Traité de chimie thérapeutique - Les médicaments du système nerveux central

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Français
947 pages
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Description

Les dysfonctionnements aigus ou chroniques du SNC sont à la base de nombreuses pathologies qu'elles soient d'ordre neurologique ou psychiatrique. Les médicaments actifs sur le SNC représentent un large éventail de molécules et suscitent un grand intérêt pour la recherche.
Médicaments actifs sur le système nerveux central, issu du travail collectif de quinze enseignants de chimie thérapeutique, présente pour la première fois une synthèse de toutes les connaissances actuelles sur ces agents thérapeutiques. Les principales familles de composés psychotropes d'intérêt thérapeutique y sont décrites en s'appuyant sur les fondements structuraux et physico-chimiques des molécules pour la connaissance des médicaments et la compréhension de leur utilisation.
Sont successivement détaillés :
- Les médicaments utilisés dans des affections neurologiques épisodiques (épilepsies, migraine) et des maladies neurodégénératives (Maladies de Parkinson et d'Alzheimer, sclérose en plaques ...) et les stratégies pour atteindre de nouvelles cibles : dopathérapie, IMA, médicaments à visée cholinergétique, agents sérotoninergiques.
- Les grandes classes de médicaments relevant des traitements psychiatriques : antipsychotiques, antidépresseurs, et les psychotropes utilisés dans les symptômes associés (anxiolytiques, hypnotiques).
- Les approches thérapeutiques des désordres liés à l'utilisation abusive de quelques substances psychoactives, notamment les états de dépendance.

Médicaments actifs sur le système nerveux s'appuie sur les données bibliographiques les plus récentes et évoque également les principales voies de recherche actuellement mises en œuvre, avec une présentation de molécules en développement.
Cet ensemble sans équivalent a été conçu pour les pharmaciens d'officine et industriels, les étudiants en master et doctorat de pharmacie.

Sujets

Informations

Publié par
Date de parution 04 mai 2011
Nombre de lectures 62
EAN13 9782743017958
Langue Français
Poids de l'ouvrage 17 Mo

Informations légales : prix de location à la page 0,1838€. Cette information est donnée uniquement à titre indicatif conformément à la législation en vigueur.

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Traité de chimie thérapeutique
Médicaments actifs
sur le système nerveux
central
11, rue Lavoisier Allée de la Croix-Bossée
75008 Paris 94234 Cachan cedex
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 1 12/04/2011 15:29:29TRAITÉ DE CHIMIE THÉRAPEUTIQUE
autres volumes disponibles
• Dénomination chimique – Nomenclature et dénominations
Applications aux substances pharmaceutiques
• Médicaments antibiotiques
• Médicaments du système cardio-vasculaire
• Principaux antifongiques et antiparasitaires
tome 1, Antifongiques
tome 2, Antiparasitaires
• Médicaments antitumoraux et perspectives dans le traitement
des cancers
DANGER
LE
PHOTOCOPILLAGE
TUE LE LIVRE
© LAVOISIER, 2011
ISBN : 978-2-7430-1373-8
Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle, par quelque procédé que ce soit, des pages publiées
dans le présent ouvrage, faite sans l’autorisation de l'éditeur ou du Centre français d’exploitation du droit de copie
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erdans laquelle elles sont incorporées (Loi du 1 juillet 1992 - art. L 122-4 et L 122-5 et Code pénal art. 425).
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 2 12/04/2011 15:29:29Comité éditorial
Ont participé à l’élaboration et à la réalisation de ce volume du Traité de Chimie
Thérapeutique :
V. BERNADES-GENISSON Toulouse
J. BERNADOU Toulouse
I. BERQUE-BESTEL Bordeaux
J.-D. BRION Paris
O. DUVAL angers
C. ENGUEHARD-GUEIFFIER Tours
S. GIORGI-RENAULT Paris
A. GUEIFFIER Tours
J. HUET rennes
G. LE BAUT nanTes
P. LOISEAU Toulouse
A. NUHRICH Bordeaux
S. ONGERI Paris
J.-F. PEYRAT Paris
C. TOURNAIRE-ARELLANO Toulouse
M. VARACHE-LEMBÈGE Bordeaux
A. XICLUNA Besançon
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 3 12/04/2011 15:29:29
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitListe des auteurs
Ont participé à l’élaboration et à la rédaction de ce volume :
V. BERNADES-GENISSON Toulouse
J. BERNADOU Toulouse
I. BERQUE-BESTEL Bordeaux
J.-D. BRION Paris
O. DUVAL angers
C. ENGUEHARD-GUEIFFIER Tours
A. GUEIFFIER Tours
J. HUET rennes
G. LE BAUT nanTes
P. LOISEAU Toulouse
A. NUHRICH Bordeaux
S. ONGERI Paris
J.-F. PEYRAT Paris
C. TOURNAIRE-ARELLANO Toulouse
M. VARACHE-LEMBÈGE Bordeaux
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitIntroduction
Ce volume du Traité de Chimie Thérapeutique comporte 22 chapitres consacrés
aux médicaments agissant sur le système nerveux central (SNC).
Les dysfonctionnements aigus ou chroniques du SNC sont à la base de multiples
pathologies habituellement classées en désordres neurologiques d’une part, et
psychiatriques d’autre part. Cette distinction est quelque peu arbitraire, puisque des
mécanismes physiopathologiques communs (production exagérée d’espèces
radicalaires oxygénées, excitotoxicité, etc.) sont rencontrés à des degrés divers, aussi bien
dans les affections neurodégénératives que dans les troubles psychiatriques.
La première partie de l’ouvrage est orientée vers l’étude des médicaments utilisés
dans des affections neurologiques épisodiques (épilepsies, migraine). Plusieurs
chapitres sont consacrés aux médicaments utilisés dans le traitement de maladies
neurodégénératives ainsi qu’à la présentation de stratégies visant à atteindre de
nouvelles cibles. Les progrès réalisés dans les connaissances des neurosciences ont
permis des améliorations dans le contrôle de certaines de ces maladies. Cependant
les conséquences thérapeutiques de ces progrès tardent à se manifester pleinement,
notamment dans le cas de la maladie d’Alzheimer, malgré les efforts de recherches
considérables qui lui ont été consacrés ces dernières années.
La deuxième partie présente les grandes classes de médicaments relevant des
traitements psychiatriques (antipsychotiques, antidépresseurs) ainsi que
psychotropes utilisés dans les symptomes associés (anxiolytiques, hypnotiques). Pour la
plupart, les médicaments destinés à traiter les maladies neuropsychiatriques
appartiennent généralement à des classes déjà connues ; même si, fondamentalement,
ils n’ont pas modifié les pronostics courants, il s’agit de molécules souvent mieux
tolérées.
Après avoir abordé les approches médicamenteuses des états de dépendances,
les derniers chapitres sont réservés à deux familles thérapeutiques particulières
(antalgiques, antiémétiques) en raison des cibles centrales impliquées dans leur
mécanisme d’action.
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitVI Médicaments actifs sur le système nerveux central
À l’exception peut-être des sels de lithium utilisés dans les désordres bipolaires,
il est à remarquer que les médicaments du SNC visent essentiellement le
mécanisme d’action des neuromédiateurs (leurs récepteurs, leurs conditions de stockage
ou de libération et leur dégradation). Les recherches menées s’intéressent
désormais aux voies de signalisation de la cellule nerveuse (machinerie, expression des
gènes…) ainsi qu’aux aspects dynamiques de la plasticité neuronale.
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit












Table des matières
Comité éditorial III
Liste des auteurs IV
Introduction V
Première partie
Neurologie
Chapitre 1
Antiépileptiques
1 Généralités 3
1 1 Historique 3
1 2 Classification des épilepsies 4
1 2 1 Les crises généralisées 4
1 2 2 Les crises partielles ou focales 5
1 3 Étiologies des épilepsies 6
2 Les antiépileptiques 8
2 1 Historique 8
2 2 Classification 9
2 3 Phénobarbital et primidone 9
2 3 1 Structure 9
2 3 2 Voies d’accès 10
2 3 3 Propriétés physico-chimiques 11
2 3 4 Données spectrales 12
2 3 5 Contrôle 13
2 4 Phénytoïne et fosphénytoïne 15
2 4 1 Structure15
2 4 2 Voies d’accès 15
2 4 3 Propriétés physico-chimiques 16
2 4 4 Données spectrales 17
2 4 5 Contrôle 18
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VIII Médicaments actifs sur le système nerveux central
2 5 Éthosuximide 20
2 5 1 Structure 20
2 5 2 Voie d’accès 20
2 5 3 Propriétés physico-chimiques 20
2 5 4 Données spectrales 21
2 5 5 Contrôle 21
2 6 Carbamazépine et oxcarbazépine 22
2 6 1 Structure 22
2 6 2 Voies d’accès 22
2 6 3 Propriétés physico-chimiques 24
2 6 4 Données spectrales 25
2 6 5 Contrôle analytique de la carbamazépine 25
2 7 Acide valproïque 26
2 7 1 Structure 27
2 7 2 Voie d’accès 27
2 7 3 Propriétés physico-chimiques 27
2 7 4 Données spectrales 27
2 7 5 Contrôle 29
2 8 Benzodiazépines : diazépam, clonazépam et clobazam 29
2 9 Vigabatrine 30
2 9 1 Structure 30
2 9 2 Voie d’accès 30
2 9 3 Propriétés physico-chimiques 31
2 9 4 Données spectrales 31
2 9 5 Contrôle 31
2 10 Gabapentine 32
2 10 1 Structure 32
2 10 2 Voies d’accès 32
2 10 3 Propriétés physico-chimiques 32
2 10 4 Données spectrales 32
2 11 Lamotrigine 33
2 11 1 Structure 33
2 11 2 Voie d’accès 34
2 11 3 34
2 11 4 Données spectrales 34
2 11 5 Contrôle 35
2 12 Felbamate 36
2 12 1 Structure 36
2 12 2 Voies d’accès 36
2 12 3 Propriétés physico-chimiques 37
2 13 Tiagabine 37
2 13 1 Structure 37
2 13 2 Voie d’accès 37
2 13 3 37
2 13 4 Contrôle 38
2 14 Topiramate 39
2 14 1 Structure 39
2 14 2 Voie d’accès 39
2 14 3 Propriétés physico-chimiques 39
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Table des matières IX
2 15 Lévétiracétam 39
2 15 1 Structure 39
2 15 2 Voies d’accès 40
2 15 3 Propriétés physico-chimiques 40
2 15 4 Données spectrales 41
2 16 Stiripentol 41
2 16 1 Structure 41
2 16 2 Voie d’accès 41
2 16 3 42
2 17 Prégabaline 42
2 17 1 Structure 42
2 17 2 Voie d’accès42
2 17 3 Propriétés physico-chimiques 43
2 17 4 Données spectrales 43
2 18 Zonisamide 43
2 18 1 Structure 43
2 18 2 Voie d’accès 44
2 18 3 44
3 Propriétés pharmacocinétiques 45
3 1 Absorption 46
3 2 Distribution 47
3 3 Métabolisme et élimination 47
3 3 1 Phénobarbital 48
3 3 2 Primidone 48
3 3 3 Phénytoïne et fosphénytoïne 49
3 3 4 Éthosuximide 49
3 3 5 Carbamazépine 50
3 3 6 Oxcarbazépine 50
3 3 7 Acide valproïque 51
3 3 8 Benzodiazépines 52
3 3 9 Vigabatrine 53
3 3 10 Gabapentine 53
3 3 11 Lamotrigine 53
3 3 12 Tiagabine 53
3 3 13 Topiramate 54
3 3 14 Felbamate 54
3 3 15 Lévétiracétam 54
3 3 16 Stiripentol 55
3 3 17 Prégabaline 55
3 3 18 Zonisamide 55
4 Propriétés pharmacologiques 56
4 1 Modulation des canaux ioniques 56
4 1 1 Canaux sodiques 56
4 1 2 Canaux calciques 57
4 1 3 Canaux potassiques 58
4 2 Inhibition médiée par l’acide g-aminobutyrique 58
4 3 Excitation médiée par le glutamate 60
4 4 Molécules à modes d’action multiples 61
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit





















X Médicaments actifs sur le système nerveux central
5 Effets indésirables et précautions d’emploi 63
5 1 Phénobarbital et primidone 63
5 2 Phénytoïne et fosphénytoïne 65
5 3 Éthosuximide 66
5 4 Carbamazépine et oxcarbazépine 66
5 5 Acide valproïque 66
5 6 Benzodiazépines66
5 7 Vigabatrine 67
5 8 Gabapentine 67
5 9 Lamotrigine67
5 10 Tiagabine 67
5 11 Topiramate 67
5 12 Felbamate 68
5 13 Lévétiracétam 68
5 14 Stiripentol 68
5 15 Prégabaline 68
5 16 Zonisamide 68
6 Interactions médicamenteuses 69
6 1 Antiépileptique non inducteur et non inhibiteur enzymatique 69
6 2 Antiépileptiques inhibiteurs enzymatiques 69
6 2 1 Acide valproïque 69
6 2 2 Stiripentol 69
6 3 Antiépileptiques faiblement inducteurs enzymatiques 70
6 4 Antiépileptiques inducteurs enzymatiques 70
6 4 1 Interactions communes 70
6 4 2 Interactions spécifiques 70
6 5 Interactions entre antiépileptiques 71
7 Contre-indications 72
7 1 Réactions d’hypersensibilité 72
7 2 Affections respiratoires 73
7 3 Affections hépatiques 73
7 4 Affections sanguines ou cardiovasculaires 73
7 5 Troubles métaboliques 73
7 6 Autres contre-indications 73
8 Indications 73
8 1 Stratégies thérapeutiques 75
8 2 Mise en place du traitement 75
8 3 Modification du traitement 78
8 4 Arrêt du traitement 78
8 5 Populations particulières 78
8 5 1 Utilisation chez la femme enceinte 78
8 5 2 Utilisation chez l’enfant 80
8 5 3 Utilisation chez les personnes âgées 80
8 5 4 Utilisation chez l’insuffisant hépatique 81
8 5 5 fisant rénal 81
8 6 Autres usages des antiépileptiques 81
8 6 1 Convulsions fébriles 81
8 6 2 Psychiatrie 81
8 6 3 Douleur 82
8 6 4 Divers 82
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Table des matières XI
9 Autres traitements de l’épilepsie 82
9 1 Chirurgie 82
9 2 Corticothérapie 82
9 3 Régime cétogène 82
9 4 Stimulation du nerf vague 83
10 Conclusion 83
11 Perspectives 83
11 1 Analogues structuraux d’antiépileptiques connus 83
11 1 1 Brivaracétam et sélétracétam 84
11 1 2 Acétate d’eslicarbazépine 84
11 1 3 Fluorofelbamate 85
11 1 4 Valrocémide 85
11 1 5 JZP-4 85
11 2 Antiépileptiques originaux 85
11 2 1 Lacosamide 85
11 2 2 Rétigabine 86
11 2 3 Rufinamide 87
11 2 4 Ganaxolone87
11 2 5 Talampanel 87
11 2 6 Losigamone88
11 2 7 Carisbamate88
Bibliographie 88
Chapitre 2
Médicaments antimigraineux
Sous-chapitre 1
Bref rappel sur la migraine
et son traitement médicamenteux
1 Physiopathologie 93
2 Prévention et traitement de la migraine 94
2 1 La crise migraineuse 95
2 2 Le traitement de fond 95
2 2 1 Bêtabloquants 95
2 2 2 Antidépresseurs 95
2 2 3 Antiépileptiques95
2 2 4 Autres molécules utilisables 96
3 Perspectives 98
3 1 Traitement de la crise migraineuse 98
3 2 Traitement de fond 100
Bibliographie 100
Sous-chapitre 2
Triptans
1 Structure – nomenclature 102
2 Voies d’accès 104
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XII Médicaments actifs sur le système nerveux central
2 1 Sumatriptan 104
2 2 Naratriptan 105
2 3 Zolmitriptan105
3 Caractéristiques physico-chimiques 106
3 1 Caractères 106
3 2 Données spectrales 107
3 2 1 Spectres UV 107
13 2 2 Spectres de RMN H 107
3 2 3 Spectre de masse du sumatriptan 108
4 Contrôle 108
4 1 Identification 108
4 2 Essai 109
4 3 Dosage 109
4 4 Conservation 110
5 Données pharmacocinétiques 110
5 1 Absorption 110
5 2 Distribution 111
5 3 Métabolisme et élimination 112
6 Mécanisme d’action 113
7 Indications 113
8 Présentation, posologie, voies d’administration 113
9 Effets indésirables 113
10 Contre-indications – Précautions d’emploi 115
Bibliographie 116
Sous-chapitre 3
Alcaloïdes de l’ergot, dérivés hémisynthétiques
et analogues structuraux
1 Structure 118
1 1 Nomenclature 118
1 2 Biogenèse 119
1 3 Sites potentiels de pharmacomodulation 121
1 4 Conformation du cycle D 122
1 4 1 Dérivés insaturés en 9,10 122
1 4 2 Dérivés insaturés en 8,9 123
1 4 3 Dérivés saturés en 9,10 123
2 Voies d’accès 123
2 1 Origine123
2 2 Hémisynthèses 124
2 2 1 Stratégie générale 124
2 2 2 Ajustements fonctionnels, procédés industriels 125
2 3 Synthèses totales de dérivés de l’acide lysergique 128
2 3 1 Fonctionnalisation de la position 4 de l’indole 128
2 3 2 Réactions de cyclisation 129
2 3 3 Synthèse de Rebek 130
2 4 Le quinagolide 131
3 Caractéristiques physico-chimiques 133
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Table des matières XIII
3 1 Caractères 133
3 2 Données spectrales 135
3 2 1 Spectres UV 135
3 2 2 Spectres IR 135
3 2 3 Spectres de RMN 135
3 2 4 Spectres de masse 137
3 3 Propriétés chimiques 138
4 Contrôle 139
4 1 Identification 139
4 2 Essai 140
4 3 Dosages 141
5 Données pharmacocinétiques 142
5 1 Absorption 142
5 2 Biodisponibilité et métabolisme 143
5 3 Exemple de biotransformations 144
5 4 Élimination 145
5 5 Passage dans la circulation placentaire 145
6 Propriétés pharmacologiques 145
7 Mécanisme d’action 145
7 1 Action sur les récepteurs adrénergiques 145
7 2 Action sur les récepteurs sérotoninergiques 146
7 3 Action sur les récepteurs dopaminergiques 147
7 4 Autres activités pharmacologiques 147
7 4 1 Effet antioxydant 147
7 4 2 Effet neuroprotecteur 148
7 4 3 Effet sur le récepteur H de l’histamine 1481
7 4 4 Effet sur le métabolisme des glucides 148
8 Indications 148
8 1 Médicaments à action utérotonique 148
8 2 Médicaments agissant sur la migraine 148
8 3 Médicaments agissant sur les troubles cognitifs et sensoriels
des sujets âgés 149
8 4 Médicaments agissant sur la sécrétion de prolactine 149
8 5 Maladie de Parkinson 149
9 Présentation et posologie 149
Bibliographie 152
Chapitre 3
Maladies neurodégénératives d’origine centrale : généralités
1 Modifications conformationnelles de protéines 155
1 1 Hypothèses physiopathologiques 155
1 1 1 Dysfonctionnement du système ubiquitine-protéasome
(UPS) 156
1 1 2 Diminution du processus d’autophagie neuronale 157
1 1 3 Surexpression de protéines auxiliaires 157
1 2 Classification de quelques pathologies 158
2 Implication du stress oxydant 159
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit
















XIV Médicaments actifs sur le système nerveux central
2 1 Généralités 159
2 2 Dommages provoqués par les espèces réactives oxygénées
(ERO) 160
2 2 1 Altérations des lipides membranaires 160
2 2 2 Altérations des protéines 160
2 2 3 Oxydation des acides nucléiques 163
2 3 Rôle des métaux 164
2 3 1 Cuivre 164
2 3 2 Fer 165
2 3 3 Zinc 165
3 Facteurs impliqués dans la neurodégénération 166
