faits par la thérapie génique et les différentes
thérapies cellulaires.
t hérapie génique somatique
La thérapie génique germinale qui consiste à modifier le patrimoine
génétique de cellules sexuelles est interdit. En revanche, la thérapie génique
somatique est possible, afin de remplacer ou de modifier un gène anormal
ou permettre l’expression d’une protéine d’intérêt thérapeutique.
Cependant, interférer durablement avec un gène « médicament » est un processus
complexe. Les techniques de transfert de gènes in vivo et ex vivo font
l’objet de nombreuses études. D’autres stratégies, comme la recombinaison
ADN- ADN et une nouvelle technologie appelée thérapie transcriptionnelle
utilisant l’ARN messager sont évaluées chez la souris. De nombreuses
applications sont envisageables, mais pour l’instant les progrès sont lents.
Un grand succès de la thérapie génique a été publié dans la revue Nature
le 16 septembre 2010 chez un patient atteint de b - thalassémie [120]. Des
progrès considérables devraient suivre, comme l’illustre la vaccinologie
inverse qui est la création de génomes synthétiques vaccinaux, comme
cela a été le cas pour la grippe A.Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 55
L’utilisation du système CRISPR-Cas9, qui est un « ciseau génétique » de
précision inventé par le monde bactérien, est une avancée qui pourrait avoir
des conséquences considérables comme nous l’avons vu précédemment.
t hérapies cellulaires « canoniques » et thérapies cellulaires
« ciblées »
Les hématologues utilisent depuis une quarantaine d’années la greffe
de moelle, mais aujourd’hui la thérapie cellulaire a de nombreuses
perspectives en médecine régénérative. Au- delà de l’utilisation des cellules
souches, il a été mis au point des procédés de déprogrammation de cellules
somatiques adultes en cellules souches pluripotentes reprogrammables.
Ces cellules appelées iPS (induced pluripotent stem cells) sont une avance
décisive avec de multiples applications potentielles. D’autres voies sont
également évaluées notamment la mobilisation de cellules souches
pluripotentes issues d’embryons, à condition d’être en conformité avec la
nouvelle loi de bioéthique.
Enfin, des thérapies cellulaires spécifiques se développent : cellules T
cytotoxiques spécifiques du virus d’Epstein-Barr (EBV) ou du cytoméga -
lovirus (CMV) dans les lymphomes ou infections post-allogreffes, cellules
T régulatrices spécifiques des peptides citrullinés dans la polyarthrite
rhumatoïde.
L’une des stratégies de thérapie cellulaire les plus innovantes est
certainement l’utilisation de LT « modifiés » destinés à détruire des cellules
tumorales appelé système CART (chimeric antigen receptor-engineered T
cells). Ces « LT » sont en fait des constructions sophistiquées qui associent
un récepteur à l’antigène du LT à un ectodomaine anticorps (scFv) qui
reconnaît un antigène de la cellule tumorale et à un ou des
endodoremaines qui sont des domaines de signalisation (CART de 1 génération),
e edes domaines de costimulation (CART de 2 et 3 générations) ou des
efacteurs de transcription (CART de 4 génération). Ces LT ainsi « armés »
deviennent de redoutables guerriers anticellules tumorales [125-128].
■■Des progrès technologiques
biomédicaments et molécules de demain
Les biomédicaments du futur seront plus performants et mieux supportés
et, nous l’espérons, moins coûteux. Nous avons vu quelques exemples mais
les perspectives de la biotechnologie sont immenses. Au- delà, le retour
de la chimie de synthèse nous apportera aussi de nombreuses nouvelles
molécules qui auront certainement la particularité d’avoir des actions
biologiques ciblées.56 données généra Les
n anomédecine
La nanomédecine repose sur des nanobiotechnologies qui peuvent
améliorer surtout la vectorisation des médicaments [121, 122]. Ainsi, cela
peut permettre une meilleure diffusion et potentiellement une meilleure
tolérance des biomédicaments. Cependant, il faut être extrêmement attentif
au risque de toxicité cellulaire induite par l’accumulation de nanoparticules
que la cellule n’arrive pas à éliminer.
■Des progrès conceptuels
médecine personnalisée
La théranostique a comme objectif d’essayer de déterminer
individuellement les facteurs permettant de prédire l’efficacité et aussi la tolérance
d’une molécule, ce qui est le fondement de la médecine personnalisée.
L’une des premières applications a été le trastuzumab qui est un
anticorps monoclonal thérapeutique antirécepteur d’un facteur de croissance
épidermique humain (protéine HER2) [123]. Cet anticorps n’est utilisé
que dans les cancers du sein surexprimant cette protéine HER2 (près
de 25 % des cancers). Une autre application concrète pourrait être le
dosage des biomédicaments dans les maladies inflammatoires pour prédire
l’efficacité et décider d’augmenter les doses ou de changer de molécule.
Cette stratégie d’optimisaiton doit impérativement être évaluée pour
donner des recommandations claires et précises pour le suivi pratique
de nos patients.
médecine régénérative
L’évolution de la bioéthique peut permettre la « construction » d’un
être vivant. Une des premières étapes de ce nouveau concept a été la
naissance de la brebis Dolly en 1996, mais aussi récemment, le 7 février
2011, la mise au monde du premier « bébé médicament » français. Le
principe a été de procéder à une fécondation in vitro avec une sélection
pré- implantatoire (DPI) d’un embryon sain compatible avec le frère ou
la sœur à soigner. Ainsi, ce bébé est né avec l’espoir d’agrandir la famille,
mais aussi de pouvoir effectuer une greffe de sang de cordon ombilical,
ou plus tard un don de moelle pour sauver un frère ou une sœur. Cette
stratégie est une forme d’alternative au clonage reproductif et au clonage
thérapeutique qui sont interdits. Elle va vers le concept de médecine
régénérative poussée à son étape ultime qui est de remplacer un organisme
déficient par le « vivant ». Le transhumanisme… et le post- humanisme
sont en marche… À nous d’agir avec raison, intelligence et humanisme !Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 57
Conclusion
Les biomédicaments sont un progrès thérapeutique considérable des
maladies inflammatoires. Le succès des anti-TNF restera certainement dans
l’histoire de la médecine comme un moment clé. L’avenir est maintenant
à l’évaluation et à la découverte de nouvelles molécules, de nouvelles
combinaisons et surtout une meilleure utilisation de ces biomédicaments.
À retenir
• L’immunothérapie moderne qui est née au début du siècle avec
l’immunologie a permis l’émergence des biomédicaments qui ont été la conséquence de la
convergence « heureuse » d’avancées cliniques, scientifiques et technologiques.
• La biotechnologie est par définition toute application technologique
utilisant des systèmes biologiques ou des organismes vivants. La biotechnologie
« rouge » est l’application médicale qui permet de créer des outils
diagnostiques, préventifs et thérapeutiques dont les biomédicaments. C’est une source
d’innovation majeure car à ce jour plus de 350 millions de patients ont déjà
été traités dans le monde par des biomédicaments, surtout des protéines et
des hormones recombinantes, mais aussi des anticorps monoclonaux.
• Les biomédicaments sont des molécules thérapeutiques d’origine
biologique (produites par le vivant) différentes des produits obtenus par extraction
comme les dérivés du sang ou du plasma. Les biomédicaments au sens strict
sont ceux dont la production est obtenue grâce à la biotechnologie, le plus
souvent par génie génétique, à partir d’organismes vivants (génétiquement
modifiés) ou de leurs composés cellulaires (exemple : insuline humaine,
hormones de croissance, anticorps monoclonaux). Ces biomédicaments
obtenus par biosynthèse sont appelés biodrugs ou biologicals par opposition
aux drugs produits par la chimie.
• Les biomédicaments comprennent :
– les vaccins ;
– les protéines thérapeutiques dont les anticorps monoclonaux, les
immuno-adhésines (protéines de fusion) et les fragments d’anticorps
et les protéines (peptides) recombinantes ;
– l’ADN et les oligonucléotides ;
– les ARN, en particulier les ARN non codants (ARN interférants et mi- ARN).
