Labostat – Guide de validation des méthodes d'analyse

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Français
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Valider une méthode d'analyse consiste à apporter la preuve qu'elle est adaptée aux objectifs que l'on s'est fixé. Il ne suffit donc pas de calculer quelques critères de validation, tels que la répétabilité ou la justesse, il faut aussi interpréter les valeurs trouvées pour déboucher sur une conclusion claire et sans ambigüité.
Pour atteindre cet objectif, Labo-Stat propose en avant-première une démarche raisonnée basée sur la méthode du profil d'exactitude. L'intérêt de cette nouvelle approche est de déboucher sur un mode d'interprétation graphique des résultats particulièrement parlant pour le non-statisticien. Cette méthode est actuellement l'objet de travaux de normalisation auxquels participe très activement l'auteur au sein de l'Afnor.
Consacré à la conception et la conduite des études de validation des méthodes quantitatives d'analyse, Labo-Stat consiste en une présentation détaillée :
des aspects expérimentaux pour une collecte optimisée des données,
des méthodes statistiques nécessaires à leur traitement et interprétation, en soulignant les problèmes rencontrés avec les procédures classiques de validation,
de la méthode du profil d'exactitude, cœur de l'ouvrage, où il est démontré avec des exemples à l'appui, que cette méthode n'est pas seulement un outil de décision mais aussi un outil de diagnostic révélant les défauts de la méthode, comme un problème de justesse ou une inadaptation aux objectifs recherchés.
Dans ce guide très pratique une large part est faite aux applications numériques, sous la forme des feuilles de calcul modèles pour des tableurs (Microsoft Excel®, Open Office) ou de petits scripts utilisables dans l'environnement R accessibles en ligne.
Un chapitre important est consacré à diverses applications couvrant des techniques d'analyses physicochimiques, comme la HPLC ou la spectrométrie, et des méthodes biologiques, comme ELISA ou la microbiologie. À travers ces exemples, divers problèmes classiques sont illustrés et les solutions pratiques expliquées.
Labo-Stat s'avérera très utile aux techniciens et chercheurs des laboratoires d'analyse (biologie, pharmacie, agroalimentaire, analyse environnementale, chimie), aux ingénieurs (agronomes, biochimistes, chimistes…) et aux étudiants des IUT et des universités 2e et 3e cycles, écoles d'ingénieurs ou facultés de pharmacie…
Introduction. Chapitre 1. Validation et qualité. Politique, gestion et maîtrise de la qualité. Assurance qualité au laboratoire. Norme ISO 17025. Bonnes pratiques de laboratoire (BPL). Autres référentiels. Contrôle des laboratoires et accréditation. Chapitre 2. Validation et cycle de vie. Concept du cycle de vie d'une méthode. Guides de validation. Chapitre 3. Terminologie de la validation. Échantillon, prélèvement et répétition. Ambiguïtés du terme validation. Critères de validation. Dictionnaire français/anglais. Chapitre 4. Méthodes statistiques de base. Résultat d'une analyse. Intervalle de tolérance. Méthode du bootstrap. Tests d'hypothèses. Chapitre 5. Étalonnage d'une méthode. Étalonnage direct et étalonnage inverse. Méthode des moindres carrés classique. Autres modèles d'étalonnage. Contrôle de qualité d'un étalonnage. Limites de détection et de quantification. Complément. Régression linéaire multiple (RLM). Chapitre 6. Fidélité d'une méthode. Conditions d'estimation de la fidélité. Principes des analyses inter-laboratoires. Calcul de la répétabilité et de la reproductibilité. Autres critères dérivés. Interpréter une valeur de fidélité. Tables de Grubbs et Cochran. Chapitre 7. Justesse d'une méthode. Modes d'expression de la justesse. Métrologie et justesse. Essais d'aptitude. Types de matériaux de référence. Cartes de contrôle au laboratoire. Spécificité et interférences. Chapitre 8. Profil d'exactitude. Objectifs de la validation : limite d'acceptabilité. Méthode du profil d'exactitude. Compléments au profil d'exactitude. Exemples d'application. Bilan du profil d'exactitude. Complément. Comparaison de deux méthodes. Chapitre 9. Incertitude de mesure. Principes de base. Procédure d'estimation de l'incertitude. Solution pratique. Chapitre 10. Conclusions. Chapitre 11. Annexes. Fonctions statistiques Excel ou Open Office. Logiciel R. Questionnaire pour préparer une étude de validation. Orientations bibliographiques. Index.

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Informations

Publié par
Date de parution 24 juillet 2009
Nombre de lectures 90
EAN13 9782743018979
Langue Français
Poids de l'ouvrage 6 Mo

Informations légales : prix de location à la page 0,0624€. Cette information est donnée uniquement à titre indicatif conformément à la législation en vigueur.