3 1 Séquestration de facteurs indispensables à la viabilité
neuronale 166
3 2 Dysfonctionnements mitochondriaux 167
3 2 1 Altérations portant sur des enzymes mitochondriales 167
3 2 2 Altérations impliquant les flux de calcium intracellulaires 167
3 3 Neuro-inflammation et excitotoxicité 167
3 3 1 Neuro-inflammation 167
3 3 2 Excitotoxicité 168
3 4 Induction d’un processus de mort cellulaire programmée 168
3 4 1 Apoptose 168
3 4 2 Nécrose 168
4 Imagerie et maladies neurodégénératives 168
4 1 Traceurs contenant du technétium 169
4 1 1 Obtention du pertechnétate de sodium 169
4 1 2 Utilisation des complexes de technétium-oxo 169
184 2 Traceur biochimique : F-fludésoxyglucose 170
4 2 1 Structure et voie d’accès 171
4 2 2 Utilisation 171
4 3 Autres traceurs en étude 171
4 3 1 Maladie d’Alzheimer 171
4 3 2 Maladie de Parkinson173
Bibliographie 173
Chapitre 4
Médicaments utilisés dans la maladie d’Alzheimer
et perspectives thérapeutiques
1 Généralités sur la maladie d’Alzheimer 179
1 1 Évolution clinique 179
1 2 Aspects histologiques et biochimiques 180
1 2 1 Plaques séniles 180
1 2 2 Dégénérescences neurofibrillaires (DNF) 181
1 3 Étiologie, facteurs de risque 181
1 3 1 Formes familiales 182
1 3 2 Formes sporadiques 182
1 4 Stratégies thérapeutiques 182
2 Anticholinestérasiques centraux183
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Table des matières XV
2 1 Structures 183
2 2 Voies d’accès 183
2 2 1 Donépézil 183
2 2 2 Galantamine (ou galanthamine) 185
2 2 3 Rivastigmine 188
2 3 Caractéristiques physico-chimiques 189
2 3 1 Donépézil 189
2 3 2 Galantamine191
2 3 3 Rivastigmine191
2 4 Mécanisme d’action 192
2 4 1 Généralités sur les cholinestérases 192
2 4 2 Mode d’action des inhibiteurs 193
2 5 Propriétés pharmacocinétiques 195
2 5 1 Absorption, distribution 195
2 5 2 Métabolisme, élimination 196
2 6 Présentations, posologie 197
2 7 Effets indésirables 197
2 8 Interactions médicamenteuses 198
2 8 1 Interactions pharmacodynamiques 198
2 8 2 Interactions pharmacocinétiques 198
3 Antagoniste des récepteurs NMDA : mémantine 198
3 1 Structure 199
3 2 Voie d’accès 199
3 3 Caractéristiques physico-chimiques 200
3 4 Mécanisme d’action 201
3 4 1 Action antagoniste à l’égard des récepteurs NMDA 201
3 4 2 Inhibition de la protéolyse de Tau 201
3 4 3 Inhibition de la production de Aβ202
3 5 Données pharmacocinétiques 202
3 6 Indications, posologie 202
3 7 Effets indésirables et interactions médicamenteuses 202
4 Approches antiamyloïdes 203
4 1 Molécules ciblant les sécrétases 204
4 1 1 Inhibiteurs de β-sécrétase 204
4 1 2 γ205
4 1 3 Modulateurs indirects de γ-sécrétase 206
4 2 Activateurs de l’élimination de Aβ 207
4 3 Modulateurs de la polymérisation de Aβ 207
4 3 1 Agents chélateurs de métaux 207
4 3 2 Inhibiteurs de l’agrégation du peptide amyloïde 209
5 Approches ciblant la protéine Tau 210
5 1 Modulation de la phosphorylation 211
5 1 1 Inhibiteurs de GSK-3β 211
5 1 2 Inhibiteurs directs ou indirects de Cdk5 211
5 2 Inhibition de l’agrégation 213
5 3 Stimulation de l’élimination cellulaire de Tau 214
5 3 1 Activation de la dégradation protéasomique 214
5 3 2 Activation de la voie macro-autophagique 214
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XVI Médicaments actifs sur le système nerveux central
6 Approches thérapeutiques diverses 214
6 1 Immunothérapie 214
6 1 1 Immunothérapie anti-Aβ active 214
6 1 2 β passive 215
6 2 Agonistes des récepteurs PPAR-γ 215
6 3 Agonistes muscariniques 216
6 4 Statines 217
6 5 Antagoniste sérotoninergique 5-HT 2176
6 6 Modulateurs de GTPases Rho 217
Bibliographie 218
Chapitre 5
Traitement de la maladie de Parkinson
1 Historique223
2 Dopathérapie225
2 1 Structure 226
2 1 1 Lévodopa 226
2 1 2 Carbidopa226
2 1 3 Bensérazide 226
2 2 Voies d’accès 226
2 2 1 Lévodopa 226
2 2 2 Carbidopa229
2 2 3 Bensérazide230
2 3 Caractéristiques physico-chimiques et contrôle analytique 230
2 3 1 Lévodopa 230
2 3 2 Carbidopa 234
2 3 3 Bensérazide 235
2 4 Données pharmacocinétiques 237
2 4 1 Lévodopa 237
2 4 2 Association avec la carbidopa 238
2 4 3 Association avec le bensérazide 240
2 5 Indications 240
2 6 Contre-indications 241
2 7 Présentations, posologie et conduite du traitement 241
2 8 Effets indésirables242
2 9 Surdosage 243
2 10 Précautions d’emploi 243
2 11 Interactions 244
2 11 1 Interactions médicamenteuses 244
2 11 2 Grossesse, allaitement 244
2 11 3 Interactions alimentaires 244
3 Inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase 245
3 1 Entacapone 245
3 1 1 Structure 245
3 1 2 Voie d’accès 246
3 1 3 Caractéristiques physico-chimiques 246
3 1 4 Contrôle analytique 247
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Table des matières XVII
3 1 5 Données pharmacocinétiques 247
3 1 6 Activité pharmacologique 248
3 1 7 Indications 248
3 1 8 Contre-indications 248
3 1 9 Effets indésirables 248
3 1 10 Interactions médicamenteuses et autres formes
d’interactions 249
3 1 11 Posologie, mode d’administration, présentations 249
3 2 Tolcapone 249
3 2 1 Structure 249
3 2 2 Caractéristiques physico-chimiques 250
3 2 3 Données pharmacocinétiques 250
3 2 4 Propriétés pharmacologiques 250
3 2 5 Indications 251
3 2 6 Contre-indications 251
3 2 7 Posologie, présentation 251
3 2 8 Effets indésirables 251
4 Inhibiteurs de la monoamine oxydase B 251
4 1 Sélégiline 252
4 1 1 Structure 252
4 1 2 Voies d’accès 252
4 1 3 Caractéristiques physico-chimiques 254
4 1 4 Contrôle analytique 254
4 1 5 Données pharmacocinétiques 255
4 1 6 Propriétés pharmacologiques 256
4 1 7 Indications 256
4 1 8 Effets indésirables 256
4 1 9 Interactions médicamenteuses 257
4 1 10 Posologie, présentation 257
4 2 Rasagiline 257
4 2 1 Structure 257
4 2 2 Mode d’obtention 258
4 2 3 Caractéristiques physico-chimiques 258
4 2 4 Données pharmacocinétiques 260
4 2 5 Propriétés pharmacologiques 260
4 2 6 Indications 261
4 2 7 Effets indésirables 261
4 2 8 Interactions médicamenteuses 262
4 3 Lazabémide 262
4 3 1 Caractéristiques physico-chimiques 262
4 3 2 Propriétés pharmacologiques 262
5 Agonistes dopaminergiques 263
5 1 Apomorphine (chlorhydrate d’) 263
5 1 1 Structure 263
5 1 2 Voie d’accès 263
5 1 3 264
5 1 4 Contrôle analytique 265
5 1 5 Données pharmacocinétiques 266
5 1 6 Propriétés pharmacologiques, indications 266
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XVIII Médicaments actifs sur le système nerveux central
5 1 7 Posologie, Présentation 266
5 1 8 Contre-indications 267
5 1 9 Effets indésirables 267
5 2 Ergolines 267
5 2 1 Données pharmacocinétiques 267
5 2 2 Propriétés pharmacologiques 268
5 2 3 Effets indésirables 269
5 2 4 Présentation, posologie, mode d’administration 270
5 3 Ropinirole 270
5 3 1 Structure 270
5 3 2 Voies d’accès 271
5 3 3 Caractéristiques physico-chimiques 274
5 3 4 Contrôle analytique 274
5 3 5 Données pharmacocinétiques 275
5 3 6 Propriétés pharmacologiques, indications 277
5 3 7 Effets indésirables 277
5 3 8 Présentation, posologie, mode d’administration 277
5 3 9 Interactions médicamenteuses 277
5 4 Pramipexole 278
5 4 1 Structure 278
5 4 2 Voies d’accès 278
5 4 3 Caractéristiques physico-chimiques 278
5 4 4 Données pharmacocinétiques 279
5 4 5 Propriétés pharmacologiques, indications 279
5 4 6 Posologie, présentation 280
5 4 7 Effets indésirables 280
5 4 8 Précautions d’emploi 281
5 5 Piribédil 281
5 5 1 Structure 281
5 5 2 Voie d’accès 281
5 5 3 Caractères 281
5 5 4 Données pharmacocinétiques 282
5 5 5 Indications282
5 5 6 Posologie, présentation, mode d’administration 282
5 5 7 Effets indésirables 282
5 6 Amantadine 283
5 6 1 Structure 283
5 6 2 Voie d’accès 283
5 6 3 Caractéristiques physico-chimiques 283
5 6 4 Contrôle analytique 285
5 6 5 Données pharmacocinétiques 286
5 6 6 Propriétés pharmacologiques, indications 286
5 6 7 Posologie et mode d’administration 287
5 6 8 Contre-indications 287
5 6 9 Effets indésirables 287
5 6 10 Interactions médicamenteuses 287
5 6 11 Mises en garde et précautions d’emploi 288
5 6 12 Perspectives 288
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Table des matières XIX
6 Anticholinergiques 289
6 1 Trihexyphénidyle (chlorhydrate de) 289
6 1 1 Structure 289
6 1 2 Voie d’accès 289
6 1 3 Caractéristiques physico-chimiques 290
6 1 4 Contrôle analytique 291
6 2 Bipéridène (chlorhydrate de) 291
6 2 1 Structure – Nomenclature 291
6 2 2 Voie d’accès 292
6 2 3 292
6 2 4 Contrôle analytique 292
6 3 Tropatépine (chlorhydrate de) 293
6 3 1 Structure 293
6 3 2 Voie d’accès 294
6 3 3 Caractéristiques physico-chimiques 294
6 4 Utilisation thérapeutique des anticholinergiques 294
6 4 1 Données pharmacocinétiques 294
6 4 2 Indications 294
6 4 3 Contre-indications 295
6 4 4 Effets indésirables, précautions d’emploi 295
6 4 5 Présentations, posologie 295
7 Stratégie thérapeutique 295
8 Perspectives 297
8 1 Traitements médicamenteux 297
8 1 1 Dopathérapie 297
8 1 2 IMAO 297
8 1 3 Agonistes dopaminergiques 298
8 1 4 Antagonistes du récepteur A de l’adénosine 2992A
8 1 5 Agents sérotoninergiques 302
8 1 6 Médicaments à visée cholinergique 302
8 1 7 Opioïdes 303
8 1 8 Stimulants de l’activité motrice 303
8 1 9 Antagonistes a -adrénergiques3042
8 1 10 Autres substances 304
8 1 11 Neuroprotecteurs potentiels 305
8 2 Traitements chirurgicaux 307
8 2 1 Techniques lésionnelles 308
8 2 2 Stimulation cérébrale profonde 308
8 2 3 Techniques de thérapie cellulaire et de thérapie génique 309
Annexes 310
Bibliographie 317
Chapitre 6
Approches thérapeutiques de la sclérose latérale
amyotrophique (SLA)
1 Généralités sur la SLA 323
1 1 Étiologie 324
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XX Médicaments actifs sur le système nerveux central
1 1 1 Formes à transmission autosomique dominante 324
1 1 2 Formes sans transmission héréditaire 324
1 2 Hypothèses physiopathologiques 324
1 2 1 Neurodégénérescence excitotoxique 324
1 2 2 Stress oxydant 326
1 2 3 Perturbations mitochondriales 327
1 2 4 Anomalies du transport axonal327
1 2 5 Production musculaire de protéine Nogo-A 328
2 Traitement de la SLA : riluzole 328
2 1 Structure 328
2 2 Voie d’accès 329
2 3 Caractéristiques physico-chimiques 330
2 3 1 Basicité 331
2 3 2 Propriétés liées à la trifluoration 331
2 4 Contrôle 332
2 4 1 Identification 332
2 4 2 Essai 332
2 4 3 Dosage 332
2 5 Données pharmacocinétiques 332
2 5 1 2 5 1 Absorption 333
2 5 2 Distribution 333
2 5 3 Métabolisme 333
2 5 4 Élimination 334
2 6 Mécanisme d’action 334
2 7 Indication, présentation, posologie 334
2 7 1 Indication principale 334
2 7 2 Autres indications potentielles 334
2 8 Effets indésirables 334
2 9 Contre-indications – Précautions d’emploi 335
2 10 Interactions médicamenteuses 335
3 Approches thérapeutiques de la SLA en étude 335
3 1 Analogues du riluzole 335
3 2 Autres stratégies antiglutamatergiques 336
3 2 1 Antagonistes des récepteurs NMDA 336
3 2 2 Antiépileptiques à composante antiglutamatergique 336
3 2 3 Modulateurs du transporteur astrocytaire du glutamate 336
3 3 Modulateurs de la perméabilité mitochondriale 337
3 4 Facteurs de croissance 337
3 5 Stratégies anti-oxydantes ou anti-inflammatoires 338
4 Conclusion 338
Bibliographie 338
Chapitre 7
Approches thérapeutiques de la sclérose en plaques (SEP)
1 Généralités sur la sclérose en plaques 341
1 1 Aspects cliniques 341
1 2 Aspects étiopathogéniques 342
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Table des matières XXI
1 2 1 Étiologie, facteurs de risque 342
1 2 2 Mécanismes physiopathologiques 343
2 Médicaments utilisés dans la SEP 346
2 1 Glucocorticoïdes 346
2 2 Antispastiques 346
2 2 1 Baclofène 346
2 2 2 Autres antispastiques349
2 3 Modulateurs de l’immunité 349
2 3 1 Interférons β 351
2 3 2 Acétate de glatiramère (Copaxone) 352
2 3 3 Anticorps monoclonaux 354
2 3 4 Agents cytostatiques 355
2 4 Composés en cours d’étude et/ou de développement 357
2 4 1 Mycophénolate mofétil357
2 4 2 Autres immunomodulateurs 358
2 4 3 Fingolimod (FTY-720) 359
2 4 4 Autres approches 361
Bibliographie 363
Deuxième partie
Psychiatrie
Chapitre 8
Quelques cibles biologiques pour de nouveaux traitements
médicamenteux en thérapeutique psychiatrique
1 Plasticité de la cellule nerveuse 370
1 1 Facteurs physiologiques et environnementaux impliqués
dans l’homéostasie de la plasticité neuronale 370
1 1 1 Facteurs extrinsèques 370
1 1 2 Facteurs intrinsèques 372
1 2 Facteurs susceptibles d’améliorer la plasticité neuronale 373
1 3 Neurogenèse 373
2 Relations interneuronales et contrôle des voies de stimulation 373
2 1 Système glutamatergique 374
2 1 1 Le récepteur NMDA : fonctionnement et différents types
d’antagonistes 375
2 1 2 Agonistes et antagonistes des récepteurs mGlu 3762/3
2 1 3 Modulateurs des récepteurs mGlu 3775
2 1 4 Inhibiteurs de la NAAGP 377
2 1 5 Canaux sodiques 379
2 1 6 Récepteurs muscariniques et NMDA 379
2 1 7 Système purinergique et glutamate379
2 1 8 Transporteurs des aminoacides excitateurs 379
2 2 Contrôle des voies dopaminergiques 380
2 2 1 Canaux calciques 380
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XXII Médicaments actifs sur le système nerveux central
2 2 2 Antagonistes des récepteurs des tachykinines 380
2 2 3 Récepteurs muscariniques et voies dopaminergiques 381
2 2 4 Récepteurs A de l’adénosine et voies dopaminergiques 3822A
2 3 Contrôle de la voie sérotoninergique 382
2 3 1 Antagoniste du système galaninergique 382
2 3 2 Métabolisme du tryptophane 383
2 4 Hétérodimérisation de récepteurs couplés
aux protéines G 384
2 5 Modulation des interactions entre récepteurs
et kinases 384
3 Activité cellulaire 384
3 1 Seconds messagers et système nerveux central 385
3 1 1 Phosphodiestérases et SNC 385
3 1 2 Propriétés pharmacologiques des inhibiteurs des PDE 385
3 2 Voies de signalisation de la cellule nerveuse 388
3 2 1 Voies impliquant des récepteurs à activité tyrosine kinase 388
3 2 2 Voies impliquant des RCPG 388
3 2 3 Voies impliquant les protéines Wnt 389
Bibliographie 389
Sous-partie 1
Médicaments à composante sédative (psycholeptiques)
Chapitre 9
Benzodiazépines : aspects physico-chimiques
1 Structure 396
2 Voies d’accès 399
2 1 Série des 1,4-benzodiazépines 399
2.1.1. N-oxyde de 1,4-benzodiazépine 401
2 1 2 Préparation des 1,4-benzodiazépin-2-ones et dérivés 401
2 1 3 Préparation des triazolo-1,4-benzodiazépines 407
2 1 4 Préparation des imidazolo-1,4-benzodiazépines 408
2 1 5 Préparation des oxazolo- et oxazino-1,4-benzodiazépines 408
2 2 Synthèse de 1,4-benzodiazépines sur support solide 410
2 3 Préparation des 1,5-benzodiazépines 410
2 4 Préparation des 2,3-benzodiazépines 412
3 Caractéristiques physico-chimiques 412
3 1 Caractères 412
3 2 Propriétés chimiques 416
3 2 1 Photodégradation 416
3 2 2 Décomposition hydrolytique 417
3 2 3 Caractère acido-basique418
4 Contrôle 419
4 1 Identification 419
4 2 Essai 419
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Table des matières XXIII
4 3 Dosage 420
5 Relations structure-activité 420
5 1 Substituants portés par le noyau A 421
5 2 Substituants portés par le cycle B 421
5 3 Nature du cycle C 422
5 4 Cas des dérivés tricycliques 422
6 Propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques 424
Bibliographie 425
Chapitre 10
Hypnotiques et sédatifs
1 Généralités 427
1 1 Neurophysiologie du sommeil 427
1 2 Les insomnies 428
1 3 Classification 428
2 Barbituriques 429
2 1 Historique 429
2 2 Relations structure-activité 430
2 2 1 Caractère acide 430
2 2 2 Lipophilie 431
2 3 Mode d’action 432
3 Composés halogénés : hydrate de chloral 432
3 1 Structure et propriétés physico-chimiques 432
3 2 Utilisation thérapeutique 433
4 Benzodiazépines (BZD) 433
4 1 Benzodiazépines sédatives ou hypnotiques 433
4 2 Voies d’accès 434
4 3 Caractéristiques physico-chimiques et contrôle 434
4 4 Données pharmacocinétiques 435
4 4 1 Absorption 435
4 4 2 Distribution 435
4 4 3 Métabolisme 435
4 4 4 Élimination 437
4 5 Propriétés pharmacologiques 438
4 5 1 Rappels sur les récepteurs GABA 438
4 5 2 Mécanisme d’action des BZD et composés apparentés 438
4 6 Indications, présentation, posologie 439
4 7 Effets indésirables 439
4 8 Contre-indications et précautions d’emploi 441
4 9 Interactions médicamenteuses 441
5 Hétérocycles apparentés aux benzodiazépines 442
5 1 Pipéridinediones, clométhiazole 442
5 2 Pyrrolopyrazinones (ou cyclopyrrolones) : zopiclone
et eszopiclone 443
5 2 1 Structure 443
5 2 2 Voies d’accès 444
5 2 3 Caractéristiques physico-chimiques et contrôle 445
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XXIV Médicaments actifs sur le système nerveux central
5 2 4 Données pharmacocinétiques et métabolisme 445
5 2 5 Propriétés pharmacologiques et mécanisme d’action 446
5 2 6 Présentation, posologie, indications 447
5 2 7 Effets indésirables et contre-indications 447
5 3 Imidazopyridines : zolpidem 447
5 3 1 Structure 447
5 3 2 Voie d’accès 447
5 3 3 Caractéristiques physico-chimiques et contrôle 448
5 3 4 449
5 3 5 449
5 3 6 Présentation, posologie, indications 450
5 3 7 Effets indésirables, interactions et contre-indications 450
5 4 Pyrazolopyrimidines : zaléplon 450
5 4 1 Structure 450
5 4 2 Voie d’accès 450
5 4 3 451
5 4 4 Données pharmacocinétiques et métabolisme 451
5 4 5 Propriétés pharmacologiques et mécanisme d’action 452
5 4 6 Présentation, posologie, indications 452
5 4 7 Ef 452
6 Antihistaminiques sédatifs ou hypnotiques 452