• Les cellules et les tissus sont aussi des thérapeutiques par le vivant
(traitements biologiques) mais ce ne sont pas des biommédicaments au vrai
sens du terme.
• Il y a des molécules issues de la chimie de synthèse comme les
inhibiteurs de kinase qui sont aussi des thérapeutiques ciblées (car elles sont
dirigées contre une cible biologique bien identifiée) mais ce ne sont pas de
véritables biomédicaments car ils ne sont pas produits par biotechnologie.58 données généra Les
• Concernant les molécules immunomodulatrices des maladies
inflammatoires, une nouvelle nomenclature a été récemment proposé, tenant compte
de l’évolution des concepts thérapeutiques.
• Les « classiques » DMARD (disease- modifying antirheumatic drugs) ou
traitement de fond sont appelés S DMARD (S pour synthetic). Ces S DMARD
comprennent les classical synthetic DMARD (comme le méthotrexate, le
léflunomide, la salazopyrine, l’hydroxychloroquine…) et les targeted synthetic
TS DMARD (TS pour targeted synthetic) (comme les inhibiteurs des kinases
de type tofacitinib, fostamatinib, baricitinib et les inhibiteurs de
phosphodiestases de type aprémilast).
• Les « nouveaux » DMARD sont les biomédicaments qui comprennent
les biological original DMARD ou boDMARD et les biosimilaires DMARD
ou bsDMARD.
• Les biomédicaments sont dénommés par une nomenclature
internationale (DCI) appelée international non proprietary name (INN). À titre
d’exemple, le suffixe « -mab » correspond aux anticorps monoclonaux
avec un radical A qui peut définir la cible de l’anticorps monoclonal
(exemple : « tu » pour tumeur), un radical B qui définit l’origine de
l’anticorps monoclonal (exemple : « xi » pour chimérique) et un préfixe
qui personnalise chaque DCI. Il existe aussi une classification ATC des
médicaments immunosuppresseurs selon des critères anatomiques,
thérapeutiques et chimiques.
• Les biomédicaments bénéficient d’une protection légale particulière,
mais il est possible d’envisager des copies de ces médicaments appelées
biosimilaires. Ces biosimilaires sont différents des génériques traditionnels
car ils répondent à des règles particulières. Un biosimilaire est défini comme
« disposant de la même composition qualitative et quantitative en substances
actives et de la même forme pharmaceutique qu’un médicament biologique
de référence », cela en répondant à des règles précises fixées par les agences
comme l’EMA.
• Les biomédicaments avec une activité anticorps sont des anticorps
monoclonaux, des scaffold-anticorps qui sont des « bouts » d’anticorps
produits grâce à la biotechnologie et des immuno-adhésines (protéines de
fusion).
• Les anticorps monoclonaux sont les biomédicaments les plus
développés et utilisés en cancérologie et dans les maladies inflammatoires. Ce sont
des molécules chimériques (ximab) ou humanisées (zumab) ou totalement
humaines (umab) grâce aux nouvelles biotechnologies.
• Les scaffold- anticorps sont des fragments Fab dépourvus de Fc, ou des
nanobodies qui sont des fragments « simple chaîne » comme les Sc Fv
(simple chaîne de fragment variable) et les single domain antibodies (dAb)
formés exclusivement de chaînes lourdes qui existent dans la nature chez
les camélidés et les requins. Plusieurs molécules sont en développement.Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 59
• Les immuno-adhésines sont des protéines de fusion qui combinent le
domaine fonctionnel d’une protéine qui peut être un récepteur ou un ligand
et un Fc d’une immunoglobulines. Ces constructions hybrides ont l’avantage
de pouvoir mimer des récepteurs dimériques et d’être assez solubles avec
une demi-vie suffisante, ce qui explique que plusieurs sont commercialisées.
• Les biomédicaments- anticorps, comme les anticorps monoclonaux,
agissent en se fixant sur leur cible antigénique, mais aussi en exerçant un
effet direct sur la cellule qui porte cet antigène. Ainsi, un biomédicament
peut agir par quatre mécanismes élémentaires :
– le blocage du médiateur soluble (cytokines, chémokines, facteurs de
croissance, complément) ;
– le blocage ou la modulation d’un récepteur (si l’antigène est un récepteur) ;
– la déplétion cellulaire par différents mécanismes de cytotoxicité (ADCC,
ADCP, CDC) essentiellement par leur fragment Fc ou par l’induction
d’une apoptose ;
– la modulation de la signalisation cellulaire en se fixant sur une cible
antigénique membranaire.
• Les peptides recombinants peuvent exercer des effets
immunorégulateurs. De petits bouts d’auto- anticorps (anti- ADN natif), d’auto- antigènes
(RNP ou histones), mais aussi de peptides artificiels peuvent être utilisés.
Ils agissent le plus souvent en stimulant les populations lymphocytaires T
CD4 et T CD8 régulatrices. Certains peptides, comme le rigérimod qui
est un peptide phosphorylé du spliceosome (U1RNP), exercent leur effet
immunomodulateur par des mécanismes originaux. Plusieurs de ces molécules
sont en cours d’évaluation dans les maladies autoimmunes.
• L’ADN et les oligonucléotides peuvent être utilisés en raison de leurs
propriétés immunomodulatrices. Les IRS (inhibitors immunoregulatory DNA
sequences) peuvent inhiber les récepteurs de l’immunité innée (TLR7, TLR9),
ce qui réduit la production d’interféron par les cellules dendritiques
plasmacytoïdes. Ces oligonucléotides peuvent aussi inhiber les lymphocytes B
autoréactifs, mais leur utilisation chez l’Homme est pour l’instant limitée.
• Les ARN sont une stratégie d’immunomodulation pour l’instant
expérimentale. Il est possible d’envisager l’utilisation de petits ARN non codants (ARN
interférants et mi- ARN) à condition qu’ils soient suffisamment stables et puissent
bien accéder à leur cible intracellulaire par des techniques de transfert, notamment
des liposomes. Pour l’instant, cette stratégie est encore en cours d’évaluation.
• Les biomédicaments peuvent, comme les molécules chimiques, avoir
une « toxicité », mais ils n’ont pas de métabolisme hépatique ou rénal, ce
qui est un avantage.
• Les effets « toxiques » des biomédicaments sont liés à deux phénomènes :
– l’effet pharmacologique lié à l’action sur la cible antigénique a des
conséquences parfois néfastes. À titre d’exemple, l’effet
immunomodulateur des anti- TNF augmente le risque infectieux (notamment aux
germes intracellulaires) ;60 données généra Les
– la destruction d’une cible cellulaire peut aussi entraîner une libération de
cytokines intracellulaires responsable de manifestations cliniques
inflammatoires comme par exemple avec le rituximab.
• Les biomédicaments protéiques (anticorps, immuno-adhésines, protéines
recombinantes…) peuvent être immunogènes. Cette immunogénécité, qui semble
plus importante pour les anticorps monoclonaux que pour les
immuno-adhésines, se traduit par l’apparition d’anticorps antimédicament (ADA : anti- drug
antibody). Ces ADA peuvent avoir différentes conséquences :
• l’induction de phénomènes d’hypersensibilité immédiate ou retardée dépend
du type de cible antigénique reconnu (idiotype, allotype, épitope chimérique,
néoépitope) de l’isotype produit (IgG, IgE) et de la quantité d’anticorps synthétisée ;
• les ADA peuvent neutraliser l’antigène et donc entraîner une perte d’efficacité
de la molécule, ce qui est un des mécanismes d’échappement ;
• les ADA peuvent entraîner une réduction significative de la demi- vie en
facilitant l’élimination, ce qui est un autre mécanisme d’échappement.
• Certains biomédicaments peuvent avoir des effets « paradoxaux », comme
les anti-TNF. Ces effets paradoxaux sont des manifestations cliniques ou biolo -
giques qui apparaissent malgré le traitement, alors que des études ont démontré
l’efficacité de la molécule dans cette situation. Ainsi, les anti- TNF sont capables
d’induire des réactions psoriasiformes, des arthrites, des uvéites, des
entéropathies ou des manifestations granulomateuses. Les mécanismes inducteurs sont
complexes, probablement multifactoriels.
• Les thérapies cellulaires (greffe de cellules souches…) sont une forme de
biothérapies. Elle deviennent de plus en plus spécifiques : cellules T cytotoxiques
spécifiques du virus d’Epstein- Barr (EBV) ou du cytomégalovirus (CMV) dans
les lymphomes ou les infections post-allogreffe, cellules T régulatrices spécifiques
des petides citrullinés dans la polyarthrite rhumatoïde.
• La production et le développement des biomédicaments passent par différentes
étapes dont la drug discovery qui est l’étape d’identification d’une cible biologique
target et de son inhibiteur « hits » qui après sélection deviendra un lead. Les leads
sont optimisés, puis développés dans le cadre d’une phase préclinique, puis clinique.
Les biomédicaments les plus intéressants bénéficieront d’un développement
industriel avec une bioproduction à grande échelle grâce à différents systèmes utilisant
des cellules animales, des bactéries, des organismes entiers ou de nouveaux systèmes
de bioproduction alternatifs avec des couples hôte-vecteur originaux.
• La prescription des biomédicaments, souvent considérée comme des
médicaments d’exception, est limitée en France aux médecins spécialistes avec souvent
une prescription hospitalière initiale.
• Les biothérapies de demain permettront de développer les nouvelles
médecines post-gé nomiques comme la thérapie génique somatique et différentes formes
de thérapie cellulaire. Ces progrès technologiques vont s’appuyer sur des nouveaux
concepts de biotechnologie et d’autres approches comme la nanomédecine. Cela
permettra d’aller vers une médecine personnalisée de plus en plus performante,
et vers une médecine régénérative de plus en plus efficace.Immunosu PPresseurs : déf In It Ion, CLass If ICat Ion et re Commandat Ions 61
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Comment construire
une immunothérapie ?
Ph ILIPPe Gatault, Ben Jam In CHai GNe et h er Vé Watier
o bjectifs pédagogiques
• Connaître les principes d’obtention d’un anticorps monoclonal.
• Connaître les relations structure-fonction des thérapeutiques.
• Connaître les effets thérapeutiques potentiels des anticorps
thérapeutiques.
Les traitements immunosuppresseurs sont utilisés, d’une part, dans
les maladies auto-immunes et inflammatoires et, d’autre part, dans
les suites d’une transplantation d’organe solide ou de cellules
hématopoïétiques, pour prévenir respectivement le rejet de l’organe
transplanté ou la réponse du greffon contre l’hôte (GvH). Les nombreux
immunosuppresseurs chimiques qui ont été développés visent
principalement à réduire la capacité de prolifération des lymphocytes T,
cellules centrales de la réponse immunitaire adaptative. Ces substances
interviennent notamment dans le blocage des voies de signalisation
activées après l’engagement du TCR (inhibiteurs de la calcineurine)
et pour inhiber les possibilités d’entrée en cycle (analogues de bases
puriques, inhibiteurs de mTOR) [1]. Ces molécules sont souvent
pourvoyeuses de nombreux effets indésirables dont certains ne sont pas
liés au degré d’immunosuppression, mais sont la conséquence d’un
mauvais ciblage, à l’origine d’effets pharmacologiques systémiques.
C’est le cas par exemple des atrophies villositaires observées chez des
patients traités par mycophénolate mofétil, attribuées en grande partie
à l’impossibilité de renouvellement de l’épithélium intestinal [2]. Ces Comment Constru Ire une  Immunothéra PIe ? 69
effets indésirables limitent d’ailleurs l’augmentation des posologies,
qui serait intéressante en cas de contrôle insuffisant de la réponse
immunitaire. Par conséquent, améliorer la sélectivité des molécules
immunosuppressives apparait comme un objectif essentiel, à atteindre
dans les années à venir.
La grande spécificité des anticorps pour leur antigène les a
rapidement rendus candidat à une utilisation en thérapeutique. La spécificité
d’un anticorps repose sur la complémentarité conformationnelle très
précise entre son paratope et l’épitope présent à la surface de l’antigène
(Figure 2-1) [3]. La portion Fc d’une immunoglobuline est le support des
fonctions effectrices de l’anticorps, puisqu’elle permet l’interaction d’une
part avec la molécule du C1q initiatrice de la voie classique d’activation
du complément (CDC, complement dependent cytotoxicity) et, d’autre
part, avec les récepteurs FcgR membranaires dont le FcgRIIIA (ADCC,
antibody- dependent cell- mediated cytotoxicity) [4]. Le choix de
développer un anticorps thérapeutique à visée immunosuppressive est donc
d’abord conditionné par celui d’une cible pertinente (propriétés Fab),
mais comprend également celui de l’effet pharmacologique souhaité :
déplétion cellulaire, neutralisation d’un antigène soluble, ou modulation
des fonctions de différentes cellules du système immunitaire (par effet
antagoniste ou agoniste), ce qui va entraîner un choix sur la nature de
la portion Fc [5].
Nous exposerons dans un premier temps les stratégies de déplétion
lymphocytaire. Ce chapitre débutera par l’exemple historique de la
déplétion lymphocytaire T par les anticorps polyclonaux d’origine animale, étape
qui a permis d’établir l’intérêt d’utiliser les anticorps comme
immunosuppresseurs. Puis nous aborderons la transition vers les anticorps
monoclonaux, d’abord murins puis humanisés à des degrés divers. L’intérêt clinique
de la déplétion lymphocytaire B comme stratégie immunosuppressive,
reconnue dans un second temps, ainsi que les moyens pour l’obtenir
seront également discutés.
Nous aborderons ensuite les possibilités d’utiliser les anticorps pour
neutraliser des antigènes solubles en mettant l’accent sur l’importance
du Fc pour obtenir un effet prolongé, indispensable dans ces stratégies.
Pour finir, nous consacrerons une large partie de ce cours au ciblage
des molécules membranaires – qu’il s’agisse de molécules d’adhésion, de
récepteurs de cytokines et de molécules de costimulation – en distinguant
les effets antagonistes et agonistes des anticorps.
70 données généra Les
A.
VH
VL
CH1
CL
CH2
Fc (50 kDa) support V Variable
des fonctions effectices,H Heavy (lourde)
de la demi-vie, L Light (légère)
et de la biodistributionPont disulfure intercaténaire
CH3
Site de N-glycosylation (Asn 297)
Régions déterminant
la complémentarité
B.
3 1
2
VL VH
2
1
3
Figure 2-1. a) structure primaire d’une Igg . La conformation du paratope d’un anticorps,
situé à chaque extrémité des deux bras f ab (Vh -VL- C h 1- CL) est déterminée par l’association
des régions variables des chaînes lourdes (Vh ) et légères (VL), ainsi que par la longueur et
la composition des 6 boucles hypervariables (3 sur le Vh et 3 sur le VL) qui déterminent la
complémentarité avec l’antigène. Les régions f ab sont reliées par une région charnière à la
portion f c composée de l’association des domaines Ch 2 et Ch 3 des deux chaînes lourdes.
b) s tructure tridimensionnelle du fragment variable d’une Ig en représentation cartoon avec
respectivement à gauche et à droite les 3 boucles hypervariables des Cdr de VL et Vh
(numérotées de 1 à 3). Il apparaît, contrairement à ce que laisse penser la représentation
de la structure primaire de la figure 2-1a, que les 6 boucles sont proches Ce sont elles
qui forment le paratope, ainsi d’ailleurs que l’idiotype. La figure 2-1B a été générée avec
le logiciel Vmd , à partir des structures PdB (protein data bank) 1cz8.