6 1 Phénothiazines hypnosédatives 453
6 1 1 Structures 453
6 1 2 Voie d’accès 454
6 1 3 Caractéristiques physico-chimiques et contrôle
(chlorhydrate de prométhazine) 454
6 1 4 Données pharmacocinétiques 455
6 1 5 Propriétés pharmacologiques et mécanisme d’action 455
6 1 6 Présentation, posologie, indications 456
6 1 7 Effets indésirables, interactions et contre-indications 457
6 2 Éther du benzhydrol : doxylamine 457
6 2 1 Structure 457
6 2 2 Voie d’accès 457
6 2 3 Caractéristiques physico-chimiques et contrôle 458
6 2 4 Données pharmacocinétiques et métabolisme 458
6 2 5 Propriétés pharmacologiques et mécanisme d’action 458
6 2 6 Présentation, posologie, indications 459
6 2 7 Effets indésirables, interactions médicamenteuses
et contre-indications 459
6 3 Dérivé pipérazinique : niaprazine 459
6 3 1 Structure 459
6 3 2 Voie d’accès 459
6 3 3 Données pharmacocinétiques 459
6 3 4 Présentation, posologie, indications 459
6 3 5 Ef
et contre-indications 460
7 Produits en développement 460
7 1 Modulateurs GABAergiques460
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Table des matières XXV
7 2 Composés mélatoninergiques et ligands des récepteurs
des orexines 462
7 3 Modulateurs des récepteurs de la sérotonine 462
7 4 Modulateurs des récepteurs histaminergiques 463
Conclusions – Perspectives 464
Bibliographie 465
Chapitre 11
Médicaments du cycle circadien et avancées thérapeutiques
1 Éléments de physiologie du système circadien 467
1 1 Mécanismes centraux de synchronisation 467
1 2 Mécanismes de synchronisation des organes périphériques 469
2 Intérêt thérapeutique de modulateurs
du rythme circadien 469
3 Mélatonine et médicaments mélatoninergiques 469
3 1 La mélatonine 469
3 2 Physico-chimie de la mélatonine 470
3 3 Biosynthèse, récepteurs et propriétés pharmacologiques
de la mélatonine 470
3 4 Mélatonine et agonistes mélatoninergiques en thérapeutique 473
3 5 Autres cibles thérapeutiques potentielles des agonistes
mélatoninergiques 475
4 Orexines Agonistes et antagonistes des récepteurs des orexines 476
5 Agonistes et antagonistes des récepteurs H 4783
5 1 Éléments de pharmacologie
Implications thérapeutiques des récepteurs H 4783
5 2 Agonistes des récepteurs H 4783
5 3 Antagonistes et agonistes inverses 479
Conclusion 479
Bibliographie 480
Chapitre 12
Anxiolytiques
1 Benzodiazépines 484
1 1 Benzodiazépines anxiolytiques utilisées en thérapeutique 484
1 2 Voies d’accès 485
1 3 Caractéristiques physico-chimiques et contrôle 485
1 4 Données pharmacocinétiques 485
1 4 1 Absorption 485
1 4 2 Distribution485
1 4 3 Métabolisme 485
1 4 4 Élimination 487
1 5 Propriétés pharmacologiques des benzodiazépines 487
1 6 Indications, présentation, posologie 487
1 7 Effets indésirables488
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XXVI Médicaments actifs sur le système nerveux central
1 8 Contre-indications et précautions d’emploi 489
1 9 Interactions médicamenteuses 489
2 Méprobamate 490
2 1 Structure 490
2 2 Voie d’accès 490
2 3 Caractéristiques physico-chimiques et contrôle 490
2 3 1 Caractères 490
2 3 2 Identification 491
2 3 3 Dosage 491
2 4 Données pharmacocinétiques 491
2 5 Propriétés pharmacologiques 491
2 6 Indications, présentation, posologie 491
2 7 Effets indésirables 492
2 8 Contre-indications et précautions d’emploi 492
2 9 Interactions médicamenteuses492
3 Hydroxyzine 492
3 1 Structure 492
3 2 Voies d’accès 493
3 3 Caractéristiques physico-chimiques et contrôle 493
3 3 1 Caractères 493
3 3 2 Identification 494
3 3 3 Pureté – Dosage 494
3 4 Données pharmacocinétiques 495
3 5 Propriétés pharmacologiques 495
3 6 Indications, présentation, posologie 495
3 7 Effets indésirables 495
3 8 Contre-indications et précautions d’emploi 496
3 9 Interactions médicamenteuses 496
4 Buspirone 496
4 1 Structure 496
4 2 Voies d’accès 496
4 3 Caractéristiques physico-chimiques et contrôle 496
4 3 1 Caractères 497
4 3 2 Identification 497
4 3 3 Dosage 497
4 4 Données pharmacocinétiques 497
4 5 Propriétés pharmacologiques 498
4 6 Indications, présentation, posologie 498
4 7 Effets indésirables 498
4 8 Contre-indications et précautions d’emploi 499
5 Autres composés anxiolytiques 499
5 1 Structures 499
5 1 1 Captodiame (Covatine) 499
5 1 2 Étifoxine (Stresam)499
5 2 Propriétés pharmacologiques 500
5 2 1 Captodiame 500
5 2 2 Étifoxine 500
5 3 Indications, présentation, posologie 500
5 3 1 Captodiame 500
5 3 2 Étifoxine 500
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Table des matières XXVII
5 4 Effets indésirables 500
5 4 1 Captodiame 500
5 4 2 Étifoxine 500
5 5 Contre-indications et précautions d’emploi 500
5 5 1 Captodiame 500
5 5 2 Étifoxine 500
Bibliographie 501
Chapitre 13
Neuroleptiques et antipsychotiques
1 Historique503
1 1 Composés tricycliques 503
1 2 Neuroleptiques pipéridiniques de la famille
des butyrophénones 506
1 3 Orthopramides dérivant du procaïnamide 508
2 Structure, nomenclature 509
2 1 Dérivés tricycliques 509
2 1 1 Phénothiazines et thioxanthènes 509
2 1 2 Composés comportant un cycle heptagonal 511
2 2 Dérivés de l’halopéridol pipéridinés et pipéraziné (aripiprazole) 512
2 3 Benzamides 513
3 Voies d’accès 513
3 1 Préparation des phénothiazines N-substituées 513
3 1 1 Préparation des phénothiazines 514
3 1 2 Introduction des chaînes aminées 516
3 2 Préparation des thioxanthènes 518
3 2 1 Synthèse de la thioxanthone 518
3 2 2 Introduction de la chaîne aminée ; exemple du flupentixol 519
3 3 Préparation des dérivés comportant un cycle heptagonal 520
3 4 Préparation des dérivés de la fluorobutyrophénone 522
3 4 1 Synthèse historique de l’halopéridol 523
3 4 2 Synthèses industrielles à partir de dérivés
de la pipéridin-4-one 523
3 4 3 Synthèse de la rispéridone et de l’aripiprazole 524
3 5 Synthèse des orthopramides 526
4 Caractéristiques physico-chimiques 528
4 1 Caractères 528
4 1 1 Caractères généraux 528
4 1 2 Stabilité, oxydation 531
4 2 Données spectrales 532
4 2 1 Spectres UV 532
4 2 2 Spectres IR 534
4 2 3 Spectres de RMN 535
4 2 4 Spectres de masse 536
5 Contrôle 537
5 1 Identification 537
5 2 Dosage 539
5 3 Essai 540
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XXVIII Médicaments actifs sur le système nerveux central
5 4 Substances apparentées 541
6 Données pharmacocinétiques544
6 1 Phénothiazines 544
6 2 Thioxanthènes 545
6 3 Composés tricycliques analogues de la clozapine 546
6 4 Halopéridol, rispéridone et analogues Aripiprazole 547
6 5 Orthopramides 549
7 Propriétés pharmacologiques 550
7 1 Brefs rappels sur les psychoses 550
7 2 Classification des neuroleptiques 552
7 3 Effet antipsychotique ou sédatif 553
7 4 Antipsychotiques atypiques 553
8 Mode d’action 553
8 1 Les voies dopaminergiques 554
8 2 Interactions avec les autres systèmes de neurotransmission 555
8 2 1 Système glutamatergique 556
8 2 2 Effets sérotoninergiques 556
8 2 3 Effets anticholinergiques557
8 3 Conclusion 557
9 Indications 558
10 Présentations et posologie 558
11 Effets indésirables 561
11 1 Accidents aigus 561
11 2 Effets secondaires immédiats 561
11 3 Effets à long terme 561
11 3 1 Dyskinésies tardives 562
11 3 2 Troubles métaboliques 562
12 Contre-indications et précautions d’emploi 562
13 Interactions médicamenteuses 563
14 Perspectives 563
14 1 Molécules en cours d’études cliniques ou d’agrément 564
14 1 1 Molécules agissant sur la balance 5-HT /D 5642A 2
14 1 2 Molécules à effets adjuvants 566
14 1 3 Voies nouvelles 567
14 2 Conclusion 569
Bibliographie 570
Sous-partie 2
Médicaments stimulants du psychisme
(psychoanaleptiques)
Chapitre 14
Antidépresseurs
1 Généralités 578
1 1 Classification des troubles affectifs 578
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Table des matières XXIX
1 2 Bases moléculaires de la dépression 579
1 2 1 Théories monoaminergiques 579
1 2 2 Hypothèse de l’altération de la trophicité neuronale 579
1 2 3 Théorie tachykinergique de la dépression 580
1 2 4 Théorie corticoïde de la dépression 580
1 3 Classification des antidépresseurs 580
2 Inhibiteurs des monoamine oxydases (IMAO) 581
2 1 Structure et nomenclature 582
2 2 Voies d’accès 582
2 2 1 Iproniazide 582
2 2 2 Moclobémide 583
2 3 Caractéristiques physico-chimiques 584
2 3 1 Iproniazide 584
2 3 2 Moclobémide 585
3 Antidépresseurs tricycliques (ATC) 586
3 1 Structure et nomenclature 586
3 2 Voies d’accès 589
3 2 1 Série de l’imipramine 589
3 2 2 Série de l’amitriptyline et analogues 592
3 3 Caractéristiques physico-chimiques 594
3 3 1 Propriétés basiques 594
3 3 2 Lipophilie 594
3 3 3 Réactions d’oxydation 594
3 3 4 Données spectrales 596
3 4 Contrôle 597
3 4 1 Identification 598
3 4 2 Essai 598
3 4 3 Dosage 599
4 Autres composés apparentés aux antidépresseurs tricycliques 600
4 1 Structure et nomenclature 600
4 2 Voies d’accès 600
4 2 1 Maprotiline 600
4 2 2 Amoxapine 602
4 2 3 Tianeptine sodique 602
4 3 Caractéristiques physico-chimiques 604
4 3 1 Caractères 604
4 3 2 Données spectrales604
4 4 Contrôle 605
4 4 1 Maprotiline 605
4 4 2 Amoxapine 607
4 4 3 Tianeptine 607
5 Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) 608
5 1 Structure 609
5 2 Voies d’accès 610
5 2 1 Fluoxétine610
5 2 2 Paroxétine 611
5 2 3 Sertraline 613
5 2 4 Fluvoxamine 614
5 2 5 Citalopram et escitalopram 614
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XXX Médicaments actifs sur le système nerveux central
5 3 Caractéristiques physico-chimiques 616
5 3 1 Caractères 616
5 3 2 Données spectrales 618
5 4 Contrôle 620
5 4 1 Fluoxétine620
5 4 2 Paroxétine621
5 4 3 Chlorhydrate de sertraline 623
5 4 4 Maléate de fluvoxamine 624
6 Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
(IRSNA) 625
6 1 Structure 625
6 2 Voies d’accès 626
6 2 1 Venlafaxine 626
6 2 2 Milnacipran628
6 2 3 Duloxétine 630
6 3 Caractéristiques physico-chimiques 632
6 3 1 Caractères 632
6 3 2 Spectres de RMN 632
6 4 Contrôle du chlorhydrate de venlafaxine 633
6 4 1 Identification 633
6 4 2 Essai 633
6 4 3 Dosage 634
7 Antagonistes noradrénergiques et sérotoninergiques spécifiques
(ANASS) 634
7 1 Structure 634
7 2 Voies d’accès 635
7 2 1 Miansérine 635
7 2 2 Mirtazapine 635
7 3 Caractéristiques physico-chimiques 636
7 3 1 Caractères 636
7 3 2 Données RMN 637
7 4 Contrôle 638
7 4 1 Miansérine 638
7 4 2 Mirtazapine 638
8 Données pharmacocinétiques 639
8 1 IMAO 639
8 1 1 Iproniazide 639
8 1 2 Moclobémide 639
8 2 ATC 640
8 2 1 Absorption 641
8 2 2 Distribution tissulaire 641
8 2 3 Métabolisme 642
8 2 4 Élimination 642
8 3 Composés apparentés aux ATC 642
8 3 1 Maprotiline642
8 3 2 Amoxapine 643
8 3 3 Tianeptine 643
8 4 ISRS 644
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Table des matières XXXI
8 4 1 Absorption, distribution 644
8 4 2 Métabolisme et élimination 644
8 5 IRSNA 648
8 5 1 Venlafaxine 648
8 5 2 Milnacipran649
8 5 3 Duloxétine 649
8 6 ANASS 650
9 Mécanisme d’action 651
9 1 Cibles primaires 652
9 2 Processus neuroadaptatifs 653
9 2 1 Interaction avec des boucles de rétrocontrôles 653
9 2 2 Stimulation de la transcription génique 653
10 Propriétés pharmacologiques 654
10 1 Antidépresseurs tricycliques (ATC) et apparentés 654
10 2 Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) 655
10 2 1 Propriétés générales 655
10 2 2 Cas de l’escitalopram 656
10 3 Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
et de la noradrénaline (IRSNA) 657
10 4 Antagonistes noradrénergiques et sérotoninergiques
spécifiques (ANASS) 657
11 Présentations et posologie 657
11 1 Indication principale657
11 2 Autres indications des antidépresseurs 659
11 2 1 Douleurs neuropathiques 659
11 2 2 Traitement des états anxieux 660
11 2 3 Énurésie nocturne de l’enfant 661
12 Effets indésirables des antidépresseurs 661
12 1 Effets cardiovasculaires 661
12 2 Troubles génito-urinaires et troubles sexuels 661
12 3 Troubles oculaires 661
12 4 Effets neurologiques 661
12 5 Troubles métaboliques ou hépatiques 662
12 6 Autres effets indésirables 662
13 Précautions d’emploi, contre-indications 662
14 Interactions médicamenteuses662
15 Avancées récentes, perspectives 663
15 1 Agomélatine 663
15 1 1 Structure, nomenclature 663
15 1 2 Voie d’accès 664
15 1 3 Données pharmacocinétiques 664
15 1 4 Propriétés pharmacologiques 665
15 1 5 Utilisation thérapeutique 665
15 2 Ligands sérotoninergiques 665
15 2 1 Antagonistes des autorécepteurs 5-HT 6651A
15 2 2 Antagonistes 5-HT 6651B
15 2 3 Agonistes 5-HT 6664
15 2 4 Inhibiteurs de la recapture/ligands de récepteurs 5-HT 666
15 3 Inhibiteurs triples de la recapture 666
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XXXII Médicaments actifs sur le système nerveux central
15 4 Antagonistes des récepteurs des neurokinines 667
15 5 Modulateurs de l’axe corticotrope 668
15 5 1 Antagonistes des récepteurs du CRF 668
15 5 2 Antagonistes des récepteurs des glucocorticoïdes 668
Conclusion 669
Bibliographie 670
Chapitre 15
Médicaments utilisés dans le traitement
des troubles bipolaires
1 Sels de lithium 676
1 1 Préparation 676
1 2 Caractéristiques physico-chimiques et contrôle 677
1 2 1 Caractères 677
1 2 2 Contrôle 678
1 3 Mécanisme d’action 679
1 3 1 Voie Wnt/β-caténine 680
1 3 2 Voies impliquant des protéines kinases 680
1 3 3 Cycle des phospho-inositides 681
1 4 Données pharmacocinétiques 682
1 5 Utilisation thérapeutique 683
1 5 1 Présentations et posologie 683
1 5 2 Effets indésirables 684
1 5 3 Précautions d’emploi et interactions 684
1 5 4 Surdosage 684
2 Anticonvulsivants (ou antiépileptiques)685
2 1 Dérivés de l’acide valproïque 685
2 2 Carbamazépine 686
2 3 Autres anticonvulsivants 686
3 Neuroleptiques 686
3 1 Neuroleptiques conventionnels 687
3 2 Neuroleptiques atypiques 687
4 Autres approches en étude 688
4 1 Antagonistes du TNF-α688
4 2 Modulateurs allostériques du récepteur GABA 690A
Conclusion 690
Bibliographie 690
Chapitre 16
Psychostimulants
1 Généralités 695
2 Médicaments du TDAH 696
2 1 Méthylphénidate 697
2 1 1 Structure 698
2 1 2 Voies d’accès 698
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit


























Table des matières XXXIII
2 1 3 Caractéristiques physico-chimiques 700
2 1 4 Contrôle 702
2 1 5 Propriétés pharmacocinétiques 703
2 1 6 Mécanisme d’action 704
2 1 7 Utilisation thérapeutique 705
2 2 Atomoxétine 707
2 2 1 Structure707
2 2 2 Voie d’accès 707
2 2 3 Caractéristiques physico-chimiques 708
2 2 4 Propriétés pharmacocinétiques 708
2 2 5 Mécanisme d’action 710
2 2 6 Utilisation thérapeutique 710
3 Médicaments de la narcolepsie 711
3 1 Modafinil 711
3 1 1 Structure 711
3 1 2 Voies d’accès 712
3 1 3 Caractères physico-chimiques 712
3 1 4 Contrôle analytique 713
3 1 5 Propriétés pharmacocinétiques 714
3 1 6 Mécanisme d’action715
3 1 7 Utilisation thérapeutique 715
3 2 Autres approches thérapeutiques de la narcolepsie 715
3 2 1 Gamma-hydroxybutyrate de sodium
(GHB, oxybate de sodium) Xyrem 715
3 2 2 Antagonistes des autorécepteurs H histaminergiques 7153
Bibliographie 716
Sous-partie 3
Médicaments utilisés dans les états de dépendance
Chapitre 17
États de dépendance : généralités
1 Définitions 722
2 Bases neurobiologiques de l’addiction 722
2 1 Cibles neuronales des substances addictives 723
2 2 Mécanismes moléculaires de la dépendance724
2 2 1 Effets à court terme 724
2 2 2 Effets à long terme 724
2 3 Rôle du stress et des neuropeptides 725
2 4 Système opioïde endogène 726
3 Perspectives thérapeutiques 726
3 1 Stratégies dopaminergiques726
3 2 Stratégies GABAergiques 727
3 2 1 Antiépileptiques727
3 2 2 Agonistes et modulateurs allostériques GABA 727B
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XXXIV Médicaments actifs sur le système nerveux central
3 3 Stratégies glutamatergiques 728
3 4 Potentialités thérapeutiques des endocannabinoïdes 729
3 4 1 Récepteurs des cannabinoïdes 729
3 4 2 Ligands endogènes 730
3 4 3 Molécules en développement730
3 5 Autres perspectives 734
3 5 1 Immunothérapie 734
3 5 2 Modulateurs de l’activation gliale 735
3 5 3 Modulateurs de l’axe corticotrope 736
Bibliographie 737
Chapitre 18
Médicaments du sevrage tabagique
1 Nicotine 742
1 1 Structure 742
1 2 Voies d’accès 742
1 3 Propriétés physico-chimiques 742
1 3 1 Caractères 742
1 3 2 Données spectrales 743
1 3 3 Contrôle 744
1 4 Propriétés pharmacocinétiques 745
1 5 Mécanisme d’action 746
1 5 1 Effets sur le SNC 746
1 5 2 Effets endocriniens 748
1 6 Indications, présentations, posologie 748
1 6 1 Voie buccale 748
1 6 2 Voie transdermique 749
1 7 Effets indésirables et précautions d’emploi 749
1 8 Interactions médicamenteuses 750
1 9 Contre-indications 750
2 Bupropion 750
2 1 Structure 750
2 2 Voie d’accès 751
2 3 Propriétés physico-chimiques 751
2 4 Données spectrales 752
2 5 Contrôle 752
2 5 1 Identification 752
2 5 2 Essai 752
2 5 3 Dosage 752
2 6 Propriétés pharmacocinétiques 752
2 7 Mécanisme d’action 753
2 8 Indications, présentations, posologie 753
2 9 Effets indésirables et précautions d’emploi 753
2 10 Interactions médicamenteuses 754
2 10 1 Effets du bupropion sur les autres principes actifs 754
2 10 2 Effets d’autres principes actifs sur le bupropion 754
2 10 3 Autres interactions 754
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Table des matières XXXV
2 11 Contre-indications 755
3 Varénicline 755
3 1 Structure 755
3 2 Voie d’accès 755
3 3 Propriétés physico-chimiques 757
3 4 Données spectrales 757
3 5 Propriétés pharmacocinétiques 757