Fab (50 kDa) support
de l’interaction avec l’antigèneComment Constru Ire une  Immunothéra PIe ? 71
stratégies de déplétion lymphocytaire,
un ciblage cellulaire
■Déplétion lymphocytaire t
Les travaux princeps de Medawar et de son équipe sur la
caractérisation immunologique du rejet de greffe de peau (spécificité, mémoire) au
milieu des années 1940 ont conduit à privilégier de façon quasi exclusive
des stratégies immunosuppressives visant le lymphocyte T, et ce pendant
plus d’un demi- siècle [6]. Ils constituèrent le fondement de l’utilisation
des sérums antilymphocytaires, préparations d’IgG polyclonales
obtenues à partir de sérums de chevaux ou de lapins, immunisés contre des
lymphocytes ou des thymocytes humains. Les premiers résultats positifs
chez l’Homme furent publiés à la fin des années 1960 [7]. Le sérum
antilymphocytaire est encore utilisé aujourd’hui en traitement d’induction
au cours des transplantations d’organe et en onco- hématologie dans le
traitement curatif des GvH sévères, malgré les difficultés évidentes de
standardisation [8, 9]. La spécificité antigénique de ces anticorps polyclonaux
demeure mal connue et ne permet ni un parfait ciblage moléculaire ni
même cellulaire (thrombopénie, leucopénie…), même si elles permettent
d’obtenir la destruction d’une grande majorité des lymphocytes T.
En conséquence, la possibilité d’accéder à des anticorps monoclonaux,
c’est- à-dire dont le paratope est unique et ne reconnaît qu’un seul épitope
d’un antigène donné, rendue possible par la mise au point par Köhler et
Milstein en 1975 de la technique des hybridomes (Figure 2-2), a permis
d’envisager d’obtenir une déplétion lymphocytaire T de meilleure qualité,
avec des espoirs d’une plus grande efficacité et d’une meilleure tolérance
[10]. Kung et al. (Ortho- pharmaceutical Corporation) ont ainsi isolé
une série d’anticorps monoclonaux capables de caractériser différentes
populations lymphocytaires, dont l’OKT3 (qui sera appelé plus tard
muromonab), spécifiquement dirigé contre la chaîne e du CD3, une
molécule exclusivement associée au TCR et donc totalement spécifique
des lymphocytes T [11]. Il montrera son efficacité dans le traitement du
rejet aigu cellulaire en transplantation rénale, cardiaque et hépatique dans
la première moitié des années 1980 [12]. In vivo, le muromonab entraîne
une lymphopénie profonde en sensibilisant les lymphocytes T à l’action
des mécanismes effecteurs de l’immunité, et il module l’expression du
CD3 [13]. Le muromonab sera aussi le premier anticorps monoclonal
murin approuvé pour un usage thérapeutique. Il est aujourd’hui
abandonné en raison de ses nombreux effets secondaires, en particulier liés à
la libération cytokinique importante qu’il entraîne, alors que les sérums 72 données généra Les
Immunisation avec
l’antigène d’intêret
Technique des hybridomes
Cellules myélomateuses nonCellules spléniques Fusion sécrétantes HGPRT (-)
Lymphocytes B Culture en milieu
HAT
Mort Mort
cellulaire cellulaire
Criblage et sélection des clones producteurs
d’un anticorps spécifique de l’antigène d’intêret
Amplification du/des clone(s) sélectionnés
In vivo In vitro
Figure 2-2. La technique des hybridomes est fondée sur la fusion de lymphocytes spléniques
murins et de cellules myélomateuses murines non sécrétantes hg Prt – (non résistantes au
milieu hat ). elle permet d’associer la monoclonalité – supportée par le réarrangement des
gènes des Ig dans le lymphocyte B – à l’immortalité des cellules du myélome en culture.
L’antigène est nécessaire pour immuniser la souris et sélectionner les clones d’intérêt.
L’amplifcation in vivo des clones sélectionnés a lieu dans le liquide d’ascite de la souris,
ou de plus en plus en culture cellulaire.
antilymphocytaires sont encore couramment utilisés et présentent même
un regain d’intérêt en particulier chez les patients dont le risque de rejet
est élevé [14, 15]. Monoclonalité et spécificité antigénique ne sont donc
pas nécessairement synonymes d’efficacité clinique optimale.
®Le développement du Campath- 1 représente la tentative la plus aboutie
dans le développement d’un anticorps monoclonal visant à obtenir une
déplétion lymphocytaire T. Après bien des péripéties, l’anticorps a fini
par trouver sa place sous le nom d’alemtuzumab dans le traitement de la
leucémie lymphoïde chronique, de la sclérose en plaques, et pourrait
finalement s’avérer intéressant en transplantation d’organe [16, 17, 18]. Surtout,
les observations faites lors du développement clinique du produit illustrent
bien les différentes options qui peuvent être prises pour obtenir un effet
cytopéniant. Le premier anticorps sélectionné par l’équipe de pathologie Comment Constru Ire une  Immunothéra PIe ? 73
1975 1984 1988-1991 1994-1999
Anticorps Anticorps Anticorps Anticorps
monoclonaux monoclonaux monoclonaux monoclonaux
murins chimériques humanisés humains
-(m)omab -ximab -zumab -(m)umab
Figure 2-3. humanisation des anticorps monoclonaux. Les anticorps chimériques (suffxe
-ximab) sont obtenus par la fusion des domaines variables des anticorps monoclonaux
murins à des domaines constants humains (gris). des degrés d’humanisation supérieurs
ont été obtenu avec successivement la création des anticorps monoclonaux « humanisés »
(suffxe « -zumab ») où seuls les C dr murins sont conservés alors que les charpentes sont
humaines, puis les anticorps « entièrement humains » (suffxe « -(m)umab »). Ces derniers
sont générés par criblage de phages ou par des souris transgéniques. Il apparait aujourd’hui
que c’est le la portion f c qui a contribué à augmenter l’effcacité des anticorps thérapeu -
tiques tout en diminuant leur immunogénicité et en augmentant leur demi- vie plasmatique.
aucune donnée défnitive ne permet par ailleurs d’affrmer que les étapes les plus avancées
d’humanisation permettent de réduire réellement l’immunogénicité.
de Cambridge pour ses fortes capacités de lyse des lymphocytes in vitro
®était une IgM monoclonale de rat (Campath-1M ) [19]. Les IgM activent
très efficacement la voie classique du complément mais leur demi- vie est
très courte en l’absence de liaison au FcRn [20]. Par conséquent, il lui a
®rapidement été préféré une IgG2b de rat (Campath-1G ) qui conservait
une forte activité cytolytique [21]. Il a ensuite été privilégié une stratégie
d’humanisation dans l’objectif de réduire l’immunogénicité de l’anticorps
(Figure 2-3). Il est également important de se souligner qu’un anticorps
de sous- classe IgG4 a été développé mais rapidement abandonné, puisqu’il
ne produisait pas de cytopénie par défaut de recrutement des effecteurs de
l’immunité [22]. En effet, les portions Fc des IgG4 ne lient pas les Fcg R
(hormis le FcgRI) et ne peuvent activer la voie classique du complément
[20]. C’est donc une IgG1 « humanisée » qui a finalement été développée
®(Campath- 1H ) pour provoquer une cytolyse [23]. On soulignera enfin
que, depuis peu, l’alemtuzumab n’est plus commercialisé sous le nom de
® ®Mabcampath mais sous le nom de Lemtrada , avec pour seule autorisation
de mise sur le marché la sclérose en plaques (Tableau 2- I).74 données généra Les
tableau 2-1. anticorps thérapeutiques ayant obtenu une amm européenne dans une
maladie auto- immune (adapté d’après [95]).