3 6 Mécanisme d’action 757
3 6 1 Affinité pour les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine
(nAChR) 757
3 6 2 Affinité pour les autres récepteurs 758
3 7 Effets indésirables 758
3 8 Précautions d’emploi 759
3 9 Interactions médicamenteuses 759
3 10 Contre-indications759
3 11 Indications, présentations, posologie 759
Conclusion 759
Annexe : test de FageRstRöm 760
Bibliographie 761
Chapitre 19
Médicaments de la dépendance alcoolique
1 Traitement du sevrage 763
1 1 Benzodiazépines764
1 2 Anticonvulsivants 764
2 Médicaments de la dépendance 765
2 1 Disulfirame 765
2 1 1 Structure, nomenclature 765
2 1 2 Voie d’accès765
2 1 3 Caractéristiques physico-chimiques 765
2 1 4 Contrôle 766
2 1 5 Données pharmacocinétiques 767
2 1 6 Mécanisme d’action, propriétés pharmacologiques 768
2 1 7 Présentation, posologie 768
2 1 8 Effets indésirables, précautions d’emploi 768
2 1 9 Interactions médicamenteuses 769
2 2 Acamprosate calcique 769
2 2 1 Structure, nomenclature 769
2 2 2 Voie d’accès 769
2 2 3 Caractéristiques physico-chimiques 770
2 2 4 Contrôle 770
2 2 5 Données pharmacocinétiques 770
2 2 6 Mécanisme d’action 771
2 2 7 Indications, présentation, posologie 771
2 2 8 Précautions d’emploi Interactions médicamenteuses 771
3 Autres approches thérapeutiques 772
3 1 Antagonistes des récepteurs aux opiacés 772
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XXXVI Médicaments actifs sur le système nerveux central
3 1 1 Naltrexone 772
3 1 2 Nalméfène 773
3 2 Agoniste des récepteurs GABA : baclofène 773B
3 3 Modulateurs du stress 773
3 4 Antagoniste 5-HT : ondansétron 7743
Bibliographie 774
Chapitre 20
Médicaments des dépendances aux opiacés
1 Généralités sur les récepteurs opioïdes 776
1 1 Rôles des systèmes effecteurs intracellulaires 776
1 2 Désensibilisation des récepteurs opioïdes 776
2 Médicaments du sevrage aux opiacés 777
2 1 Principe 777
2 2 Méthadone 778
2 3 Buprénorphine 779
Bibliographie 780
Troisième partie
Autres médicaments à action centrale
Chapitre 21
Analgésiques centraux
1 Morphine 786
1 1 Structure 786
1 2 Voies d’accès 787
1 3 Caractéristiques physico-chimiques 788
1 3 1 Réactions générales 788
1 3 2 Données spectrales 790
1 4 Contrôle 790
1 4 1 Identification 790
1 4 2 Essai 792
1 4 3 Dosage 792
1 5 Données pharmacocinétiques 792
1 5 1 Absorption 792
1 5 2 Distribution792
1 5 3 Métabolisme 792
1 5 4 Élimination 793
1 6 Propriétés pharmacologiques 793
1 7 Indications, présentations, posologie 794
1 8 Effets indésirables795
1 9 Contre-indications et précautions d’emploi 795
1 10 Interactions médicamenteuses 795
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Table des matières XXXVII
2 Composés hémisynthétiques apparentés
à la morphine 796
2 1 Modifications en 3 : codéine et analogues 796
2 1 1 Structures 796
2 1 2 Voies d’accès 797
2 1 3 Caractéristiques physico-chimiques et contrôle 798
2 1 4 Données pharmacocinétiques 799
2 1 5 Propriétés pharmacologiques 799
2 1 6 Indications, présentations, posologie 799
2 1 7 Effets indésirables 800
2 1 8 Contre-indications et précautions d’emploi 800
2 1 9 Interactions médicamenteuses 800
2 2 Modifications en 6 : hydromorphone 800
2 2 1 Structure 800
2 2 2 Voies d’accès 801
2 2 3 Caractéristiques physico-chimiques 801
2 2 4 Données pharmacocinétiques 801
2 2 5 Propriétés pharmacologiques 801
2 2 6 Indications, présentations, posologie 802
2 2 7 Effets indésirables 802
2 2 8 Contre-indications et précautions d’emploi 802
2 2 9 Interactions médicamenteuses 802
2 3 Modifications en 6 et en 3 802
2 3 1 Structures 802
2 3 2 Voies d’accès 803
2 3 3 Caractéristiques physico-chimiques 803
2 3 4 Propriétés pharmacologiques 803
2 4 Modifications en 6 et en 14 : oxycodone 803
2 4 1 Structures 803
2 4 2 Voies d’accès 804
2 4 3 804
2 4 4 Données pharmacocinétiques 804
2 4 5 Propriétés pharmacologiques 805
2 4 6 Indications, présentations, posologie 805
2 4 7 Effets indésirables 805
2 4 8 Contre-indications et précautions d’emploi 805
2 4 9 Interactions médicamenteuses 805
2 5 Modifications en 17 806
2 5 1 Structures 806
2 5 2 Voies d’accès 806
2 5 3 Caractéristiques physico-chimiques 807
2 5 4 Données pharmacocinétiques 808
2 5 5 Propriétés pharmacologiques 808
2 5 6 Indications, présentations, posologie 809
2 5 7 Effets indésirables 809
2 5 8 Contre-indications et précautions d’emploi 809
2 5 9 Interactions médicamenteuses 809
3 Dérivés de structure morphinane 809
3 1 Structures 809
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XXXVIII Médicaments actifs sur le système nerveux central
3 2 Voies d’accès 810
3 3 Propriétés physico-chimiques 811
3 3 1 Identification 811
3 3 2 Essai 812
3 3 3 Dosage 812
3 4 Propriétés pharmacologiques 812
3 5 Indications, présentations, posologie 812
3 6 Effets indésirables 812
3 7 Contre-indications et précautions d’emploi 813
4 Dérivés de structure benzomorphane 813
4 1 Structures 813
4 2 Voies d’accès 814
4 3 Propriétés physico-chimiques 814
4 3 1 Identification 815
4 3 2 Essai 815
4 3 3 Dosage 815
4 4 Propriétés pharmacologiques 815
4 5 Indications, présentations, posologie 815
4 6 Effets indésirables 815
4 7 Contre-indications et précautions d’emploi 816
5 Dérivés de structure éthanomorphinane 816
5 1 Structures 816
5 2 Voies d’accès 817
5 3 Propriétés physico-chimiques 818
5 3 1 Identification 818
5 3 2 Essai 818
5 3 3 Dosage 818
5 4 Données pharmacocinétiques 818
5 5 Propriétés pharmacologiques 818
5 6 Indications, présentations, posologie 819
5 7 Effets indésirables 819
5 8 Contre-indications et précautions d’emploi 819
6 Dérivés de structure diarylpropylamine 820
6 1 Structures 820
6 2 Voies d’accès 821
6 3 Propriétés physico-chimiques 822
6 4 Contrôle 823
6 4 1 Identification 823
6 4 2 Essai 823
6 4 3 Dosage 824
6 5 Données pharmacocinétiques 824
6 5 1 Chlorhydrate de méthadone 824
6 5 2 Chlorhydrate de dextropropoxyphène 824
6 6 Propriétés pharmacologiques 824
6 7 Indications, présentations, posologie 824
6 7 1 825
6 7 2 825
6 8 Effets indésirables 825
6 8 1 Chlorhydrate de méthadone 825
6 8 2 Chlorhydrate de dextropropoxyphène 826
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Table des matières XXXIX
6 9 Contre-indications et précautions d’emploi 826
7 Dérivés de structure phénylpipéridine et dérivés de structure
phénylpipéridinylpropionamide 826
7 1 Structures 826
7 1 1 Dérivés de type phénylpipéridine 826
7 1 2 Dérivés de type phénylpipéridinylpropionamide 827
7 2 Voies d’accès 828
7 2 1 828
7 2 2 829
7 3 Propriétés physico-chimiques 831
7 3 1 Identification 831
7 3 2 Essai 831
7 3 3 Dosage 832
7 4 Données pharmacocinétiques 832
7 5 Propriétés pharmacologiques 833
7 6 Indications, présentations, posologie 833
7 7 Effets indésirables 834
7 8 Contre-indications et précautions d’emploi 834
8 Produits divers 835
8 1 Tramadol 835
8 1 1 Structure et voie d’accès 835
8 1 2 Propriétés physico-chimiques 835
8 1 3 Données pharmacocinétiques836
8 1 4 Propriétés pharmacologiques 836
8 1 5 Indications, présentations, posologie 836
8 1 6 Effets indésirables 837
8 1 7 Contre-indications et précautions d’emploi 837
8 2 Néfopam 837
8 2 1 Structure et voie d’accès 837
8 2 2 Données pharmacocinétiques 838
8 2 3 Propriétés pharmacologiques 838
8 2 4 Indications, présentations, posologie 838
8 2 5 Effets indésirables 838
8 2 6 838
Bibliographie 838
Chapitre 22
Antiémétiques
1 Généralités 841
1 1 Définitions 841
1 2 Physiopathologie 841
1 3 Étiologies 843
2 Médicaments antiémétiques 844
2 1 Antagonistes dopaminergiques 844
2 1 1 Métopimazine 844
2 1 2 Métoclopramide846
2 1 3 Alizapride 851
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 39 12/04/2011 15:29:32
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit














XL Médicaments actifs sur le système nerveux central
2 1 4 Dompéridone 854
2 2 Antagonistes des récepteurs NK 8601
2 2 1 Aprépitant 860
2 2 2 Fosaprépitant 868
2 3 Antagonistes des récepteurs 5-HT (sétrons) 8703
2 3 1 Structure 870
2 3 2 Voies d’accès 871
2 3 3 Caractéristiques physico-chimiques 874
2 3 4 Contrôle 874
2 3 5 Données pharmacocinétiques et métabolisme 877
2 3 6 Propriétés pharmacologiques 880
2 3 7 Indications, présentations, posologie 880
2 3 8 Effets indésirables 880
2 3 9 Contre-indications et précautions d’emploi 880
2 3 10 Interactions médicamenteuses 881
3 Schémas thérapeutiques 881
3 1 Types de vomissements 881
3 2 Pouvoir émétogène de l’anticancéreux 881
4 Perspectives 882
4 1 Autres antagonistes des récepteurs 5-HT 8823
4 2 Autres antagonistes des récepteurs NK 8831
4 2 1 Vofopitant 883
4 2 2 Ezlopitant 883
Bibliographie 884
Index 887
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 40 12/04/2011 15:29:32
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitPremière partie
Neurologie
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 1 12/04/2011 15:29:32
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitPdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 2 12/04/2011 15:29:32Chapitre 1
Antiépileptiques
C. Enguehard-Gueiffier, A. Gueiffier
Longtemps considérée comme un mal sacré (« the falling sickness »), l’épilepsie
est connue depuis l’antiquité ; le plus ancien document traitant de cette affection est
une tablette babylonienne datant d’au moins 2 000 ans avant notre ère. Le nombre
d’épileptiques dans le monde a été évalué à 50 millions. En France, sa prévalence
est estimée à environ 0,5 % de la population (300 000 à 500 000 malades, dont
200 000 en âge de travailler). Sa distribution selon l’âge fait apparaître deux pics :
l’un chez l’enfant durant la première année de vie et se prolongeant jusqu’à 10 ans,
l’autre après 75 ans.
1. Généralités
1.1. Historique
Le terme d’épilepsie (du grec : epilepsia, attaque surprise) se définit comme
un ensemble de symptômes caractérisés par des crises répétitives provoquées par
des décharges brutales d’énergie électrochimique au niveau d’une population de
neurones cérébraux. L’épilepsie peut être symptomatique d’une lésion acquise
(aiguë ou chronique), ou d’une perturbation idiopathique, avec ou sans
prédisposition familiale. Le type de manifestation clinique varie selon la localisation et la
nature de ces décharges, les plus fréquentes étant les pertes de connaissance et les
convulsions. Les crises peuvent être d’emblée généralisées (petit mal, grand mal)
ou partielles (élémentaires, complexes) avec ou sans généralisation secondaire.
Découvert en 1920 par un psychiatre allemand, Hans Berger,
l’électroencéphalogramme (EEG) a confirmé l’existence de décharges électriques
excessives au niveau des neurones cérébraux. Il a également permis de différencier les
types d’ondes électriques correspondant aux diverses crises, et de localiser les sites
des décharges électriques. Le diagnostic et le traitement de l’épilepsie ont été
améliorés au cours des dernières décennies par le développement de la neurochirurgie
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit4 Neurologie
mais aussi de la neuro-imagerie structurelle et fonctionnelle (notamment
scanographie, IRM et tomographie par émission de positron). Ces techniques ont permis de
montrer que l’épilepsie trouvait son origine dans un grand nombre de lésions
cérébrales, souvent subtiles.
1.2. Classification des épilepsies
Afin de comprendre les indications des antiépileptiques, il est indispensable de
connaître la classification internationale des crises épileptiques et des épilepsies
(tableau 1). Ces classifications ont été proposées par la ligue internationale contre
l’épilepsie, respectivement en 1981 et 1989.
1.2.1. Les crises généralisées
La décharge paroxystique intéresse les deux hémisphères cérébraux.
• Les absences ou crises de petit mal sont caractérisées par de brefs épisodes
d’altération de la conscience. Elles peuvent être tellement brèves que la personne
peut ne pas s’apercevoir de ces pertes de conscience externe. Les personnes
peuvent donner l’impression de rêver, ou de regarder fixement dans l’espace.
Parfois une réduction ou une perte du tonus postural peut se manifester. Les crises
d’absence commencent habituellement dans l’enfance et cessent presque toujours
vers l’âge de vingt ans.
• Les absences atypiques ont un début et une fin plus graduels et sont associées à
des modifications du tonus postural.
• Les crises myocloniques se traduisent par des secousses musculaires brèves
et imprévisibles. Elles surviennent en l’absence de modification perceptible de la
conscience.
• Les crises toniques sont caractérisées par une contraction musculaire soutenue,
toujours associée à des troubles végétatifs.
• Les crises cloniques sont constituées de secousses musculaires bilatérales et
s’accompagnent d’une perte de conscience. Elles s’observent en particulier chez le
jeune enfant, parfois dans les crises fébriles.
• Les crises tonico-cloniques ou grand mal se caractérisent par une perte
soudaine de conscience. L’épileptique devient raide et tombe par terre ; sa
respiration peut devenir superficielle et s’arrête parfois. Cette première phase est connue
comme la phase tonique et dure environ une minute. La phase clonique est
inaugurée par une inspiration profonde et bruyante et le corps de l’épileptique convulse
pendant deux à trois minutes. Le malade peut se mordre la langue et ainsi se
blesser, et peut être également sujet à de l’incontinence urinaire. Une fois la crise
passée, la personne peut redevenir consciente, s’endormir ou présenter des crises
additionnelles avant de recouvrer la conscience (ce qu’on appelle l’état de mal
épileptique) ou après avoir recouvré la conscience (crises en série). Dans certains
cas, le malade peut se comporter anormalement et ne pas se souvenir de ce qui
vient de se produire. Pendant qu’elle récupère de la crise, la personne peut ressentir
des symptômes tels que des céphalées, désorientation, somnolence, nausées,
douleurs musculaires, ou une combinaison de ces symptômes.
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitAntiépileptiques 5
Tableau 1 : Classification révisée des crises épileptiques cliniques
et encéphalographiques proposée par la commission sur la classification
et la terminologie de la ligue internationale contre l’épilepsie
• Crises généralisées
– Absences : petit mal (absences typiques ou atypiques)
– Crises myocloniques
– Crises toniques
– Crises cloniques
– Crises tonico-cloniques : grand mal
– Crises atoniques
– Spasmes infantiles
• Crises partielles
– Crises partielles simples (pas de modification de la conscience)
- avec signes moteurs
- avec signes somatosensitifs ou sensoriels
- avec signes végétatifs
- avec signes psychiques
– Crises partielles complexes (altération plus ou moins marquée de la conscience)
- début partiel simple suivi de troubles de la conscience et/ou d’automatismes
- avec des troubles de la conscience dès le début de la crise accompagnés ou non
d’automatismes
– Crises partielles secondairement généralisées
- crises partielles simples secondairement généralisées
- crises partielles complexes secondairement généralisées
- crises partielles évoluant vers une crise partielle complexe puis vers une
généralisation secondaire
• Crises non classées
• Les crises atoniques : se traduisent par une diminution ou une abolition du
tonus musculaire. Le corps entier peut devenir atonique.
• Le syndrome de West ou spasmes infantiles est une affection grave touchant le
nourrisson avant 1 an et caractérisée par des spasmes, des troubles psychomoteurs
avec mauvais développement intellectuel, et un électroencéphalogramme perturbé.
L’enfant gardera des séquelles neurologiques sévères, avec un bas pourcentage
d’exception.
• Le syndrome de Lennox-Gastaut est une affection grave touchant les jeunes
enfants de 2 à 6 ans. On retrouve des crises généralisées toniques ou des absences
pluriquotidiennes, des troubles intellectuels. L’électroencéphalogramme entre deux
crises est également typique. L’enfant gardera habituellement des séquelles
neurologiques plus ou moins sévères. Cependant, de rares cas peuvent évoluer sans séquelles.
1.2.2. Les crises partielles ou focales
Seules certaines parties du cerveau sont atteintes. Ces crises se répartissent en
deux classes principales :
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit6 Neurologie
– les crises partielles simples, qui ne s’accompagnent pas de perte de conscience.
Les symptômes peuvent prendre la forme de secousses convulsives, de
picotements, de vision d’éclairs lumineux, de sudation et de dilatation des pupilles ;
– les crises partielles complexes : une diminution de conscience peut apparaître
avant, pendant ou après les symptômes similaires à ceux qui surviennent dans
les crises partielles simples. Entre ces deux formes de crises partielles, simples
et complexes, il existe un continuum allant de l’intégrité à l’altération complète
de la conscience. Les crises partielles peuvent secondairement se généraliser.
1.3. Étiologies des épilepsies
Il est fait une distinction entre les épilepsies dont la cause est connue (épilepsie
symptomatique), celles dont on suppose la cause, bien que celle-ci n’ait pas été
prouvée (épilepsie cryptogénique) et celles dont la cause est inconnue (épilepsie
idiopathique). L’unique cause envisagée pour les épilepsies idiopathiques reste la
prédisposition héréditaire (tableau 2).
Les épilepsies symptomatiques peuvent être provoquées par :
– des anomalies congénitales ou des lésions périnatales pendant la première
enfance ;
– des troubles métaboliques (hypoglycémies chez le nouveau-né ou l’enfant,
diabète chez l’adulte) ;
– des traumatismes : l’épilepsie post-traumatique sera symptomatique si elle se
manifeste dans les deux ans qui suivent l’accident ;
– des tumeurs et des lésions cérébrales : les crises tendent à être partielles et
impliquent les régions frontales, temporales ou pariétales ;
– des accidents vasculaires (surtout après 60 ans) ;
– la maladie d’Alzheimer ;
– des maladies infectieuses du cerveau (méningites bactériennes, encéphalites
herpétiques, etc.).
Les épilepsies cryptogéniques représentent 30 % des cas environ mais les
nouvelles techniques d’exploration tendent à faire diminuer ce chiffre. L’épilepsie
myoclonique sévère du nourrisson est un exemple d’épilepsie cryptogénique.
Les progrès de la biologie moléculaire ont permis d’identifier de nombreux
gènes associés aux épilepsies idiopathiques ou symptomatiques :
– mutations de gène codant pour le canal sodique SCN1A (syndrome de Dravet) ;
– mutations de gènes codant pour les sous-unités α4 et β2 des récepteurs
nicotiniques (épilepsie frontale nocturne autosomique dominante) ;
– mutations de gènes codant pour les sous-unités des canaux potassiques
KNCQ2/3 (convulsions natales bénignes) ;
– mutations des gènes EPM2A et 2B localisés sur les chromosomes 6q24 et
6p22.3 (maladie de Lafora) et du gène EPM1 localisé sur le chromosome
21q22-3 (maladie de Unverricht-Lundborg) ; pour ces deux dernières maladies,
un diagnostic génétique peut être réalisé.
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 6 12/04/2011 15:29:32
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitAntiépileptiques 7
Tableau 2 : Classification internationale des épilepsies et syndromes épileptiques
proposée par la commission sur la classification et la terminologie
de la ligue internationale contre l’épilepsie
Épilepsies et syndromes épileptiques locaux
• Idiopathiques liés à l’âge
– épilepsie bénigne de l’enfance à paroxysmes rolandiques
– épilepsie bénigne de l’enfance à paroxysmes occipitaux
– épilepsie primaire de la lecture
• Symptomatiques (cette catégorie inclut des syndromes très variés en fonction de la
localisation et de l’étiologie)
• C ryptogéniques : lorsque l’étiologie reste inconnue, il est préférable de parler d’épilepsie
partielle cryptogénique
Épilepsies et syndromes épileptiques généralisés
• Idiopathiques, liés à l’âge avec par ordre chronologique :
– convulsions néonatales familiales bénignes, convulsions néonatales bénignes
– épilepsies myocloniques bénignes de l’enfance
– épilepsies-absences de l’enfance, épilepsies-absences de l’adolescence
– épilepsies myocloniques juvéniles
– épilepsies à crise de grand mal du réveil, etc.
• Cryptogéniques et/ou symptomatiques, avec en particulier :
– spasmes infantiles : syndrome de West
– s yndrome de Lennox-Gastaut
– épilepsie avec crise myoclono-atastiques
– épilepsies avec absences myocloniques
• Symptomatiques
– s ans étiologie spécifique : encéphalopathie myoclonique précoce, encéphalopathie
infantile précoce avec suppression-burst (syndrome d’Ohtahara), etc.
– syndromes spécifiques (de nombreuses étiologies métaboliques ou dégénératives
peuvent entrer dans ce cadre)
– épilepsies dont le caractère focal ou généralisé n’est pas déterminé
• Avec association de crises généralisées et partielles avec en particulier :
– épilepsie myoclonique sévère
– épilepsie avec pointes d’ondes continues pendant le sommeil lent
– é pilepsie avec aphasie acquise (syndrome de Landau-Kleffner)
• S ans caractères généralisés ou focaux certains
Syndromes spéciaux
• Crises occasionnelles, liées à une situation épileptogène transitoire : convulsion, crises
uniquement précipitées par un facteur toxique ou métabolique
• Crises isolées, état de mal isolé
Si les événements cellulaires et/ou moléculaires à l’origine de cette activité
pathologique des neurones ne sont pas encore entièrement élucidés, il est possible
d’envisager que les phénomènes convulsifs résultent d’une rupture d’équilibre entre
des médiateurs stimulants et inhibiteurs. Aux médiateurs adrénergiques,
cholinergiques et à l’acide glutamique, considérés comme des agents stimulants, s’opposent
la sérotonine, la glycine et l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) assimilés à des
effecteurs essentiellement inhibiteurs. Leurs effets freinateurs s’avèrent
indispensables au bon fonctionnement du système nerveux central car, sans leur
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit8 Neurologie
tion, de nombreuses cellules nerveuses se trouveraient sous un flot ininterrompu
d’influences excitatrices susceptibles de déclencher de façon continue des
potentiels d’action.
2. Les antiépileptiques
Un total empirisme a présidé pendant longtemps au traitement de l’épilepsie.
Celui-ci demeure avant tout symptomatique. L’objectif est de faire disparaître les
crises ou, tout au moins, d’en diminuer la fréquence ou la sévérité. Le traitement
étiologique reste limité aux épilepsies lésionnelles (chirurgie d’une malformation,
d’une tumeur cérébrale, etc.) ou à la correction de troubles métaboliques.
2.1. Historique
C’est seulement le 11 mai 1857 que, devant la Société Royale de Médecine et de
Chirurgie de Londres, Sir Charles locock fait part des résultats qu’il a obtenus
avec le bromure de potassium qui, s’il ne guérit pas la maladie, soulage le malade.
La thérapeutique antiépileptique était née.
En 1912, HauPman découvre les propriétés anticonvulsivantes du phénobarbital
qui fut l’un des antiépileptiques les plus utilisés malgré ses effets hypnotique et
dépresseur respiratoire, que les chercheurs ont tenté de combattre en lui associant
des stimulants (amphétamine ou caféine : Kaneuron) ou en élaborant des molécules
voisines (méthylphénobarbital ou heptobarbital : Rutonal, retiré du marché) ou des
analogues structuraux (primidone : Mysoline).
À la fin des années 1930, PuTnam et meriTT montrent le pouvoir protecteur
de la phénytoïne (Di-Hydan) vis-à-vis des convulsions électriques chez le Chat.
Cette molécule s’est avérée active chez l’Homme et a ouvert la voie à la famille des
hydantoïnes.
En 1945, ricHards et PerlsTein décrivent les oxazolidinediones dont la
triméthadione, abandonnée par la suite en France en raison de son hépatotoxicité.
En 1951, apparaissent les succinimides avec le phensuximide (Lifène), chef de file
d’une série de molécules structuralement proches de la phénytoïne : l’éthosuximide
(Zarontin) reste le seul utilisé. La même année voit également l’arrivée des amides,
avec le béclamide (Posédrine) et l’atrolactamide (Thémisone), tous deux retirés du
marché, et l’acétazolamide (Diamox) dont l’activité semble être rapportée au
groupement sulfamide.
Parallèlement, ont émergé d’autres médicaments possédant diverses
indications, mais dont le profil pharmacologique pouvait être utile dans le traitement des
épilepsies. Il s’agit d’une dibenzoazépine comme la carbamazépine ou Tégrétol
(utilisée comme antinévralgique) et de certaines benzodiazépines telles que le
diazépam (Valium), le nitrazépam (Mogadon), le clonazépam (Rivotril) et le
clobazam (Urbanyl).
En 1964, carraz met en évidence l’augmentation du taux cérébral de GABA
par le valproate de sodium, connu depuis près d’un siècle comme solvant
organique. Il sera introduit en thérapeutique en 1967 sous le nom de Dépakine.
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitAntiépileptiques 9
Dans le début des années 1990, la connaissance des mécanismes moléculaires de
l’épilepsie va accélérer l’avènement de nouvelles molécules :
– la vigabatrine (connue aussi sous sa dénomination américaine : vigabatrin)
(Sabril, 1991), inhibiteur du métabolisme du GABA ;
– la gabapentine (Neurontin, 1995), inhibiteur de la synthèse du glutamate et/ou
activateur de la transformation du glutamate en GABA ;
– la lamotrigine (Lamictal, 1996), bloqueur de l’activation des canaux sodiques
potentiel-dépendants et inhibiteur de la libération du glutamate, ainsi que le
felbamate (Taloxa).
L’arsenal thérapeutique continuera alors de s’enrichir avec l’arrivée sur le
marché de la tiagabine (Gabritil, 1997), du topiramate (Épitomax, 1998), de la
fosphénytoïne, prodrogue de la phénytoïne (Prodilantin, 1999), de l’oxcarbazépine
(Trileptal, 2001) et du lévétiracétam (Keppra, 2001), du stiripentol (Diacomit,
2003), de la prégabaline (Lyrica, 2004), du zonisamide (Zonégran, 2005) et du
lacosamide (Vimpat, 2008).
2.2. Classification
L’apparition de nombreuses molécules aux structures diverses rend peu
commode une classification chimique des antiépileptiques. Bien qu’il n’existe pas
de classification officielle de ces médicaments, il est possible de les répartir en
deux groupes principaux :
– les antiépileptiques conventionnels, encore appelés de première génération qui
regroupent le phénobarbital, la primidone, la phénytoïne, l’éthosuximide, la
carbamazépine, l’acide valproïque et les benzodiazépines ;
– les nouveaux antiépileptiques ou antiépileptiques de deuxième génération,
rassemblant la lamotrigine, la gabapentine, la vigabatrine, la prégabaline, la
tiagabine, le topiramate, l’oxcarbazépine, le felbamate, le stiripentol, la
prégabaline et le zonisamide.
Il est à noter que certains auteurs considèrent le lévétiracétam comme un
antiépileptique de troisième génération.
2.3. Phénobarbital et primidone
2.3.1. Structure
Le phénobarbital 1 ou 5-éthyl-5-phénylpyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione, est
également utilisé sous sa forme sodique 2. La primidone 3 ou
5-éthyl-2-dihydro5-phényl-4,6(1H,5H)-pyrimidinedione est un analogue 2-désoxy du phénobarbital
dont il constitue un bioprécurseur (schéma 1).
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 9 12/04/2011 15:29:32
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit10 Neurologie
O OO
NNa NHNH
OO
NH NHNH
O OO
phénobarbital sodique 2 primidone 3phénobarbital 1
Schéma 1
2.3.2. Voies d’accès
Le phénobarbital peut être synthétisé en quatre étapes à partir du
phénylacétonitrile 4 (schéma 2). Après action d’éthylate de sodium puis attaque du carbonate
d’éthyle, l’ester 5 formé est déprotoné pour réagir avec le bromure d’éthyle ; le
composé obtenu 6 est condensé avec l’urée pour fournir 7, dont l’hydrolyse acide
conduit au phénobarbital.
CO Et CO Et2 2
1) EtONa1) EtONa
CH CN CH C CN2
2) C H Br2) (EtO) CO2 2 5
CN Et
4 5 6
O O
NH H SO NH(H N) CO 2 42 2
O O
NH NH
HN O
71
Schéma 2
La synthèse de la primidone (schéma 3) est réalisée à partir du
phénylacétonitrile 4 qui est d’abord converti en phénylacétate d’éthyle 8 par solvolyse. Après
action de l’éthylate de sodium puis de l’oxalate de diéthyle, le composé 9 obtenu
est chauffé à fusion pour fournir le diester éthylique 10. L’action de l’éthylate de
sodium, puis du bromure d’éthyle conduit à 11. Après saponification, le chlorure de
diacide 13 est obtenu par traitement au moyen de pentachlorure de phosphore, puis
conduit au diamide 14, par action d’ammoniac. Dans une dernière étape, la
condensation de 14 avec le formamide fournit la primidone 3.
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitAntiépileptiques 11
COCO Et2
H SO 1) EtONa2 4
CH CN CH CO Et CH2 2 2
EtOH 2) (CO Et)2 2 CO Et2
4 8 9
CO Et CO Et CO H2 22 1) EtONa NaOH160-170°C
C Et C EtCH
EtOH2) EtBrCO Et CO Et CO H2 22
10 11 12
O
COCl
NHPCl NH 2 H NCHO5 3 2
C COCl 3
NH2Et
O
13 14
Schéma 3
2.3.3. Propriétés physico-chimiques
Quelques constantes physico-chimiques du phénobarbital, de son sel sodique et
de la primidone sont rassemblées dans le tableau 3.
Tableau 3 : Constantes physico-chimiques
phénobarbital phénobarbital sodique primidone
[CAS RN] 50-06-6 57-30-7 125-33-7
FB (M ) C H N O (232,2) C H N NaO (254,2) C H N O (218,3)r 12 12 2 3 12 11 2 3 12 14 2 2
1solubilités éther, sol. alcalines : s eau, alcool : s eau : tps ;
alcool : ps, CHCl : as CH Cl , éther : pi alcool : ps3 2 2
eau : tps sol. alcalines : s
aspect poudre crist. blanche ou poudre crist. blanche poudre crist. ∼ blanche
cristaux incolores hygroscopique
F °C 174-178 — 281-282
pKa 7,4 et 11,8 7,4 13
log P 1,37 — 0,91
(mesuré)
UV 240 256 252
lmax, nm (431), pH 10 (314) 257
2641%(A )1cm
1 : s = soluble ; as = assez soluble ; ps = peu soluble ; tps = très peu soluble ; pi = pratiquement
insoluble.
� 
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 11 12/04/2011 15:29:33
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit12 Neurologie
2.3.4. Données spectrales
2 3 4 1 Spectres IR
Les principales bandes d’absorptions du phénobarbital et de la primidone (en
dispersion dans le bromure de potassium) sont mentionnées dans les figures 1 et 2
respectivement.
Figure 1 : Spectre IR du phénobarbital (KBr)
Figure 2 : Spectre IR de la primidone (KBr)
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitAntiépileptiques 13
2 3 4 2 Spectres de RMN
131 C (50 MHz, CDCl )H (400 MHz, CDCl ) 33
136,9
170,7128,8
O
O7,36 (m, 5H) 149,0NH
NH129,3
8,79 (s, 2H)O
O2,49 (q, 2H)
NH 126,2
NH
O
O29,81,00 (t, 3H)
1 61,6
10,1
1
1 8,51 (s large, 1H)H (100 MHz, CDCl )3
O
7,37 (m, 5H)
NH
4,38 (s large, 2H)
2,22 (q, 2H)
NH
O
1,00 (t, 3H) 11,21 (s large, 1H)
3
Figure 3 : Données RMN du phénobarbital et de la primidone
2.3.5. Contrôle
Le phénobarbital, le phénobarbital sodique et la primidone sont inscrits à la Ph. eur.
2 3 5 1 Identification
L’identification du phénobarbital comprend :
– la détermination du point de fusion, la comparaison du spectre IR avec celui
de la substance de référence (SCR), et éventuellement une CCM ;
– la mise en œuvre de la réaction des barbituriques non substitués à l’azote. Un
complexe bleu violacé apparaît par action de nitrate de cobalt et de chlorure de
calcium en milieu ammoniacal (réaction de Parri, schéma 4) ;
H
H H
N
O OH
N
O
N Co N
O
N
HO O
N
H H
H
Schéma 4
Le phénobarbital sodique donne la réaction du sodium.
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 13 12/04/2011 15:29:33
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit14 Neurologie
L’identification de la primidone comporte :
– la détermination du rapport de l’absorbance mesurée au maximum
d’absorption à 257 nm à celle mesurée au minimum d’absorption à 261 nm
(spectrométrie UV) ;
– la comparaison du spectre IR avec celui de la substance de référence ;
– la mise en œuvre d’une réaction colorée : coloration bleu-rose après
chauffage en présence d’une solution d’acide chromotropique. Le formol libéré par
hydrolyse de la primidone réagit avec l’acide chromotropique (schéma 5).
OO
milieu acide HNHNH 2 + CO
HNHNH 2
OO
3
HHO S SO H H3 3 H
H H CO
H
milieu
OO oxydant O
HO S OH HO SO H3 3
acide chromotropique
Schéma 5
Lors du chauffage jusqu’à fusion d’un mélange de primidone et de carbonate de
sodium, des vapeurs d’ammoniac se dégagent (identifiées par leur odeur et leur
réaction alcaline).
2 3 5 2 Essai
L’essai du phénobarbital comporte les vérifications suivantes :
– aspect de la solution aqueuse alcaline (hydroxyde de sodium) pour le
phénobarbital et de la solution éthanolique pour le phénobarbital sodique,
détermination du pH ;
– perte à la dessiccation, taux de cendres sulfuriques (phénobarbital) ;
– recherche des substances apparentées par CCM sur gel de silice.
L’essai de la primidone comporte les vérifications suivantes :
– recherche des substances apparentées par CLHP ;
– teneur en métaux lourds, perte à la dessiccation, taux de cendres sulfuriques.
2 3 5 3 Dosage
En présence d’un excès de nitrate d’argent dans la pyridine, le titrage du
phénobarbital est réalisé par une solution éthanolique d’hydroxyde de sodium 0,1 M
jusqu’à coloration bleu franc (indicateur : thymolphtaléine).
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitAntiépileptiques 15
Le phénobarbital sodique est soumis à un dosage indirect, sous contrôle
potentiométrique : une quantité connue d’acide sulfurique est ajoutée à l’échantillon ;
le dosage par NaOH 0,1 M revient à neutraliser successivement l’excès d’acide
introduit, puis l’acidité du phénobarbital, ce qui permet de visualiser deux points
d’inflexion.
La primidone est dosée spectrophotométriquement à 257 nm, en solution
éthanolique.
2.4. Phénytoïne et fosphénytoïne
La fosphénytoïne est une prodrogue de la phénytoïne (parfois appelée
prophénytoïne). Elle a été développée afin de limiter les complications liées à
l’administration parentérale de phénytoïne (irritations veineuses, lésions tissulaires, ou
nécroses musculaires).
2.4.1. Structure
Ce sont des dérivés de la 5,5-diphénylimidazolidine-2,4-dione (schéma 6). La
phénytoïne se présente sous forme de base ou de sel sodique, alors que la
fosphénytoïne n’est utilisée que sous sa forme disodique.
H HHN N N
O OO
N ON NO OOH Na
O P ONa
ONa
phénytoïne 15 phénytoïne sodique 16 fosphénytoïne sodique 17
Schéma 6
2.4.2. Voies d’accès
La phénytoïne peut être obtenue en une étape à partir de la benzophénone 18 par
traitement au moyen de cyanure de potassium, en présence de carbonate
d’ammonium (schéma 7).
Une deuxième voie de synthèse met en jeu la condensation de deux molécules
de benzaldéhyde, sous l’action d’hydroxyde de sodium en milieu éthanolique pour
donner 22. L’oxydation en benzile 23 fait appel à différentes méthodes non
détaillées ici. L’action d’hydroxyde de potassium dans l’éthanol provoque la transposition
de 23 en acide benzylique 24, qui se condense avec l’urée pour former la
phénytoïne 15.
La fosphénytoïne 17 peut être préparée à partir de la phénytoïne 15 (schéma 8).
Dans une première étape, l’action de formol permet l’obtention de l’intermédiaire
hydroxyméthylé en position 3, dont l’halogénation par le trichlorure de phosphore
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 15 12/04/2011 15:29:33
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit16 Neurologie
fournit 25. Ce dernier est ensuite substitué grâce au dibenzylphosphate d’argent.
Une hydrogénation catalytique permet la déprotection de 26, ce qui conduit à la
fosphénytoïne sodique 17.
NHCO H2 HO KCN N
CN O
(NH ) CO4 2 3 OHN
18 2019
15
CHO
NaOH KOH OHO [O] O
H O EtOHH O urée2 CO H2
EtOH OH
21
22 23 24
Schéma 7
H H1) HCHO, K CO H O2 3, 2N N
O O2) PCl CH Cl3, 2 2N NO OH
Cl
15 25
OBn
H HAgO P OBn
N N1) H Pd-C2,O O O
O ON N2) NaOHO Obenzène
O P OBn O P ONa
Bn = CH -C H2 6 5 OBn NaO
1726
Schéma 8
2.4.3. Propriétés physico-chimiques
Les constantes physico-chimiques des dérivés de la phénytoïne sont regroupées
dans le tableau 4.