Dénomination Amm Cellule de type Cible Indication
internationale européenne production
r ituximab 1998 (étendue Chimérique
Cho Cd20 Pr , g Pa, mPo
®(mabt hera ) en 2013) Igg 1k
Basiliximab Chimérique
1998 s p2/0 Cd25 t ransplantation®(s imulect ) Igg 1k
Infliximab Chimérique Pr , mICI, s Pa,
1999 s p2/0 tnf -a ®(r emicade ) Igg 1k psoriasis
adalimumab 2003 (modifiée h umain Pr , mICI, s Pa,
Cho tnf -a
®(h umira ) en 2013) Igg 1k psoriasis
n atalizumab h umanisé Intégrine
2006 ns 0 se P®(t ysabri ) Igg 4k a 4
g olimumab h umanisé Pr , mICI, s Pa,
2009 s p2/0 tnf -a ®(s imponi ) Igg 1k psoriasis
u stékinumab 2009 (étendue h umain
s p2/0 IL12/23 Psoriasis
®(s telara ) en 2013) Igg 1k
t ocilizumab 2009 (étendue h umanisé Pr , arthrite
Cho IL6r®(r oactemra ) en 2013) Igg 1k juvénile
Certolizumab pegol Pr , s Pa,
2009 Cho f ab pégylé tnf - a®(Cimzia ) psoriasis
Bélimumab h umain
2011 ns 0 BLys Lupus
®(Benlysta ) Igg 1k
alemtuzumab h umanisé
2013 Cho Cd52 se P®(Lemtrada ) Igg 1k
s ecukinumab h umain
2014 Cho IL- 17a Psoriasis®(Cosentyx ) Igg 1k
Il est également important de noter que la première étape du
déve®loppement du Campath- 1 a consisté en un criblage aléatoire ne prêtant
pas attention à la spécificité antigénique. L’antigène reconnu (CD52) a
d’ailleurs longtemps résisté à une caractérisation moléculaire précise. Au
final il s’agit d’une petite glycoprotéine exprimée à la surface de nombreuses
cellules hématopoïétiques (lymphocytes T, B et NK, macrophages,
monocytes et polynucléaires) et dont le rôle physiologique demeure inconnu
[24]. Son abondance à la surface des cellules permet d’atteindre la densité
antigénique critique favorable à déclencher l’activité du complément par
la voie classique, le C1q ne pouvant se fixer qu’à deux IgG proches l’une
de l’autre [25]. Dans ces stratégies lytiques, la distribution de la cible Comment Constru Ire une  Immunothéra PIe ? 75
dans les types cellulaires et la densité sur la membrane apparaissent donc
comme des paramètres beaucoup plus importants que la fonctionnalité
de cette cible. À l’opposé, le développement de molécules antagonistes
ou agonistes de molécules membranaires sous- entend une connaissance
(même incomplète) de la fonction de la cible, et donc une stratégie de
ciblage non plus cellulaire mais moléculaire.
■■Déplétion lymphocytaire b
Des anticorps anti-idiotypiques au rituximab,
du  lymphome  aux  maladies auto- immunes
Contrairement au lymphocyte T, le lymphocyte B n’a pas initialement
été considéré comme une cible pertinente dans les stratégies
immunosuppressives. En effet, le rôle pathogène des anticorps semblait assez limité
pour une majorité des maladies auto- immunes et leur implication dans les
mécanismes de rejet en transplantation d’organe a été grandement sous-
estimée jusque dans les années 2000. Par conséquent, la déplétion
lymphocytaire B par des anticorps thérapeutiques a initialement été développée
en cancérologie, particulièrement pour le traitement des lymphomes,
indépendamment de toute considération immunosuppressive [26].
À défaut de pouvoir produire des préparations d’anticorps polyclonaux
spécifiques des lymphocytes B, c’est d’emblée vers les anticorps
monoclonaux que les différentes équipes se sont tournées pour obtenir une déplétion
lymphocytaire B. Les premières tentatives efficaces dans le lymphome
reposaient sur l’utilisation d’anticorps monoclonaux anti- idiotypiques [27].
Cependant, les inconvénients étaient multiples, à commencer par la
nécessité de développer un anticorps pour chaque malade. De plus, les patients
échappaient rapidement au traitement en raison de mutations somatiques
dans les régions codant l’idiotype des immunoglobulines exprimées à la
surface des cellules tumorales [28]. En réalité, la grande avancée
thérapeutique est venue du rituximab, un anticorps chimérique (voir Figure 2-3)
dirigé contre le CD20, une molécule exprimée à la surface de tous les
lymphocytes B depuis le stade pré-B, mais absente du plasmocyte [29].
En auto- immunité, le rituximab fut d’abord utilisé dans le purpura
thrombopénique idiopathique (PTI), non seulement parce qu’il s’agit
d’une maladie auto- immune fréquente dans laquelle la pathogénicité de
l’anticorps ne fait pas de doute, mais aussi parce qu’il s’agit d’une maladie
rencontrée par les hématologistes. Dès 2000, Saleh et al. montraient qu’à
²la posologie de 375 mg/m , comme dans le lymphome, le rituximab
permettait l’obtention d’une rémission complète ou partielle chez un
tiers des patients, alors même que la concentration des anticorps anti-
plaquettaires n’était généralement pas diminuée [30]. Puis plusieurs cas 76 données généra Les
d’amélioration de polyarthrites rhumatoïdes furent observés chez des
patients traités par rituximab [31]. Aujourd’hui, le rituximab fait partie
intégrante de l’arsenal thérapeutique dans la polyarthrite rhumatoïde [32].
Initialement considérée comme une maladie auto-immune essentielle -
ment causée par des lymphocytes T autoréactifs, l’efficacité du rituximab,
observée empiriquement, a conduit à totalement reconsidérer le rôle des
lymphocytes B dans cette maladie. Ceci étant, des résultats très récents
obtenus par notre équipe montrent qu’une lymphopénie T se produit
sous rituximab de façon différée par rapport à la lymphopénie B, et que
la réponse thérapeutique se trouve associée à cette lymphopénie T [33],
ce qui pourrait réconcilier les résultats du rituximab dans la polyarthrite
rhumatoïde avec les données plus anciennes. Le rituximab a été essayé
dans de très nombreuses affections comme les cryoglobulinémies, les
lupus systémiques, le syndrome de Gougerot- Sjögren, les vascularites à
ANCA, certaines glomérulonéphrites [34], etc. Finalement, il faut bien
se rendre à l’évidence que le succès du rituximab était probablement assez
peu prévisible. Alors même que cibler le lymphocyte B n’était pas une
option privilégiée en auto- immunité, il était encore moins évident qu’un
anticorps cytolytique représente un choix pertinent. De plus, l’avantage du
ciblage de la molécule CD20 plutôt qu’une autre reste en grande partie
inexpliqué, d’autant que les anticorps ciblant d’autres molécules de surface
spécifiques des lymphocytes B telles que le CD19 et le CD22 semblent
avoir du mal à faire la preuve de leur efficacité [35].
L’avenir : potentialiser les fonctions effectrices des anticorps
anti- CD20  ?
Depuis les travaux pionniers de pharmacogénétique de l’équipe de
Tours [36], il est maintenant bien établi que l’efficacité du rituximab
dans le lymphome est étroitement corrélée à la capacité de l’anticorps à
induire une ADCC efficace. Ainsi, de nombreux efforts sont actuellement
réalisés pour développer des anticorps anti-CD20 dont le Fc possède des
fonctions effectrices amplifiées. Il s’agit en particulier de mettre en œuvre
différentes stratégies visant à moduler la glycosylation du domaine CH2
(N-glycanne branché en position 297) dans les cellules usines productrices
d’anticorps. En fonction des glycoformes, l’interaction avec le C1q et les
FcgR peut en effet varier [37]. Il existe ainsi des technologies d’ingénierie
des glycannes permettant d’adapter la glycosylation à l’effet
pharmacologique souhaité. Par exemple, certaines cellules eucaryotes permettent la
production d’anticorps recombinants dépourvus de fucose (dits «
afucosylés »), dont l’activité ADCC est très fortement augmentée (par 40 à
100 fois in vitro) [38, 39]. D’autres modifications telles que l’ajout d’un
GlcNAc (résidu N- acétylglucosaminyle) à l’embranchement des deux Comment Constru Ire une  Immunothéra PIe ? 77
antennes sont également possibles, avec des effets à peu près similaires
[40]. Le premier anti-CD20 optimisé qui a fait la preuve de son efficacité
est l’obinutuzumab ; il a obtenu une AMM en 2014 dans la LLC et a
actuellement une autorisation temporaire d’utilisation dans le lymphome B
non hodgkinien.