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitAntiépileptiques 17
Tableau 4 : Constantes physico-chimiques des dérivés de la phénytoïne
phénytoïne fosphénytoïne
phénytoïne
sodique sodique
[CAS RN] 57-41-0 630-93-3 92134-98-0
FB (M ) C H N O C H N NaO C H N Na O Pr 15 12 2 2 15 11 2 2 16 13 2 2 6
(252,3) (274,2) (406,2)
1solubilités CH Cl : tps ; eau : pi ; eau, alcool : s eau : s2 2
alcool : as ; hydroxydes CH Cl , éther : pi2 2
alcalins dilués : s
aspect poudre cristalline poudre cristalline cristaux blancs
blanche ou blanche assez
sensiblement blanche hygroscopique
F °C 295-298 — 220
pKa 8,3 8,3 —
log P (mesuré) 2,26-2,08 — —
258 (milieu neutre) — —UV (lmax, nm)
235 (milieu alcalin)
1 : s = soluble ; as = assez soluble ; tps = très peu soluble ; pi = pratiquement insoluble.
2.4.4. Données spectrales
2 4 4 1 Spectre IR
Le spectre IR de la phénytoïne (après incorporation dans le KBr) montre les
principales absorptions représentées figure 4.
Figure 4 : Spectre IR de la phénytoïne (KBr)
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 17 12/04/2011 15:29:34
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit18 Neurologie
2 4 4 2 Spectres de RMN
1 13H (300 MHz, DMSO-d ) C (75 MHz, CDCl )36
140,17,31-7,46
(m, 10H) 126,8
9,43 128,7 HH
(s, 1H) 156,3N N128,2
O O
N NOO 11,24 H H
(s large, 1H)
70,5
175,1
Figure 5 : Données RMN de la phénytoïne
2.4.5. Contrôle
La phénytoïne et la phénytoïne sodique sont inscrites à la Ph. eur. La
fosphénytoïne sodique est inscrite à l’USP.
2 4 5 1 Identification
L’identification de la phénytoïne et de la phénytoïne sodique comprend :
– la comparaison du spectre IR avec celui de la substance de référence (après
acidification pour la phénytoïne sodique) et une CCM ;
– la mise en œuvre de réactions colorées : la phénytoïne et la phénytoïne sodique
donnent d’une part la réaction des barbituriques non substitués à l’azote, par
formation d’un complexe avec le cobalt (réaction de Parri, cf. schéma 4).
D’autre part, l’apparition d’un précipité cristallin rose par action de sulfate de
cuivre en solution dans l’ammoniaque est liée à la formation d’un complexe
comparable avec le cuivre (schéma 9).
H
H H
N
O
N Cu N
O
N
H H
H
Schéma 9
La phénytoïne sodique donne la réaction du sodium après calcination.
L’identification de la fosphénytoïne sodique comprend :
– la comparaison du spectre IR avec celui de la substance de référence ;
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 18 12/04/2011 15:29:34
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitAntiépileptiques 19
– la comparaison du temps de rétention du pic principal du chromatogramme en
CLHP avec celui de la substance de référence.
La fosphénytoïne sodique donne la réaction du sodium, après calcination.
2 4 5 2 Essai
L’essai de la phénytoïne et de la phénytoïne sodique comporte les vérifications
suivantes :
– aspect de la solution ;
– détermination d’une limite de basicité ou d’acidité, en présence d’un indicateur
au rouge de méthyle pour la titration par une solution d’acide chlorhydrique,
ou de bleu de bromothymol pour la titration par une solution d’hydroxyde de
sodium ;
– recherche d’impuretés de synthèse (benzophénone 18, benzile 23) par CCM ;
– recherche de la phénytoïne libre pour la phénytoïne sodique par dosage dans la
pyridine en présence de nitrate d’argent et de phénolphtaléine, par une solution
d’hydroxyde de sodium 0,1 M ;
– teneur en métaux lourds, teneur en eau, taux de cendres sulfuriques
(phénytoïne).
L’essai de la fosphénytoïne sodique comporte les vérifications suivantes :
– détermination du pH, teneur en métaux lourds, perte à la dessiccation ;
– recherche des impuretés de synthèse (phénytoïne 15) ou de dégradation
(2,2-diphénylglycine 27 et acide 2,2-diphénylhydantoïque 28) par CLHP, avec
détection UV (schéma 10).
CO H CO H2 2
NH NHCONH2 2
27 28
Schéma 10
2 4 5 3 Dosage
Le dosage acidobasique de la phénytoïne est réalisé dans le diméthylformamide
au moyen d’une solution de méthylate de sodium 0,1 M, sous contrôle
potentiométrique.
La phénytoïne sodique est dosée indirectement après ajout d’une quantité
connue d’une solution titrée d’acide sulfurique. Après dilution avec du méthanol,
la neutralisation de l’excès d’acide s’effectue par NaOH 0,1 M. L’ajout de nitrate
d’argent en solution pyridinique permet ensuite de libérer le proton acide de la
phénytoïne, dont le dosage par NaOH 0,1 M permet de visualiser un deuxième
point d’inflexion.
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit20 Neurologie
2.5. Éthosuximide
2.5.1. Structure
Apparue en 1951, la famille des succimides résulte de la pharmacomodulation
des oxazolidinediones dont le chef de file était la triméthadione, l’un des premiers
antiépileptiques (schéma 11). Cependant, la toxicité des oxazolidinediones a
conduit à la préparation de dérivés mieux tolérés, dans lesquels l’oxygène
intracyclique a été remplacé par un groupement méthylène (cycle succimide).
L’éthosuximide ou (R,S)-3-éthyl-3-méthylpyrrolidine-2,5-dione demeure le seul représentant
encore utilisé.
Me Me
O
MeO O
Me N NO O
H
Me
éthosuximide 29 triméthadione
Schéma 11
2.5.2. Voie d’accès
Une réaction de Knoevenagel entre la butan-2-one 30 et le cyanoacétate de
méthyle 31 en présence de pipéridine conduit au nitrile 32 (mélange d’isomères)
(schéma 12). Le traitement par le cyanure de sodium permet l’introduction d’un
deuxième groupement nitrile selon une addition de Michaël. L’hydrolyse acide
de 33 forme un dérivé tricarboxylique instable, se décarboxylant facilement pour
former le diacide 34. Ce dernier se cyclise en éthosuximide 29, par action d’une
solution ammoniacale, puis chauffage.
CN CNCN pipéridine NaCN
O
+
NC CO MeCO Me 2CO Me 22
30
31 32 33
H SO2 4 NH ∆3
O
NHO C CO H O C CO2 2 2 2 O H
NHNH 4434 2935
Schéma 12
2.5.3. Propriétés physico-chimiques
L’éthosuximide se présente sous la forme d’une poudre ou masse cireuse blanche
ou sensiblement blanche, très soluble dans l’éthanol, l’éther et le dichlorométhane,
faiblement soluble dans l’eau.
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 20 12/04/2011 15:29:34
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Formule brute : C H NO ; M 141,2 ; CAS RN [77-67-8] ; F °C : 45-50 et 64-65 7 11 2 r
(acétone) ; pKa : 9,5 ; log P (mesuré) : 0,55 ; UV, l max (nm) : 248 (alcool) ; 218
(pH = 12). L’éthosuximide présente le phénomène de polymorphisme.
2.5.4. Données spectrales
2 5 4 1 Spectre IR
Après dilution dans le CCl , l’éthosuximide présente des bandes d’absorptions à 4
–13 430, 3 230, 1 785 et 1 710 cm .
12 5 4 2 Spectre de RMN H
2,56 (système AB, 2H)1,30 (s, 3H)
1,50-1,90 (m, 2H)
O
N
O H0,90 (t, 3H)
1Figure 6 : Données RMN H de l’éthosuximide (60 MHz, CDCl )3
2.5.5. Contrôle
L’éthosuximide est inscrit à la Ph. eur.
2 5 5 1 Identification
• Détermination du point de fusion, comparaison du spectre IR avec celui de
la substance de référence, détermination de l’absorbance spécifique à 248 nm en
spectrométrie UV ;
• Réactions colorées :
Le traitement de l’éthosuximide en solution méthanolique par un mélange de
chlorure de cobalt et de chlorure de calcium en présence d’hydroxyde de sodium,
forme un complexe de coloration pourpre avec le cobalt.
HO OH
HO O OH
H SO2 4
O O
ON OO H O, ∆ O EtH 2
O
29
O O O O O O
NH OH4
O O
Et Et
OO
Schéma 13
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 21 12/04/2011 15:29:34
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit22 Neurologie
En présence d’acide sulfurique et de résorcinol, l’éthosuximide développe une
coloration brune après traitement avec une solution ammoniacale concentrée.
Après dilution dans l’eau, il apparaît une fluorescence verte liée à la formation d’un
composé tricyclique dérivé du xanthène (schéma 13).
2 5 5 2 Essai
– aspect de la solution (limpidité, coloration) ;
– recherche des cyanures par CLHP sur résine échangeuse d’ions (détection
électrochimique), perte à la dessiccation, teneur en cendres sulfuriques, teneur en
métaux lourds ;
– recherche des impuretés de synthèse par chromatographie en phase gazeuse
(acide 2-éthyl-2-méthylsuccinique 34).
2 5 5 3 Dosage
L’éthosuximide est dosé par l’hydroxyde de tétrabutylammonium 0,1 M dans le
diméthylformamide, sous contrôle potentiométrique.
2.6. Carbamazépine et oxcarbazépine
2.6.1. Structure
Il s’agit respectivement du 5H-dibenzo[b,f ]azépine-5-carboxamide 36 et du
10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carboxamide 37 (schéma 14).
O
N
N
CONH2
CONH2
carbamazépine 36 oxcarbazépine 37
Schéma 14
2.6.2. Voies d’accès
La carbamazépine peut être obtenue à partir de la 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]
azépine 38 (schéma 15), dont le groupement amine est protégé par acétylation
(39). La bromation en position 10 par action de N-bromosuccinimide, suivie d’une
déshydrohalogénation à chaud en présence de collidine permet d’accéder à 41. La
déprotection de l’azote par l’hydroxyde de potassium conduit à l’iminodistilbène 42
(ou 5H-dibenzo[b,f]azépine). La carbamazépine 36 est obtenue grâce à une
substitution sur l’azote (par action de phosgène puis d’ammoniac, ou par action de
cyanate de potassium).
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Br
NBS(MeCO) O2
N N
N
COMeH
COMe
38 39 40
1) COCl2
KOH 2) NHcollidine 3 36
N NEtOH ou KOCN∆
COMe H
4241
Schéma 15
Le composé 43, intermédiaire de synthèse de l’oxcarbazépine 37 (schéma 16),
est obtenu par addition de brome sur la double liaison 10,11 de l’intermédiaire 41.
L’action du méthylate de sodium sur 43 permet l’introduction d’un groupement
méthoxylé en position 10, simultanément à une déshydrobromation. Le groupement
urée (45) est créé par action du chlorure d’oxalyle dans le toluène puis d’ammoniac
en solution éthanolique. La déméthylation en milieu acide conduit à 37.
Br Br OMe
MeONaBr2
N MeOHCHCl3 N NCOMe HCOMe
41 43 44
OMe O
HCl 10%1) (COCl) /toluène2
N N2) NH /EtOH3
CONH CONH2 2
3745
Schéma 16
D’autres voies peuvent être envisagées pour la synthèse de l’oxcarbazépine
(schéma 17). Cette molécule peut être obtenue par époxydation de la double liaison
en 10,11 de la carbamazépine au moyen d’acide peracétique. L’ouverture du cycle
oxirane par l’iodure de lithium fournit un halogénoalcool intermédiaire qui est
ensuite soumis à une déshydrohalogénation. La carbamazépine peut être chlorée en
position 10 ; l’action de l’acide sulfurique sur 46 libère l’oxcarbazépine 37.
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 23 12/04/2011 15:29:35
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Cl
1) Cl CHCl2, 3
N N2) DMF
CONH CONH2 2
4636
O H SO2 4
1) CH CO H, CH Cl 3 3 2 2,
CH CO Na3 2
N2) LiI, CHCl3
CONH2
37
Schéma 17
2.6.3. Propriétés physico-chimiques
Quelques propriétés de la carbamazépine et de l’oxcarbazépine sont résumées
dans le tableau 5.
Tableau 5 : Données physico-chimiques de la carbamazépine et de l’oxcarbazépine
carbamazépine oxcarbazépine
[CAS RN] 298-46-4 28721-07-5
FB (M ) C H N O (236,3) C H N O (252,3)15 12 2 15 12 2 2r
1solubilités propylèneglycol : s eau, éthanol : fs
éthanol, acétone : as
CH Cl : fs ; eau : tps2 2
aspect poudre cristalline blanche ou sensiblement poudre cristalline blanche, à
blanche légèrement orangée
F °C 189-193 215-216
pKa 13,9 13,7
log P (mesuré) 2,45-2,72 1,66
UV lmax, nm 215-285 (éthanol) –
1 : s = soluble ; as = assez soluble ; fs = faiblement soluble ; tps = très peu soluble.
La carbamazépine présente le phénomène de polymorphisme ; les différents
polymorphes possèdent des solubilités différentes.
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitAntiépileptiques 25
2.6.4. Données spectrales
2 6 4 1 Spectre IR
Les principales bandes d’absorption de la carbamazépine (après incorporation
dans le KBr) sont représentées dans la figure 7.
Figure 7 : Spectre IR de la carbamazépine
2 6 4 2 Spectres de RMN
1 13H (400 MHz, CDCl ) C (125 MHz, CDCl )3 3
6,91 (s, 1H) 130,3134,8
7,44 (d, 1H) 128,6
129,37,40 (dd, 1H)
NN 127,67,30 (dd, 1H)
157,4
O NHO NH 129,4 22
7,34 (d, 1H)
139,8
5,00 (s large, 2H)
Figure 8 : Données RMN de la carbamazépine
2.6.5. Contrôle analytique de la carbamazépine
La carbamazépine est inscrite à la Ph. eur.
2 6 5 1 Identification
Elle comprend la vérification du point de fusion et la comparaison du spectre IR
avec celui de la SCR.
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2 6 5 2 Essai
Il inclut la limite de basicité et d’acidité, la teneur en chlorures et en métaux
lourds, la perte à la dessiccation, le taux de cendres sulfuriques, ainsi que la
recherche des substances apparentées par CLHP (schéma 18).
R = CONH (10,11-dihydrocarbamazépine)2
R = H (iminodibenzyle) 38
N
R
R = CONHCONH (N-carbamoylcarbamazépine)2
R = H (iminostilbène) 42
N
R = COCl (5-chlorocarbonyliminostilbène)
R
CH3
1 9 8
9-méthylacridine
54 10
N
Schéma 18
La formation de 9-méthylacridine peut être expliquée selon le mécanisme du
schéma 19.
H
H H , ∆ H
N N N
HCONH H2
H H
CH3
H
NN
H
Schéma 19
2 6 5 3 Dosage
La carbamazépine est dosée par CLHP.
2.7. Acide valproïque
L’effet antiépileptique de l’acide valproïque (initialement appelé acide
dipropylacétique ou DPA) a été découvert fortuitement au début des années 1960 à l’École de
Médecine et Pharmacie de Grenoble. L’acide valproïque était alors le vecteur utilisé
au laboratoire pour préparer des solutions de principes actifs difficilement
solubilisables : il a été observé que ce « solvant » possédait une activité pharmacologique.
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitAntiépileptiques 27
2.7.1. Structure
Il s’agit de l’acide 2-propylpentanoïque 47 (schéma 20).
COOH
47
Schéma 20
2.7.2. Voie d’accès
Le malonate de diéthyle 48 est traité par l’éthylate de sodium en présence
de bromure de n-propyle pour former le 2,2-dipropylmalonate de diéthyle 49
(schéma 21). L’hydrolyse acide des fonctions esters puis une monodécarboxylation
par chauffage donne l’acide valproïque 47. Un procédé voisin utilise le
cyanoacétate d’éthyle 51 dont la dialkylation fournit 52. Après saponification de l’ester
puis acidification, un traitement à chaud permet une décarboxylation. L’acide
valproïque 47 est obtenu par hydrolyse du nitrile en milieu sulfurique.
+ CO HCO Et H2 2 ∆1) EtONa CO Et2
CO Et2) C H Br 2CO Et 3 7 CO H22
5048 49
47
1) NaOH 1) H SO 2 4
CO Et 10% 80%CO Et 1) EtONa2 2
CN
2) NaNO2) C H Br 23 7 CNCN 2) HCl conc
3) ∆51 52 53
Schéma 21
2.7.3. Propriétés physico-chimiques
Les constantes physico-chimiques de l’acide valproïque et de son sel sodique
sont résumées dans le tableau 6.
2.7.4. Données spectrales
2 7 4 1 Spectre IR
Les nombres d’onde relatifs aux principales bandes d’absorption de l’acide
valproïque sont indiqués figure 9.
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 27 12/04/2011 15:29:35
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit28 Neurologie
Tableau 6 : Constantes physico-chimiques de l’acide valproïque
acide valproïque valproate de sodium
[CAS RN] 99-66-1 1069-66-5
FB (M ) C H O (144,2) C H NaO (166,2)r 8 16 2 8 15 2
1solubilités alcools, CH Cl : ts ; eau : tps eau : ts2 2
hydroxydes alcalins dilués : s solvants organiques : pi
aspect liquide limpide incolore à poudre blanche déliquescente,
légèrement jaune, légèrement cristalline, inodore
visqueux, odeur caractéristique
F °C 219,5 –
pKa 4,8 4,8
log P (mesuré) 2,6 –
213 (c = 0,1 % méthanol) –UV lmax, nm
1 : ts = très soluble ; s = soluble ; tps = très peu soluble ; pi = pratiquement insoluble.
Figure 9 : Spectre IR de l’acide valproïque
2 7 4 2 Spectre de RMN
1 13H (90 MHz, CDCl )3 C (25 MHz, CDCl )3
1,52 (m, 2H) 34,4
183,5
11,67 (s, 1H)
0,92 (t, 3H) 14,0
COOH COOH
1,35 (m, 2H) 20,6
45,22,38 (m, 1H)
Figure 10 : Données RMN de l’acide valproïque
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitAntiépileptiques 29
2.7.5. Contrôle
L’acide valproïque est inscrit à la Ph. eur.
2 7 5 1 Identification
• Détermination de l’indice de réfraction, comparaison du spectre IR avec celui
de la substance de référence, et CCM.
• Réaction colorée : en présence de nitrate de cobalt et en milieu alcalin, l’acide
valproïque donne un précipité violet, soluble dans le dichlorométhane.
2 7 5 2 Essai
• Aspect de la solution (limpidité).
• Recherche des substances apparentées par CPG (schéma 22) : il s’agit soit
d’impuretés provenant des matières premières, soit d’impuretés de synthèse issues
de problèmes rencontrés lors de l’étape d’alkylation ou lors de l’hydrolyse de la
fonction nitrile.
1R CO H CO H R R2 2
1R = CO H, CONH CN R = CONH CN2 2, 2,
Schéma 22
• Teneur en métaux lourds et taux de cendres sulfuriques.
2 7 5 3 Dosage
L’acide valproïque est dosé par une solution d’hydroxyde de sodium 0,1 M, en
milieu éthanolique, avec détection potentiométrique du point équivalent.
2.8. Benzodiazépines : diazépam, clonazépam et clobazam
Leur structure est représentée figure 11.
HMe MeOO O
NN N
NN O NCl 2 O N2 N
O
Cl
clonazépam clobazamdiazépam
Figure 11 : Benzodiazépines antiépileptiques
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 29 12/04/2011 15:29:36
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit30 Neurologie
– diazépam : 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-2,3-dihydro-1H-benzodiazépin-2-one ;
– clonazépam :
5-(2-chlorophényl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin2-one ;
– clobazam :
7-chloro-1-méthyl-2,4-dioxo-5-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1Hbenzo[b]diazépine-1,5.
La chimie, les propriétés physico-chimiques et le contrôle analytique de ces
principes actifs font l’objet du chapitre 9.
2.9. Vigabatrine
2.9.1. Structure
Par sa structure proche de celle du GABA (schéma 23), la vigabatrine fut le
premier composé synthétisé dans l’objectif d’obtenir une activité antiépileptique.
L’acide (RS)-4-aminohex-5-ènoïque 54 est utilisé sous forme racémique. Son
activité pharmacologique et sa toxicité sont attribuées à l’isomère dextrogyre (+)S.
CO H2
NH2
54
Schéma 23
2.9.2. Voie d’accès
Le malonate de diéthyle 48 réagit avec le 1,4-dichlorobut-2-ène en présence
d’éthylate de sodium, pour donner le cyclopropyldiester 55 (schéma 24). Ce dernier,
en présence d’ammoniac et de formamide, se réarrange en amidolactame 56.
L’hydrolyse de l’amide en acide carboxylique, suivie d’une décarboxylation à chaud en
milieu acétique fournit le butyrolactame 57. Celui-ci s’ouvre en milieu acide pour
libérer la vigabatrine, sous forme de chlorhydrate, qui peut ensuite être transformé
en vigabatrine base.
CONH2
1) EtONaCO Et NH , 2 CO Et 32
2) CO EtCl O2 HCONH2CO Et N2 Cl
H
48 55 56
1) EtONa [HCl] CO H2
ON CH CO H2) CH CO H, ∆3 2 3 2 NH .HCl2H
57 54
Schéma 24
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitAntiépileptiques 31
2.9.3. Propriétés physico-chimiques
La vigabatrine se présente sous la forme d’une poudre blanche, très soluble dans
l’eau, faiblement soluble dans l’éthanol et pratiquement insoluble dans les solvants
chlorés.
Formule brute : C H NO ; M 129,2 ; CAS RN [68506-86-5] ; F °C : 209 ; pKa : 6 11 2 r
4,4 et 10,6 ; log P (calculé) : – 0,103.
2.9.4. Données spectrales
1Les données RMN H de la vigabatrine (90 MHz, D O) sont résumées dans le 2
schéma 25.
5,35 (m, 3H) 2,33 (m, 2H)
CO H2
NH2
3,66 (m, 1H)
1,83 (m, 2H)
Schéma 25
2.9.5. Contrôle
2 9 5 1 Identification
• Spectrométrie infrarouge : comparaison avec la substance de référence.
2 9 5 2 Essai
• Contrôle de l’absence de rotation optique.
• Recherche des substances apparentées par CLHP (schéma 26) : elles
correspondent à des intermédiaires (56, 57) ou à des impuretés de synthèse (58, 59, 60).
COOHH NH2
H N COOH2
COOHH N COOH2
6058 59
Schéma 26
• Recherche des métaux lourds, perte à la dessiccation, taux de cendres
sulfuriques.
2 9 5 3 Dosage
Il est réalisé par l’acide perchlorique 0,1 M en solution acétique, sous contrôle
potentiométrique.
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit32 Neurologie
2.10. Gabapentine
La gabapentine est un analogue alkylé du GABA qui a été conçu comme un
GABAmimétique ; la lipophilie a été augmentée afin de faciliter l’accès au SNC.
La gabapentine a été étudiée dans un premier temps comme antiépileptique, puis a
montré une activité intéressante dans le traitement des douleurs chroniques.
2.10.1. Structure
Il s’agit de l’acide 2-[1-(aminométhyl)cyclohex-1-yl]acétique 61 (schéma 27).
NH COOH2
61
Schéma 27
Au contraire du GABA, la gabapentine est une molécule relativement peu
flexible. La conformation de la gabapentine indique que les groupes carboxyle et
ammonium sont proches l’un de l’autre.
2.10.2. Voies d’accès
Dans une première étape, la cyclohexanone 62 est condensée avec du malonate
de diéthyle en présence d’éthylate de sodium (schéma 28). L’alcène 63 obtenu est
alors soumis à l’action du cyanure de potassium en présence d’acide cyanhydrique
pour donner 64. La réduction du groupement nitrile par hydrogénation catalytique
conduit au lactame 65 (par attaque de l’amine intermédiaire sur une des deux
fonctions ester) ; le chauffage de 65 en milieu acide fournit la gabapentine 61. Une voie
de synthèse alternative utilise le diester 64 qui, après saponification et acidification
conduit au diacide 66 (schéma 29). Une décarboxylation par chauffage dans le
toluène suivie d’une réduction catalytique donne la gabapentine 61.
2.10.3. Propriétés physico-chimiques
La gabapentine se présente sous la forme d’une poudre blanche, très peu
soluble dans l’eau, faiblement soluble dans l’éthanol.
Formule brute : C H NO ; M 171,2 ; CAS RN [60142-96-3] ; F °C : 165-167 ; 9 17 2 r
pKa : 3,68 et 10,7 ; log P (calculé) : 1,19. La gabapentine présente le phénomène de
polymorphisme.
2.10.4. Données spectrales
1 13Les données RMN H et C du chlorhydrate de gabapentine sont résumées dans
le schéma 29.
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 32 12/04/2011 15:29:36
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitAntiépileptiques 33
EtO C CO Et2 2EtO C CO EtO 2 2
CH (CO Et)2 2 2 NCKCN
EtONa HCN
62 6463
O
HN NH CO H2 2
HCl, ∆H2 CO Et2
Ni Raney
6165
CO HHO C CO H2 2 2EtO C CO Et2 2
NCNCNC
H Rhtoluène 2,1) NaOH, MeOH
61
∆2) HCl MeOH
66 6764
Schéma 28
1 13H (300 MHz, D O)2 C (75 MHz, D O)2
176,9
47,5, HCl , HClNH COOH NH COOH2 2
3,00 (s, 2H) 40,7
33,6
35,5 25,91,30-1,40 2,43 (s, 2H)
(m, 10H) 21,4
Schéma 29
2.11. Lamotrigine
2.11.1. Structure
Il s’agit de la 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophényl)-1,2,4-triazine 68 (schéma 30).
NH2
N N
N
H N2
Cl
Cl
68
Schéma 30
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit34 Neurologie
2.11.2. Voie d’accès
L’iodure de 2,3-dichlorophénylmagnésium (formé par action de magnésium sur
le 2,3-dichloro-1-iodobenzène 69 dans l’éther) est condensé avec le dioxyde de
carbone pour former l’acide 2,3-dichlorobenzoïque 70 (schéma 31). Le chlorure
d’acide correspondant 71 est traité à chaud par du cyanure cuivreux pour donner
le cyanure de benzoyle 72. Après condensation avec l’aminoguanidine,
l’intermédiaire 73 formé est alors cyclisé en présence de potasse (au reflux du méthanol)
pour conduire à la lamotrigine 68, en équilibre tautomérique.
1) Mg, Et O, CuCN, 2 N C OI CO H COCl2I (cat) KI (cat)2 SOClCl Cl 2 Cl Cl
reflux2) CO xylène2
Cl Cl Cl ∆ Cl
69 70 71 72
NH NH2 2NH
H
N NH2 N NH N NH N NHH N 22
KOH, N NN C NNH HN H N2
CH OH3 Cl ClDMSO Cl

Cl ClCl
6873
Schéma 31
2.11.3. Propriétés physico-chimiques
La lamotrigine se présente sous la forme d’une poudre blanche, très peu
soluble dans l’eau, faiblement soluble dans l’éthanol.
Formule brute : C H Cl N ; M 144,2 ; CAS RN [84057-84-1] ; F °C : 215-219 ; 9 7 2 5 r
pKa : 5,5 ; log P (mesuré) : 2,66.
2.11.4. Données spectrales
2 11 4 1 Spectre IR
Les fonctions amines de la lamotrigine donnent des bandes d’absorption
caracté–1 ristiques à 3 140, 3 180 et 3 420 cm respectivement.
PdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 34 12/04/2011 15:29:37
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitAntiépileptiques 35
12 11 4 2 Spectre de RMN H
6,39 (s, 2H)NH2
N N
N
6,66 (s, 2H) H N2
Cl
Cl7,33-7,69 (m, 3H)
1Figure 12 : Données RMN H de la lamotrigine (250 MHz, DMSO-d6 + CCl )4
2.11.5. Contrôle
La lamotrigine est inscrite à la Ph. eur.
2 11 5 1 Identification
• Spectrométrie IR : comparaison avec la substance de référence.
2 11 5 2 Essai
• Recherche des substances apparentées par CLHP avec détection UV à 270 nm.
Les substances recherchées par la pharmacopée, regroupées schéma 32, peuvent
être des intermédiaires de synthèse (70 et 73) ou des produits secondaires comme
le composé 74 issu du couplage entre la lamotrigine et 70. Il peut s’agir également
de produits de dégradation (75 et 76) obtenus par hydrolyse des imines tautomères.
NH NH O2 2
N NH NH2 N NH HN NH2
(E)
N N CN N CN N
O H N N O2 (Z)
Cl Cl Cl Cl
Cl Cl Cl Cl
75 76(A) (B) 73 (C) (D)
O Cl
Cl
HN
CO H N NH2
Cl N
NH2
Cl
Cl
70 (E)
Cl
74 (F)
Schéma 32
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• Recherche des métaux lourds, perte à la dessiccation, taux de cendres
sulfuriques.
2 11 5 3 Dosage
Le titrage de la lamotrigine est effectué par HClO 0,1 M dans l’acide acétique, 4
sous contrôle potentiométrique.
2.12. Felbamate
2.12.1. Structure
La structure du felbamate (schéma 33) est directement inspirée de celle du
méprobamate (cf. chapitre 12, Anxiolytiques). Il s’agit du dicarbamate de
2-phénylpropan-1,3-diyle 77.
OCONH OCONH2 2
OCONH OCONH2 2
méprobamate felbamate 77
Schéma 33
2.12.2. Voies d’accès
Le phénylacétonitrile 78, traité par l’acide sulfurique dans l’éthanol, conduit
à l’ester 79 (schéma 34). L’action de l’oxalate de diéthyle sur 79 donne
l’oxaloacétate de diéthyle 80, qui par décarbonylation fusionnelle conduit au diester de
l’acide phénylmalonique 81. Ce dernier est réduit en diol 82 au moyen d’hydrure de
lithium et d’aluminium dans l’éther. Le diol 82 conduit au felbamate soit par action
successive de phosgène puis d’ammoniaque, soit par action de carbamate d’éthyle.
O CO Et2
EtOH (EtOCO)2CN CO Et CO Et2 2
H SO2 4
78 79 80
1) COCl 2,
toluène, THFOHCO Et2 2) NH OH160-170°C 4LiAlH4
OH 77CO Et2 ouEther O
O NH2
81 82
Schéma 34
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2.12.3. Propriétés physico-chimiques
Le felbamate se présente sous la forme d’une poudre blanche, très peu
soluble dans l’eau, soluble dans l’éthanol et l’acétonitrile.
Formule brute : C H N O ; M 238,2 ; CAS RN [25451-15-4] ; F °C : 151-152 ; 11 14 2 4 r
pKa : 13,0 ; log P (mesuré) : 0,78.
2.13. Tiagabine
2.13.1. Structure
Il s’agit de l’acide
(R)-N-[4,4’-di(3-méthylthièn-2-yl)butén-3-yl]nipécotique (schéma 35). Cette molécule provient de travaux sur des inhibiteurs de
recapture du GABA tels que la guvacine, l’acide (R)-nipécotique ou le THPO
(4,5,6,7-tétrahydroisoxazolo[4,5-c]pyridin-3-ol). La recherche d’analogues
présentant un meilleur profil pharmacocinétique a conduit à la tiagabine 83 dont la
stabilité et la lipophilie sont plus favorables.
OH
COOH COOH
HN HN HN
N
O
guvacine acide (R)-nipécotique THPO
S
N
tiagabine 83
S
CO H2
Schéma 35
2.13.2. Voie d’accès
L’action du bromure de (3-méthylthiophèn-2-yl)magnésium 85 sur le
3-méthylthiophène-2-carbaldéhyde 84, suivie d’un traitement acide donne l’alcool
secondaire 86, facilement oxydé en méthanone 87 (schéma 36). L’addition d’un deuxième
réactif de Grignard sur la cétone conduit à l’alcool tertiaire 88. L’ouverture du
cyclopropane par l’acide bromhydrique, couplée à une déshydratation permet
d’accéder à l’alcène 89. Enfin, la substitution nucléophile du brome par le
(R)-nipécotate d’éthyle donne l’ester 90 conduisant à la tiagabine 83 par saponification.
2.13.3. Propriétés physico-chimiques
– Quelques propriétés physico-chimiques de la tiagabine et de son chlorhydrate
sont rassemblées dans le tableau 7.
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1)
MgBrMgBr
SS S S
CHO MnO285
S OH O
OH
CH ClS 2 2 S S
2) HCl
84
86 87 88
S S
HN
CO Et2BrHBr NaOH
N
83S S
CO Et2
89 90
Schéma 36
Tableau 7 : Constantes physico-chimiques de la tiagabine (base et chlorhydrate)
tiagabine (base) tiagabine (chlorhydrate)
[CAS RN] [115103-54-3] [145821-59-6]
FB (M ) C H NO S (375,6) C H NO S , HCl (412,0)r 20 25 2 2 20 25 2 2
1solubilités eau : fs ; heptane : pi ; eau : s
éthanol : s hexane : pi
aspect poudre blanche poudre cristalline blanche
F °C – 192
pKa 3,9 et 9,4 3,9 et 9,4
log P (mesuré) – 1,6 (pH 7,4)
20 – – 11 °aD
1 : s = soluble ; fs = faiblement soluble ; pi = pratiquement insoluble.
� 
2.13.4. Contrôle
Le chlorhydrate de tiagabine est inscrit à l’USP28. L’identification comporte
notamment, une comparaison du spectre IR avec celui de la SCR. L’essai comprend
la teneur en métaux lourds, la perte à la dessiccation, le taux de cendres
sulfuriques ainsi que la recherche des substances apparentées (isomère S) par CLHP sur
colonne chirale avec détection UV à 254 nm. Le dosage est effectué par CLHP.
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2.14. Topiramate
2.14.1. Structure
Il s’agit du sulfamate de 2,3:4,5-bis-O-(1-méthyléthylidène)-b-D-fructopyranyle 91
(schéma 37).
O O
O OO
S
O O NH2
O
91
Schéma 37
2.14.2. Voie d’accès
Le topiramate est obtenu à partir du b-D-fructopyranose 92 dont les fonctions
alcool secondaire sont protégées dans un premier temps au moyen d’acétone en
milieu acide pour donner 93 (schéma 38). La fonction alcool primaire libre de
93 réagit alors aisément avec le chlorure de sulfamoyle en présence d’hydrure de
sodium pour conduire au topiramate 91.
Me Me
OHO O OO NaH, ClSO NH2 2
HO 91O
DMFOHOH OH SO H O2 4, 2 OH
OH O
92 93
Schéma 38
2.14.3. Propriétés physico-chimiques
Le topiramate se présente sous la forme d’une poudre cristalline blanche au goût
amer, très soluble dans l’acétone, le diméthylsulfoxyde et l’éthanol. La solubilité
–1dans l’eau est voisine de 10 mg.mL .
Formule brute : C H NO S ; M 339,4 ; CAS RN [97240-79-4] ; F °C : 125-126 ; 12 21 8 r
23pKa : 9,22 ; log P (mesuré) : 5,16 ; a  : – 34 ° (c = 0,4 dans le méthanol).D
2.15. Lévétiracétam
2.15.1. Structure
Il s’agit du (S)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butyramide 94 (schéma 39).
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CH3
O
NH2
N
O
94
Schéma 39
2.15.2. Voies d’accès
Le lévétiracétam peut être obtenu selon deux voies de synthèse à partir du
(S)-2-aminobutyrate de méthyle 96 ou du (S)-2-aminobutyramide 99 (sous forme
de chlorhydrates) (schéma 40). Le composé 96 est lui-même obtenu par
estérification de l’acide (S)-2-aminobutyrique 95 par action de chlorure de thionyle dans
le méthanol. La fonction amine libre des dérivés 96 et 99 permet une
substitution nucléophile du 4-bromobutyrate d’éthyle soit dans l’isopropanol en présence
de carbonate de sodium, soit dans le toluène en présence de triéthylamine. Les
produits 97 et 100 obtenus sont alors cyclisés par traitement avec la
2-hydroxypyridine ; dans ces conditions, 100 conduit au lévétiracétam 94. La pyrrolidinone 98
nécessite une étape d’ammoniolyse pour fournir 94.
(CH ) CO Et2 3 2
NH NH .HCl2 SOCl 2 Br(CH ) CO Et HN2 2 3 2
CO H CO CHCH OH CO Me2 2 3 Na CO , iPrOH3 2 3 2
95 96 97
O
NH
NH H O3, 2O ON N
toluène, reflux
CO Me2 CONH2
98 94
O
(CH ) CO Et2 3 2
NHNH .HCl2 Br(CH ) CO Et HN2 3 2
94CONH2 Et N, toluène CONH3 2
toluène
99 100
Schéma 40
2.15.3. Propriétés physico-chimiques
Le lévétiracétam se présente sous la forme d’une poudre cristalline blanche,
possédant une faible odeur et de saveur amère. C’est un composé très soluble dans
l’eau, dans le chloroforme et le méthanol, soluble dans l’éthanol, et pratiquement
insoluble dans l’hexane.
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Formule brute : C H N O ; M 170,2 ; CAS RN [102767-28-2] ; F °C : 117 ; 8 14 2 2 r
23pKa : 15,7 ; log P (calculé) : – 0,67 ; a  : – 90 ° (c = 1, acétone).D
2.15.4. Données spectrales
2 15 4 1 Spectre IR
Les principales bandes d’absorption du lévétiracétam sont les suivantes : 3 672,
–13 332, 3 009, 2 463, 1 668, 1 422, 1 288, 1 043, 754 cm .
2 15 4 2 Spectre de RMN
1 13H (200 MHz, CDCl )3 C (50 MHz, CDCl )31,90-2,09 10,3
21,10,901,60-1,75 CH3 CH3172,6O O 55,7H
(S) N NH5,76 et 6,52 2N NH2,38-2,47 30,8H O O 175,7
4,42-4,50 43,6
17,91,90-2,09 3,34-3,55
Figure 13 : Données RMN du lévétiracétam
2.16. Stiripentol
2.16.1. Structure
Le stiripentol ou (RS)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,4-diméthyl-1-penten-3-ol 101
(schéma 41) n’a aucune parenté chimique avec les autres antiépileptiques connus.
Décrit pour la première fois en 1972, il fut sélectionné parmi une série d’alcools
a,b-éthyléniques, étudiés pour leurs propriétés anticonvulsivantes et sédatives. En
clinique, il est utilisé sous sa forme racémique ; il est à noter que chez l’animal, le
(+)-(R)-stiripentol est deux fois plus puissant que son antipode.
OH OH
O O
(R)
O O
(R,S)-stiripentol 101 (R)-stiripentol
Schéma 41
2.16.2. Voie d’accès
La réaction de cétoaldolisation/crotonisation réalisée entre le pipéronal 102
et la pinacolone 103 en milieu basique conduit à la cétone a,b-insaturée 104
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(schéma 42). Une réduction au moyen de borohydrure de potassium dans le
méthanol permet d’obtenir le stiripentol 101.
O
H C3 O
KBH4CHO 103O O 101
CH OH3
O NaOH O
H O, EtOH2102 104
Schéma 42
2.16.3. Propriétés physico-chimiques
Formule brute du stiripentol : C H O ; M 234,3 ; CAS RN [49763-96-4] ; 14 18 3 r
F °C : 74 ; pKa : 14,2 ; log P (calculé) : 3,4.
2.17. Prégabaline
2.17.1. Structure
Il s’agit de l’acide (+)-(S)-3-(aminométhyl)-5-méthylhexanoïque 105 (schéma 43).
La prégabaline a été identifiée au cours de recherches sur des analogues alkylés du
GABA, à haute lipophilie, afin de faciliter l’accès au SNC. Elle s’est révélée plus
puissante que la gabapentine dans des modèles d’épilepsie et de douleurs
neuropathiques.