Il reste cependant à démontrer que l’accroissement du potentiel
cytotoxique puisse représenter un avantage dans une stratégie
immunosuppressive. Il a par exemple été montré que tous les effets thérapeutiques
du rituximab ne sont pas liés à la déplétion B, puisque des modifications
phénotypiques des lymphocytes B associées à une réorientation de la
différenciation des lymphocytes T vers la voie Th2 ont été observées [41].
De plus, il est possible que les effets secondaires soient également plus
fréquents, ou même inattendus comme le laisse penser l’étude BELONG
utilisant un autre anticorps anti- CD20, non modifié sur le Fc
(l’ocrélizumab), dans la glomérulonéphrite lupique sévère [42].
n eutralisation des antigènes solubles
Historiquement, la neutralisation de molécules solubles fut l’une des
premières applications des anticorps en médecine, avec la sérothérapie
antidiphtérique puis antitétanique [43, 44]. De fait, les IgG sériques
possèdent les deux qualités nécessaires à l’obtention d’une neutralisation
efficace : une demi- vie longue permettant une neutralisation prolongée et
une grande affinité pour l’antigène [20]. La demi- vie prolongée des IgG
sériques est dépendante du récepteur FcRn. Cette molécule apparentée
aux molécules du CMH de classe I est exprimée par de nombreux types
cellulaires dont les cellules endothéliales. En se liant au Fc des IgG, elle
permet à ces dernières d’échapper au catabolisme endothélial, et d’être
recyclées dans la circulation [45].
Plusieurs anticorps monoclonaux recombinants thérapeutiques exploitent
cette propriété de neutralisation. Ainsi les anti-VEGF ( vascular endothelial
growth factor) sont utilisés soit en en injection intravitréenne dans la
dégénérescence maculaire liée à l’âge et l’œdème maculaire de la rétinopathie
®diabétique (ranibizumab, Lucentis ), soit en administration systémique
®avec le bévacizumab (Avastin ), une IgGl kappa utilisée dans plusieurs
carcinomes métastatiques (colorectal, sein, rein et bronches) [46-48].
L’omalizumab est lui une IgG1 kappa dirigée contre les IgE. Il est indiqué
dans certains asthmes persistant sévères [49]. Enfin, l’éculizumab neutralise
la molécule C5 du complément et empêche son clivage, empêchant la
libération de la molécule C5a qui est une anaphylatoxine puissante, et
bloquant la progression vers la formation du complexe d’attaque membra-78 données généra Les
naire. Il est indiqué dans l’hémoglobinurie paroxystique nocturne et
est efficace dans des pathologies rénales mettant en jeu une activation
inappropriée de la voie alterne du complément, d’origine génétique ou
acquise [50, 51].
La neutralisation des protéines solubles par des anticorps
thérapeutiques fut aussi un grand espoir dans le domaine de
l’immunosuppression, puisque de nombreux médiateurs solubles sont impliqués dans le
fonctionnement du système immunitaire, tels que les cytokines ou les
chimiokines. Malheureusement, la majorité des tentatives de
neutralisation de ces molécules s’est avérée jusqu’ici peu payante. Une exception
importante à ces résultats décevants permet tout de même d’établir qu’une
stratégie de neutralisation à visée immunosuppressive peut aboutir. Il
s’agit du succès des « anti- TNF-a » utilisés principalement dans la
polyarthrite rhumatoïde mais aussi dans les spondylarthropathies, les maladies
inflammatoires intestinales et le psoriasis, qui regroupent les anticorps
anti- TNF-a (l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab), un Fab pégylé
spécifique du TNF-a (certolizumab pegol) et une protéine de fusion
associant la portion extracellulaire du récepteur de p75 du récepteur du
TNF-a (TNFR2) avec une portion Fc d’une IgG1 [52].
développer des anticorps antagonistes
Un anticorps est antagoniste lorsqu’il occupe, sur son récepteur- cible,
le site naturel de liaison au(x) ligand(s) endogène(s), et cette interaction
n’induit pas de transduction d’un signal dans la cellule exprimant
l’antigène [53].
■Des récepteurs de cytokines
Plusieurs anticorps bloquant des récepteurs de cytokines sont
actuellement utilisés en médecine. Les premiers développés furent les anticorps
monoclonaux dirigés contre la molécule CD25, la chaîne a du récepteur
de forte affinité de l’IL- 2 qui est exprimé par les lymphocytes T
régulateurs et effecteurs, et par les cellules dendritiques. L’IL- 2 est la principale
cytokine capable d’induire la prolifération de ces lymphocytes. L’efficacité
du blocage de la voie IL-2 a été démontrée en transplantation avec une
IgG2a murine anti- CD25 à la fin des années 1980, par l’équipe de Nantes
[54]. Deux anticorps monoclonaux sont maintenant disponibles sur le
marché pour la prévention du rejet aigu en transplantation d’organe : le
basiliximab et le daclizumab [55, 56]. Ce sont des anticorps purement
antagonistes, c’est-à- dire que leur liaison au CD25 n’induit aucun signal. Signal 1 Signal 2
Superfamille Superfamille des TNF
des immunoglobulines et de leurs récepteurs
Comment Constru Ire une  Immunothéra PIe ? 79
On peut également citer dans cette catégorie le tocilizumab, un
antagoniste spécifique de la chaîne a du récepteur de l’IL-6, efficace dans la
polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile chronique idiopathique et la
maladie de Castelman [57]. Ces deux anticorps, bien que de sous-classe
IgG1, n’induisent pas de lyse cellulaire par CDC ou ADCC, tout du moins
pas de lyse mesurable ni de cytopénie manifeste [58]. Il est cependant
préférable aujourd’hui, lorsque l’on souhaite obtenir un effet antagoniste
pur, et éviter tout risque de cytolyse, d’utiliser d’autres isotypes de chaînes
lourdes que les g1, comme l’isotype g4 des IgG4.
■antagoniser les molécules de costimulation
molécules de la costimulation (Figure 2-4)
L’interaction entre le lymphocyte T et la cellule présentatrice d’antigène,
notamment la cellule dendritique, est une étape clé dans la réponse
immunitaire. Elle nécessite en premier lieu la présence du peptide antigénique
présenté par les molécules de CMH (premier signal). Le second signal,
également appelé signal de costimulation, va permettre de moduler
l’actiComplexe
TCR
Peptide - CMH
PDL-1/2 PD-1
CTLA-4B7
CD80-CD86 CD28
ICOSL ICOS
CD40 CD40L
OX40L OX40
CD70 CD27
CPA LT
Signal inhibiteur Signal activateur
Figure 2-4. Principales molécules de costimulation (signal 2) intervenant après la
reconnaissance du complexe peptide-C mh présenté par la cellule présentatrice de l’antigène
(CPa) par le t Cr du lymphocyte t (Lt ).