NH2
CO H2
105
Schéma 43
2.17.2. Voie d’accès
La condensation de l’isovaléraldéhyde 106 avec le malonate de diéthyle 48 en
présence d’un mélange catalytique di-n-propylamine/acide acétique conduit au
diester a,b-insaturé 107 (schéma 44). L’addition de cyanure de potassium sur ce
dernier fournit le b-cyanoester 108. La saponification, la décarboxylation et la
réduction de la fonction nitrile sont réalisées en une seule étape et conduisent au
racémique (±)-109. La résolution est obtenue par recristallisation du sel formé
avec l’acide (+)-(S)-mandélique, qui est ensuite éliminé en utilisant un mélange
THF-H O pour donner l’isomère S de la prégabaline.2
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© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitAntiépileptiques 43
CO Et2
CO Et2 CN
KCN48 CO Et2 CO Et2
CHO EtOH
CO Et2 CO Et2(n-Pr) NH2
106 107 108CH CO H3 2
1) acide (+)-(S)-mandélique1) KOH, CH OH3
NH NH2 2 i-PrOH, H O2) H Ni 22,
CO H CO H2 2
2) recristallisation3) CH CO H3 2
3) THF/H O2 100% (S)-105109
Schéma 44
2.17.3. Propriétés physico-chimiques
La prégabaline se présente sous la forme d’une poudre cristalline blanche
soluble dans l’eau.
Formule brute : C H NO ; M 159,2 ; CAS RN [148553-50-8] ; F °C : 186-188 ; 8 17 2 r
23pKa : 4,2 et 11,3 ; log P (calculé) : 1,11 ; a  : + 10,5 ° (c = 1,06 ; H O).2D
2.17.4. Données spectrales
1,23 (t, 2H)
2,98 (m, 2H)
NH2
0,88-0,92 (m, 6H)
CO H2
1,67 2,13-2,32 (m, 3H)
(m, 1H)
1Figure 14 : Données RMN H de la prégabaline (200 MHz, D O)2
2.18. Zonisamide
2.18.1. Structure
Il s’agit du 1,2-benzisoxazole-3-méthylsulfonamide 110.
O
N
SO NH2 2
110
Schéma 45
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2.18.2. Voie d’accès
La synthèse du zonisamide (schéma 46) est réalisée à partir de la
4-hydroxycoumarine 111 qui sous l’action de chlorhydrate d’hydroxylamine et de méthylate de
sodium, conduit à l’acide 1,2-benzisoxazole-3-acétique 112. Ce dernier est
transformé en sulfonate de sodium 113 par traitement au moyen d’un complexe acide
chlorosulfonique-1,4-dioxane, dans le dichloroéthane. L’activation de la fonction
sulfonate de 113 en chlorure de sulfonyle 114 est réalisée à l’aide d’oxychlorure
de phosphore, ce qui permet ensuite la substitution nucléophile de l’ammoniac,
conduisant au zonisamide 110.
OH OO
N 1) ClSO H NH NOH.HCl2 3
MeONa 2) NaOH SO NaCO H2 3O O
111 112 113
O O
POCl NH3 N 3 N
CH CO Et3 2SO Cl2 SO NH2 2
110114
Schéma 46
2.18.3. Propriétés physico-chimiques
2 18 3 1 Caractères
Le zonisamide se présente sous la forme d’aiguilles blanches solubles dans les
alcools, l’acétate d’éthyle et l’acide acétique, faiblement solubles dans l’eau, le
chloroforme et l’hexane.
Formule brute : C H N O S ; M 212,2 ; CAS RN [68291-97-4] ; F °C : 162-163 ; 8 8 2 3 r
pKa : 9,6 ; log P (mesuré) : 0,64.
2 18 3 2 Données spectrales
• Spectre IR (principales bandes d’absorption) : 3 322, 3 166, 3 084, 2 991, 2 946,
–11 564, 1 517, 1 384, 1 339, 1 151, 1 132, 937, 917, 869, 763, 747, 660 et 557 cm .
1• Spectre de RMN H.
O7 4,84 (s, 2H)6 15 6 77,35-7,80 (m, H , H , H ) N
5 34
7,23 (s, 2H)SO NH2 2
47,82-8,02 (m, H )
1Figure 15 : Données RMN H du zonisamide (400 MHz, DMSO-d )6
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3. Propriétés pharmacocinétiques
(Tableaux 8 et 9.)
Tableau 8 : Principales propriétés pharmacocinétiques des antiépileptiques
Abs. ou BD (%) T max (h) État d’équilibre LPP (%)
carbamazépine susp buv : 2 3-7 jours 60-80Abs ≈ 100
cp : 12BD : 70-98
cp LP : 24
clobazam Abs > 90 1-4 14 -28 jours 90
N-déméthylclo. : 3-6
clonazépam Abs : 80-95 1-12 4-12 jours 70-86
BD : 80
diazépam BD : 80-100 0,5-1,5 5-20 jours 97
éthosuximide 90 E : 3-7 A : 7 jours < 10
felbamate Abs : 90-95 1-4 2-7 jours 30
BD : > 80
gabapentine BD : 35-60 2-3 1-2 jours 0
lamotrigine Abs > 99 1-4 et 4-6 3-15 jours 56
BD : 97-98
lévétiracétam Abs > 95 0,3-1,3 2 jours < 10
BD ≈ 100
oxcarbazépine Abs : 96-99 1-2 1-2 jours 60
BD ≈ 100 7-8 (HCBZ) 40 (HCBZ)
phénobarbital Abs : 60-80 A : 8 2-3 semaines 40-60
BD : 95-100 E : 4
phénytoïne BD : 90 3-12 1-3 semaines 70-95
prégabaline BD : 95 0,5-2 1-2 jours 0
primidone Abs : 95 3-5 2-3 jours < 19
stiripentol BD : 30 1,5 – 99
tiagabine BD : 89-100 0,5-1 1-2 jours 95
topiramate BD : 81-95 1-4 4-8 jours 15
valproate (Na) BD : 100 1-4 2-5 jours 90
vigabatrine Abs : 100 0,9-2 1-3 jours 0
BD > 80
zonisamide 2-4 13 jours 40BD ≈ 100
Abs : absorption ; BD : biodisponibilité ; LPP : liaison aux protéines plasmatiques ; E : enfant ; A :
adulte, susp buv = suspension buvable ; cp = comprimés ; LP = à libération prolongée ; HCBZ :
10,11-dihydro-10-hydroxycarbamazépine.
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Tableau 9 : Principales propriétés pharmacocinétiques des antiépileptiques (suite)
Fraction
Demi-vie plasmatique V distribution Élimination
métabolisée
–1(h) (L.kg ) (%)
(%)
carbamazépine adulte : 5-16 0,8-1,8 98
enfant : 8-19
clobazam 20-24 0,9-1,4 U
clonazépam 18-40 2-6 98 U
diazépam 20-95 0,8-2 95 U
éthosuximide adulte : 40-60 0,58-0,9 80-90 U
enfant : 30
felbamate 14-23 0,68-0,84 50 U (90)
gabapentine 5-9 0,5-0,9 0 U (100)
lamotrigine monothérapie : 25 0,92-1,3 70-93 U (70)
avec inducteur : 12-14
avec inhibiteur : 60
lévétiracétam 5-8 0,5-0,7 34 U
oxcarbazépine 2-5 0,3-0,8 > 97 U (96)
14-26,5 (HCBZ) 0,7-0,8 (HCBZ)
phénobarbital adulte : 50-140 0,42-1 30-50 U
enfant : 40-70
phénytoïne adulte : 8-60 0,5-0,8 95 U
enfant : 12-22
prégabaline 6 0,56 0 U (98)
primidone 5-15 0,51-1 95-100 U
valproate de adulte : 8-16 0,1-0,4 90 U
sodium enfant : 20-50
stiripentol 13 U (73)
tiagabine 4,5-8 1 98 F (63)
topiramate adulte : 25 0,55-1 20-30 U
enfant : 15
vigabatrine 4-8 0,8 < 5 U (80-90)
zonisamide 52-69 1,2-1,8 U (62)
½-vie érythrocytaire : 100
U : élimination urinaire ; F : élimination fécale ; HCBZ : 10,11-dihydro-10-hydroxycarbamazépine.
3.1. Absorption
Par voie orale, l’absorption des antiépileptiques est généralement bonne, mais
plus ou moins rapide. Seul, le stiripentol présente une biodisponibilité orale faible
(30 %) liée à un effet de premier passage hépatique. Par ailleurs, la gabapentine
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est absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal via un système de transport
actif d’aminoacide. Du fait de la saturabilité de ce transport aux doses cliniques
utilisées, l’absorption de la gabapentine peut faire l’objet de variations intra et
interindividuelles. La prise alimentaire ne modifie pas la biodisponibilité des
antiépileptiques, à l’exception de la carbamazépine pour laquelle elle est augmentée de
l’ordre de 17 %.
La carbamazépine et le valproate existent aussi sous formes à libération
prolongée. La forme injectable du diazépam peut être utilisée par voie rectale pour
enrayer rapidement des crises convulsives chez l’enfant.
3.2. Distribution
La fixation aux protéines plasmatiques varie beaucoup selon les produits
(cf. tableau 8). Sa valeur est comprise entre 0 % pour la gabapentine, la prégabaline
et la vigabatrine, et plus de 95 % pour le diazépam, le stiripentol et la tiagabine. Le
zonisamide possède la particularité de présenter une forte affinité pour les
érythrocytes. La demi-vie plasmatique est également très variable.
La bonne diffusion des antiépileptiques sous formes non ionisées est favorable
à leur pénétration dans le SNC. Cependant, leur efficacité dépend du taux de
principe actif au niveau des zones épileptogènes ; celle-ci peut être annulée par les
protéines de résistance MDR1, MRP1-5, BCRP et MVP (cf. volume 6, chapitre 42,
Multidrug Resistance, MDR).
À l’exception de la vigabatrine, la plupart des antiépileptiques franchissent la
barrière placentaire. Pour la gabapentine, il semble qu’un transport actif
transplacentaire (impliquant vraisemblablement le système de transport LAT-1) conduise à
une accumulation du principe actif chez le fœtus.
Tous les antiépileptiques classiques sont présents dans le lait maternel, à des
concentrations variables par rapport aux concentrations plasmatiques (valproate
de sodium : 5 à 10 %, phénytoïne : 30 %, phénobarbital : 40 %, carbamazépine :
45 %, primidone : 60 %, éthosuximide : 90 %). Toutefois, la prise d’un traitement
antiépileptique ne constitue pas, à elle seule, une contre-indication à l’allaitement
maternel, qui pourrait d’ailleurs limiter le risque de syndrome de sevrage du
nouveau-né.
3.3. Métabolisme et élimination
Alors que la gabapentine, la prégabaline et la vigabatrine sont peu ou pas
métabolisées, les autres antiépileptiques présentent une métabolisation hépatique très
variable. Le taux de métabolisation est faible pour le topiramate (20-30 %) et le
lévétiracétam (34 %), faible à moyen pour le phénobarbital (30-50 %) et le
felbamate (50 %). Les autres antiépileptiques sont fortement métabolisés. Ces molécules,
très lipophiles, sont classiquement hydroxylées puis conjuguées, pour être
éliminées dans les urines.
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3.3.1. Phénobarbital
Environ 25-50 % du phénobarbital administré sont retrouvés sous forme inchangée
dans les urines. Le principal métabolite du phénobarbital est un dérivé phénolique, le
para-hydroxyphénobarbital, obtenu par oxydation du substituant en position 5 par le
cytochrome P450 (CYP450). Celui-ci est ensuite conjugué en glucuronide ou sulfate,
éliminés par voie urinaire. Un métabolite N-glucuronide est également présent en
grande quantité dans les urines. Une énantiosélectivité de produit est observée dans
cette réaction de conjugaison puisque l’isomère S est majoritaire. Il se forme
également des dérivés catéchol, 5-hydroxyéthyle et un dérivé a-phénylbutyrolactone
provenant de l’hydroxylation terminale de la chaîne éthyle (schéma 47).
Le phénobarbital est un puissant inducteur principalement du CYP3A4 et de
l’UDP-glucuronyltransférase, donnant lieu à des modifications du métabolisme
d’autres médicaments.
HO
O
glucuronide
et sulfate NH
O N O
para-hydroxy CO H2
phénobarbital
OH
1N -glucuronide de
OHCYP2C19 phénobarbitalOH
OHOHO HOHO
NH
O
NH
O
phénobarbital
catécholdihydrodiol
HOH C2
O
métaboliteO
5-hydroxyéthylé
a-phénylbutyrolactone
Schéma 47
3.3.2. Primidone
Au cours d’un traitement chronique, 15-25 % de la dose orale de primidone sont
excrétés sous forme inchangée dans les urines, 15-25 % sont métabolisés en
phénobarbital et 50-70 % sont excrétés sous la forme de phényléthylmalonamide (PEMA)
qui est le métabolite le plus toxique (schéma 48). Le phénobarbital formé suit les
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voies métaboliques décrites dans le schéma 47. Ces trois molécules possèdent une
activité antiépileptique, toutefois plus faible pour le PEMA.
O O O
NH NH NH2
O
NH NH NH2
O O O
phénobarbital primidone PEMA
Schéma 48
3.3.3. Phénytoïne et fosphénytoïne
La majorité de la phénytoïne administrée est éliminée dans les urines sous
forme de métabolites (99 %) (schéma 49). La voie majeure de métabolisation est
5l’hydroxylation par le CYP2C9 d’un des cycles benzéniques en C de l’hydantoïne
pour former le 5-(para-hydroxyphényl)-5-phénylhydantoïne (HPPH), éliminé
ensuite à l’état de glucuronide et de sulfate. Plusieurs métabolites mineurs
phénoliques ont été identifiés, mais semblent dépourvus d’activité.
HO
HCYP2C9 glucuronide Phénytoïne N
60-80% et sulfate O
de HPPHNO H
HPPH
Schéma 49
La phénytoïne est supposée présenter une pharmacocinétique non linéaire. La
para-hydroxylation est un processus saturable ; ainsi, une faible augmentation de
posologie peut entraîner une augmentation substantielle de la concentration
plasmatique en phénytoïne, pouvant induire une toxicité. Chez l’enfant, la demi-vie
d’élimination de la phénytoïne augmente avec l’âge, du fait d’une diminution progressive du
métabolisme. Enfin, la phénytoïne induit le CYP3A4 et les
UDP-glucuronyltransférases, et inhibe le CYP2C9, à l’origine d’interactions médicamenteuses.
Après administration par voie IV ou IM, la fosphénytoïne est rapidement convertie
en phénytoïne sous l’action de phosphatases et conduit à la libération de formol.
3.3.4. Éthosuximide
L’éthosuximide est un substrat des CYP3A4 et CYP2E1. Ses principaux
métabolites sont les quatre stéréo-isomères 3-(1-hydroxyéthyl)-3-méthylsuccinimide
115 (schéma 50). Les métabolites mineurs étant les quatre stéréo-isomères
3-éthylPdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 49 12/04/2011 15:29:40
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4-hydroxy-3-méthylsuccinimide 116. Tous ces composés sont inactifs. D’autres
métabolites ont été également identifiés : le
3-(2-hydroxyéthyl)-3-méthylsuccinimide 117 et le 3-(carboxyméthyl)-3-méthylsuccinimide 118 (provenant de
l’oxydation de l’alcool primaire). Environ 20 % de la dose orale sont excrétés sous forme
inchangée dans les urines.
OH
HO
4* 3 * OO* O *12
NN N OO O HH H
éthosuximide 115116
O O
HO HO C2N NO OH H
117 118
Schéma 50
3.3.5. Carbamazépine
La carbamazépine est surtout métabolisée par le cytochrome CYP3A3/4 en
époxyde de carbamazépine (CBZ-E) (schéma 51). Ce métabolite actif peut être
à l’origine d’une toxicité hépatique et d’une épidermolyse. Il est transformé par
l’époxyde hydrolase en diol correspondant (CBZ-D) inactif. Les autres voies de
métabolisation sont l’hydroxylation aromatique (25 %) vraisemblablement
catalysée par le CYP1A2, et la glucuroconjugaison de la chaîne carbamoyle
(métabolites inactifs). Seuls 3 % de la dose orale sont retrouvés inchangés dans les urines.
Environ un quart de la dose administrée est retrouvé dans les fèces, résultat d’une
absorption incomplète ou d’un cycle entérohépatique. La carbamazépine étant un
inducteur du CYP3A4 et des UDP-glucuronyltransférases, cette substance peut
donc induire son propre métabolisme.
HO OHO
CYP 3A3/4 époxyde
N hydrolaseN N
CONH2
CONH CONH2 2
carbamazépine CBZ-E CBZ-D
Schéma 51
3.3.6. Oxcarbazépine
L’oxcarbazépine est rapidement réduite en
10,11-dihydro-10-hydroxycarbamazépine ou (S,R)-licarbazépine par des cétoréductases non inductibles (schéma 52).
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L’oxcarbazépine est considérée comme une prodrogue ; en effet l’activité
thérapeutique semble principalement portée par la licarbazépine. La réduction est
stéréosélective, conduisant à une concentration en isomère S 4 à 5 fois supérieure à celle de
l’énantiomère R. Chez l’animal, les deux isomères ont une activité antiépileptique
équivalente. La licarbazépine est ensuite glucuroconjuguée (119) sous l’action de
la glucuronyltransférase, et pour une petite partie, oxydée en dérivé
trans-dihydroxylé (120). L’oxcarbazépine est excrétée à 96 % dans les urines sous la forme de
licarbazépine glucuroconjuguée (49 %) ou de licarbazépine (27 %), avec seulement
1 % du composé parent.
Pendant la grossesse, les concentrations plasmatiques du métabolite actif
diminuent de façon marquée, probablement par réaction de glucuronidation.
L’oxcarbazépine et la licarbazépine sont de faibles inducteurs des CYP3A4 et
3A5 mais n’induisent pas leur propre métabolisme. Ils inhibent le CYP2C19.
GluO
N
glucuronylO HO CONH2transférase
119
N N
CONH CONH2 2 HO OH
oxcarbazépine (S,R)-licarbazépine
S 4:1
R 1:4 N
CONH2
120
Schéma 52
3.3.7. Acide valproïque
Chez l’Homme, le métabolisme de l’acide valproïque (AVP) est complexe et suit
trois principales voies (schéma 53) : la glucuronidation, la b-oxydation
mitochondriale et le métabolisme oxydatif catalysé par les CYP2C9 et 2C19.
La glucuronidation est la voie majeure d’élimination. Environ 50 % de la dose
orale sont éliminés dans les urines sous la forme d’acylglucuronides, 40 % après
b-oxydation mitochondriale et moins de 3 % sous forme inchangée.
La b-oxydation de l’AVP conduit aux principaux métabolites plasmatiques :
l’acide 2-n-propyl-2-pentènoïque ((E)-2-ène-AVP), le (E,E)-2,3’-diène-AVP et
l’acide 2-n-propyl-3-oxopentanoïque (3-oxo-AVP) ; ce dernier est le plus abondant
dans les urines.
En comparaison avec la glucuronidation et la b-oxydation, le métabolisme
oxydatif joue un rôle mineur dans l’élimination de l’AVP. Cependant, deux
métaPdF • Afect • Traité de chimie • 01-40_001-904.indb 51 12/04/2011 15:29:40
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bolites, l’acide 2-n-propyl-4-pentènoïque (4-ène-AVP) et le (E)-2,4-diène AVP, sont
associés aux effets hépatotoxiques de l’AVP. Cette toxicité serait liée à l’époxidation
de l’alcène, suivie d’une N-alkylation irréversible de l’azote pyrrolique du noyau
porphyrine héminique. La formation du 4-ène-AVP résulte de l’induction des
CYP2A6 et 2C9. En conséquence, les enfants de moins de 2 ans recevant une
polythérapie anticonvulsivante (avec risque d’association à un inducteur enzymatique)
présentent un plus grand risque d’hépatotoxicité.
CO HCO H 22
OHO
3-oxo-AVP3-OH-AVP
CO HCO H CO H 22 2
(E)-2-ène-AVP (E)-3-ène-AVP
2,3'-diène-AVP
β-oxydation (40%)
CO Glu2glucuronidation
CO H2 (50%)
glucuronide de l'AVP
AVP
CO H2CYP450
(ω -1)-ω-oxydation déshydrogénation
oxydation
4-ène-AVP
OH CO H2
CO H2 CO H2
HO
4-OH-AVP
5-OH-AVP 2,4-diène-AVP
CO H2 O CO H2 CO H2
HO C HO C2 2
4-oxo-AVP acide 2-propyl-acide 2-propylglutarique
succinique
Schéma 53
Le valproate de sodium est un inhibiteur enzymatique des CYP2C9, 2C19 et
3A4, ainsi que de la glucuronyltransférase et de l’époxyde hydrolase.
3.3.8. Benzodiazépines
La pharmacocinétique de ces principes actifs est décrite dans le chapitre 12.
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