Superfamille des TNF Superfamille
et de leurs récepteurs des immunoglobulines80 données généra Les
vation du lymphocyte T. Il met en jeu de nombreuses molécules
membranaires [59]. On distingue classiquement les molécules de la superfamille
des immunoglobulines (CD28, CTLA-4, molécules B7.1 et B7.2 appelées
respectivement CD80 et CD86, ICOS et ICOSL, PD-1 et PDL- 1) et des
récepteurs de la superfamille des TNF et des récepteurs de TNF (CD40/
CD40L, LTb R/LTa 1b 2, OX40/OX40L, CD70/CD27, GITR/GITRL,
4-1BB/4-1BBL). L’engagement des molécules impliquées dans ce second
signal a d’abord pour rôle d’activer le lymphocyte, avant que ne soient
mis en œuvre des signaux de costimulation régulateurs, destinés à éteindre
la réponse immunitaire. Cette coopération cellulaire dynamique repose
sur la modification dans le temps de l’expression de ces molécules à la
membrane. Par exemple la liaison de CD28 (exprimée constitutivement
à la surface du LT) aux molécules B7 (CD80 et CD86) permet
l’activation du LT naïf. Au contraire la molécule CTLA- 4, également ligand des
molécules B7 (avec une affinité beaucoup plus grande, 2 500 fois plus
vis- à- vis de CD80 et 500 fois plus pour CD86) est exprimée de façon
retardée (48 h) à la surface du lymphocyte T et induit une régulation
négative du lymphocyte T.
Antagoniser CD28
CD28 est une protéine reconnue comme une molécule centrale dans
le signal de costimulation, dont les ligands sont CD80 et CD86 [60].
Toutes les tentatives pour trouver des anticorps anti- CD28 antagonistes
se sont soldées par un échec car la divalence de l’IgG induit un pontage
des molécules CD28 et une activation des lymphocytes T (anticorps
agonistes, voire superagonistes), c’est-à- dire l’inverse de l’effet recherché.
Une alternative aurait pu être d’antagoniser les contre-r écepteurs de CD28,
mais il aurait fallu combiner un anticorps anti-CD80 et un anticorps anti-
CD86. Pour parvenir à antagoniser les deux récepteurs B7 avec une seule
molécule, l’idée retenue fut d’utiliser l’ectodomaine de CTLA-4 (portion
extracellulaire de la protéine) et de la combiner par fusion avec le Fc
d’une IgG1, ce qui permet de conférer une longue demi- vie. L’abatacept
est ainsi la première molécule de CTLA4-Ig (on devrait dire CTLA4- Fc)
qui a été commercialisée, dans la polyarthrite rhumatoïde [61]. Elle s’est
cependant avérée insuffisamment efficace en transplantation d’organe
[62, 63, 64]. Une modification de la séquence de CTLA4 qui confère
une plus grande affinité pour les molécules B7 a alors permis d’améliorer
l’efficacité de la molécule, approuvée en transplantation rénale sous le
nom de bélatacept [65].
Malgré l’efficacité de ces deux molécules, certaines équipes privilégient
actuellement de revenir à l’idée de bloquer uniquement la liaison CD28- B7
pour préserver la voie CTLA4- CD28, antagonisée par les CTLA4- Ig alors Comment Constru Ire une  Immunothéra PIe ? 81
qu’elle est importante pour l’induction de lymphocytes T régulateurs [66].
Par exemple l’équipe de B. Vanhove a récemment publié des résultats
prometteurs avec le FR104, un Fab pégylé qui lie le CD28 et bloque
l’interaction CD28- B7 sans empêcher les interactions régulatrices des
molécules B7 [67].
Par ailleurs, on sait aujourd’hui que les interactions entre les molécules
de costimulation sont en réalité très complexes. Ainsi, ICOSL peut
également lier CD28 (voie activatrice non inhibée par les molécules CTLA4- Ig)
et PDL- 1 peut interagir avec CTLA4 (voie inhibitrice qui pourrait être
inhibée par les molécules CTLA4-Ig) [68, 69]. Ces découvertes renforcent
l’intérêt des travaux réalisés pour antagoniser le CD28 seul. On comprend
ici que, contrairement aux stratégies de déplétion utilisant des anticorps
cytotoxiques, le ciblage nécessite une bonne connaissance du/des rôle(s)
des antigènes- cible.
Antagoniser les autres molécules de la superfamille
des immunoglobulines
Le blocage de la voie activatrice ICOS-B7RP1 ( inducible T- cell
costimulator, molécule apparentée à CD28- B7 related protein 1) est une stratégie
théoriquement intéressante. Des anticorps antagonistes d’ICOS et des
molécules de fusion ICOS- Fc, qui pourraient présenter l’avantage d’inhiber
en plus la voie activatrice ICOSL- CD28, sont actuellement évalués dans
des modèles animaux de transplantation [70].
Antagoniser les molécules de la superfamille des tn F
De nombreuses molécules de la superfamille des TNF récepteurs et de
leurs ligands sont impliquées dans la régulation du système immunitaire,
particulièrement au niveau des échanges entre les cellules dendritiques et
+les LT, dont les lymphocytes T CD8 [71]. Leur expression à la membrane
est aussi souvent inductible :
– augmentation de l’expression de CD40 à la surface de la cellule
dendritique mature. A contrario, la LTb R est exprimée
constitutionnellement à la surface de la cellule dendritique, même immature [71] ;
– l’expression des ligands de deux récepteurs précédents sur le LT
(CD40L et LTa 1b 2) est augmentée par l’engagement du TCR et de la
molécule CD28 [72] ;
– l’interaction CD40-CD40L induit l’expression de plusieurs ligands
de la superfamille TNF (OX40L, CD70, GITRL, 4-1BBL) qui, via
leurs récepteurs (OX40, CD27, GITR et 4-1BB), sont indispensables
pour obtenir une réponse T cytotoxique ; elle entraîne aussi
l’expression de cytokines pro- inflammatoires comme l’IL- 6 et l’IL- 12 [73, 74]. 82 données généra Les
Parallèlement, la liaison LTa 1b 2- LTb R déclenche synthèse et la sécrétion
d’interféron de type I par la cellule dendritique [75].
Les molécules de la superfamille des TNF apparaissent donc comme
des cibles moléculaires extrêmement pertinentes. Jusqu’ici, aucun
anticorps thérapeutique ou protéine de fusion ciblant ces protéines de la
superfamille des TNF ou des récepteurs de TNF n’a été commercialisé
(en dehors des anti- TNF-a , bien sûr). Le développement des anticorps
anti-CD40L a été interrompu en raison d’accidents thrombotiques graves,
conséquences de l’expression membranaire du CD40L sur les plaquettes
[76]. Cependant, un anticorps anti- CD40L (MR1) dont le fragment Fc
a été modifié pour qu’il ne puisse plus engager les récepteurs FcgR est
en cours de développement [77].
Des stratégies d’antagonisation des protéines de la superfamille des TNF
exprimées par les lymphocytes B ont également été mises en œuvre. Le
chef de file de ces anticorps monoclonaux est le bélimumab, qui cible la
protéine BLyS (également appelée BAFF), qui existe sous forme soluble
mais également une membranaire [78]. BAFF est synthétisé par des cellules
dendritiques activées par la liaison CD40- CD40L, et engage des récepteurs
promoteurs de survie cellulaire présentés à la surface des lymphocytes B
(du stade immature à mémoire) et des plasmocytes de courte durée de
vie, BAFF-R et BCMA ( B cell maturation antigen) [79]. Ainsi, le
bélimumab bloque le signal de survie des lymphocytes B et des plasmocytes,
ce qui d’ailleurs pourrait lui conférer un avantage sur le rituximab. Il est
maintenant approuvé dans le traitement du lupus systémique avec une
tolérance a priori bonne [80].
■antagoniser des molécules d’adhésion
Le natalizumab, un anticorps humanisé dirigé contre l’intégrine alpha
4 (VLA-4) est utilisé dans la sclérose en plaques [81]. L’option choisie
ici pour ne pas recruter les effecteurs de l’immunité et éviter le risque
de cytopénie a consisté à utiliser une chaine lourde d’IgG4. Un seul
obstacle théorique peut apparaître à l’utilisation des IgG4 en
thérapeutique, la formation d’anticorps bispécifiques. En effet, la région charnière
des IgG4 est très différente de celle des autres sous-classes d’IgG, avec
une instabilité du pont disulfure qui peut s’ouvrir et le risque de
réassociation entre deux hémi-IgG4 de spécificité distincte, générant donc des
anticorps bispécifiques [82]. Plusieurs technologies permettent maintenant
d’éviter la dissociation des IgG4 ; elles portent sur la modification de la
séquence des régions charnières (exemple du lebrikizumab neutralisant
l’IL- 33 dans l’asthme sévère), ou leur remplacement par une charnière
d’IgG2 (éculizumab).
Comment Constru Ire une  Immunothéra PIe ? 83
anticorps agonistes
Un anticorps est dit agoniste lorsque sa liaison au récepteur cible entraîne
la transduction d’un signal intracellulaire, induisant par exemple
l’apoptose ou la prolifération de la cellule [53]. Les signaux sont provoqués par
le « pontage » (cross- linking) du fait de la divalence des IgG. Cet effet
agoniste peut être physiologique, semblable à celui observé lorsque le
ligand naturel se lie à son récepteur, ou non physiologique. En fonction
de la cible, l’effet agoniste peut être favorable et recherché, ou redouté
(exemple des anticorps anti-CD28) [83].
■■agonistes des récepteurs de mort cellulaire
Fas ou CD95 est un récepteur de mort présent à la surface de nombreuses
cellules dont les lymphocytes T activés, chez qui il contribue à la mort
cellulaire induite par l’activation ou AICD [84]. Des anticorps agonistes
de FAS ont donc été développés dans des modèles animaux de
transplantation, surtout de cellules hématopoïétiques, pour induire la mort
des lymphocytes T alloréactifs [85]. Le développement de ces anticorps
chez l’Homme se heurte cependant à la survenue d’hépatites cytolytiques
létales chez la souris, expliquée par l’expression de CD95 à la surface des
hépatocytes [86]. Hormis les anticorps agonistes des récepteurs de TRAIL
(CD261 et CD262) en développement dans le domaine de la cancérologie,
cette voie du ciblage des récepteurs de mort ne semble pas actuellement
en vogue dans les stratégies d’immunosuppression [87].
■■anticorps agonistes « immunomodulateurs »
Les anticorps dirigés contre les protéines membranaires CD3 et CD4
représentent deux des exemples les plus représentatifs des stratégies
d’immunomodulation et d’induction de tolérance périphérique.
Physiologiquement, l’engagement du complexe TCR par un complexe CMH- antigène,
dans une synapse immunologique complètement formée, va induire la
prolifération clonale dépendante de cytokines telles que l’IL-2 et l’IL- 15
[88]. À l’opposé, les anticorps divalents agonistes de CD3, en pontant de
manière non physiologique les complexes TCR à la membrane, vont être
à l’origine d’une réduction de la réponse immunitaire adaptative [89].
Plusieurs mécanismes observés lors de l’administration de l’anticorps ont
été décrits pour expliquer l’action de ces anticorps : l’induction d’une
anergie lymphocytaire impliquant la phosphorylation de kinases
différentes de celles physiologiquement activées par le complexe CMH-peptide 84 données généra Les
(fyn au lieu de lck) [90] ; la modulation antigénique (c’est- à- dire la
réduction de l’expression membranaire des complexes TCR) soit par
internalisation, soit par décapage (shedding) du complexe TCR [91] ; et
enfin, l’induction d’apoptose via la surexpression de CD95 [92]. Chez
l’animal, une tolérance opérationnelle se met en place à moyen terme, avec
apparition de lymphocytes T régulateurs induits et présence de cellules
dendritiques tolérogènes [93].
Quoi qu’il en soit, il est très important que ces anticorps ne recrutent
pas les effecteurs de l’immunité, pour ne pas induire de déplétion
cellulaire T. L’histoire du kéliximab est en cela un exemple très démonstratif. Le
kéliximab est une IgG1 chimérique spécifique du CD4 dont les premiers
résultats positifs dans la polyarthrite rhumatoïde, publiés en 1999, n’ont
pas été confirmés 3 ans plus tard. Dans la première étude, le kéliximab
entraînait une lymphopénie CD4 modérée et le plus souvent transitoire,
alors que dans la seconde étude, 47 % des patients avaient une
lymphopénie CD4 profonde à la fin du traitement. En modifiant les procédures
de fabrication du kéliximab, la N-glycosylation s’en est très probablement
trouvée modifiée, ce qui a augmenté les propriétés cytolytiques de
l’anticorps, faisant probablement perdre l’efficacité thérapeutique [94].
Conclusion
Les anticorps thérapeutiques monoclonaux offrent un nombre très
important de possibilités de déprimer, modifier, (ré)orienter la réponse
immunitaire, que ce soit en auto- immunité ou en transplantation. Les
nombreuses technologies d’ingénierie à disposition offrent aujourd’hui un
très large panel d’effets pharmacologiques qui, compte tenu du nombre
très important et en augmentation permanente de cibles potentielles,
peuvent permettre d’imaginer de très nombreuses pistes thérapeutiques.
Comparées aux quelques anticorps monoclonaux ayant obtenus une AMM
dans un objectif d’immunosuppression (voir Tableau 2- I), les possibilités
de développement de nouvelles molécules apparaissent considérables.
À retenir
• Les anticorps polyclonaux sont utilisés en médecine depuis plus d’un
siècle.
• L’accès aux anticorps monoclonaux a permis d’obtenir une extrême
spécificité antigénique, mais c’est la distribution de la cible au sein des tissus
qui conditionne la spécificité cellulaire.Comment Constru Ire une  Immunothéra PIe ? 85
• L’humanisation des anticorps a permis d’augmenter l’efficacité des
anticorps, de réduire leur immunogénicité et d’augmenter leur durée de vie.
• Les effets pharmacologiques des anticorps thérapeutiques
immunosuppresseurs résultent de plusieurs mécanismes: déplétion d’une population
cellulaire donnée, neutralisation d’un antigène soluble, antagonisation d’antigènes
membranaires (récepteurs de cytokines, molécules de costimulation, etc.).
• La qualité de la cible dans les stratégies de déplétion dépend
essentiellement de sa distribution dans les différents sous-types cellulaires, ainsi
que de sa capacité à recruter des effecteurs cytotoxiques (c’est-à- dire densité
membranaire).
• L’effet cytotoxique d’en anticorps dépend de la capacité de sa portion
Fc à recruter des effecteurs de l’immunité : la molécule C1q initiatrice de la
voie classique du complément et les cellules exprimant les Fcg R.
• Différentes technologies d’ingénierie du Fc des anticorps thérapeutiques
permettent d’augmenter leur pouvoir cytotoxique.
• L’interaction Fc- FcRn explique la demi- vie prolongée des IgG (1, 2,
4 > IgG3).
• L’utilisation du Fc des IgG pour construire une protéine de fusion vise
à augmenter la demi-vie du biomédicament, pas à recruter les effecteurs de
l’immunité.
• De très nombreuses cibles apparaissent comme pertinentes dans
l’élaboration de stratégies d’immunosuppression ciblées, et font envisager une
augmentation considérable des possibilités thérapeutiques dans les années à venir.
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3
Pharmacocinétique,
pharmacodynamique,
pharmacogénétique
et immunogénicité
des biomédicaments
d en Is Mulle Ma N, m ar C Pallar DY et gILL es Pai Ntau D
o bjectifs pédagogiques
• Faire comprendre aux médecins, pharmaciens et scientifiques le mode
d’action des biomédicaments utilisés dans les maladies inflammatoires.
• Sur ces bases, proposer des pistes de réflexion pour le monitoring des
patients traités par des biomédicaments.
Biomédicaments : anticorps
thérapeutiques et protéines de fusion
Les biomédicaments (biopharmaceuticals) sont des « médicaments dont
la substance est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite
et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une
combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la
connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle » (article
L. 5 121-1 modifié du Code de la santé). Ils se distinguent des médica-