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Max Feinberg
Unique en son genre dans sa conception et dans son
contenu, Labo-Stat – Guide de validation des méthodes
d’analyse présente une nouvelle stratégie de validation
selon une démarche raisonnée fondée sur le profil
d’exactitude.
Les techniques statistiques adaptées y sont explicitées
sous une forme didactique et les solutions possibles ainsi
que les limites éventuelles de diverses normes existan-
Labotes sont largement développées et illustrées d’exemples
concrets directement exploitables.
Les applications numériques, sous forme de feuilles de
calcul modèles pour des tableurs et de petits scripts,
sont téléchargeables en ligne. Complétées par les
explications de cet ouvrage, elles permettent au non-statisti- Stat cien d’accéder aisément à une interprétation graphique
des résultats.
Labo-Stat a été conçu pour pouvoir être facilement
utilisé sur la paillasse du laboratoire et permettre à tout un Guide de validation
chacun, responsable, ingénieur, chercheur, technicien ou
étudiant, de s’approprier les techniques indispensables
pour déboucher sur une conclusion claire et sans ambi- des méthodes d'analyse
guïté et mener la validation des méthodes dans un souci
de contrôle des coûts.
Max Feinberg, ingénieur agronome, docteur ès sciences, est directeur
de recherche à l’Inra. Il fait partie de l’unité Met@risk – Méthodologies
d’analyse de risque alimentaire – localisée à AgroParisTech.
Il est président d’une commission de normalisation sur la validation des
méthodes d’analyse de l’Afnor et membre de l’ISO.
978-2-7430-1106-2
9782743 011062
Guide de validation des méthodes d'analyse
Max Feinberg
Labo-statLABO-STAT.book Page II Vendredi, 29. mai 2009 12:59 12LABO-STAT.book Page I Vendredi, 29. mai 2009 12:59 12
LABO-STAT
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des méthodes d’analyseLABO-STAT.book Page II Vendredi, 29. mai 2009 12:59 12LABO-STAT.book Page III Vendredi, 29. mai 2009 12:59 12
LABO-STAT
Guide de validation
des méthodes d’analyse
Max Feinberg
Ingénieur agronome, docteur ès sciences
Directeur de recherche à l’Inra
Institut national de la recherche agronomique
Unité Met@risk - Méthodologies d'analyse de risque alimentaire
11, rue Lavoisier
75008 ParisLABO-STAT.book Page IV Vendredi, 29. mai 2009 12:59 12
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Spectrométrie de masse en couplage avec la chromatographie en phase gazeuse
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© LAVOISIER, 2009
ISBN : 978-2-7430-1106-2
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elles sont incorporées (loi du 1 juillet 1992 – art. L. 122-4 et L. 122-5 et Code pénal art. 425).LABO-STAT.book Page V Vendredi, 29. mai 2009 12:59 12
Table des matières
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XI
Chapitre 1
Validation et qualité
1.1. Politique, gestion et maîtrise de la qualité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.2. Assurance qualité au laboratoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.2.1. Qualité d’une analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.2.2. Logique qualité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.3. Norme ISO 17025 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.3.1. Contexte général . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.3.2. Prescriptions relatives au management . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.3.3. Prescriptions techniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.4. Bonnes pratiques de laboratoire (BPL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
1.4.1. Principes généraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
1.4.2. Rédaction d’un mode opératoire normalisé pour un essai . 24
1.5. Autres référentiels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
1.6. Contrôle des laboratoires et accréditation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
1.6.1. Comité français d’accréditation (Cofrac) . . . . . . . . . . . . . 26
1.6.2. Audits . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Chapitre 2
Validation et cycle de vie
2.1. Concept du cycle de vie d’une méthode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.1.1. L’analyse vue comme un processus . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.1.2. Étapes du cycle de vie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.2. Guides de validation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
2.2.1. Textes de référence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
2.2.2. Organisation de la validation d’une méthode . . . . . . . . . . 44
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitLABO-STAT.book Page VI Vendredi, 29. mai 2009 12:59 12
VI LABO-STAT - Guide de validation des méthodes d’analyse
Chapitre 3
Terminologie de la validation
3.1. Échantillon, prélèvement et répétition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
3.2. Ambiguïtés du terme « validation » . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
3.3. Critères de validation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
3.3.1. Étalonnage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
3.3.2. Justesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
3.3.3. Fidélité 58
3.3.4. Exactitude et incertitude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
3.3.5. Autres critères . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3.4. Dictionnaire français/anglais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Chapitre 4
Méthodes statistiques de base
4.1. Résultat d’une analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
4.1.1. Moyenne et écart-type . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
4.1.2. Modèle de la loi normale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
4.1.3. Statistiques robustes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
4.2. Intervalle de tolérance 94
4.3. Méthode du bootstrap . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
4.4. Tests d’hypothèses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
4.4.1. Notion de risque d’erreur 100
4.4.2. Principes des tests illustrés par le test d’égalité
de deux moyennes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
4.4.3. Autres tests utilisés dans les procédures de validation . . . 116
Chapitre 5
Étalonnage d’une méthode
5.1. Étalonnage direct et étalonnage inverse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
5.2. Méthode des moindres carrés classique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
5.2.1. Principe de la méthode des moindres carrés . . . . . . . . . . . 123
5.2.2. Écarts-types et intervalles de confiance . . . . . . . . . . . . . . . 126
5.2.3. Interprétation des coefficients d’un modèle d’étalonnage . 127
5.2.4. Calcul pratique du modèle d’étalonnage . . . . . . . . . . . . . . 128
5.2.5. Coefficients de corrélation et de détermination . . . . . . . . . 130
5.2.6. Bande de confiance d’une droite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
5.2.7. Choix des niveaux des solutions étalons 133
5.3. Autres modèles d’étalonnage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
5.3.1. Modèle quadratique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
5.3.2. Domaine de linéarité de l’étalonnage . . . . . . . . . . . . . . . . 139
5.3.3. Test dit de linéarité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
5.3.4. Modèle logistique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
5.3.5. Méthode des moindres carrés pondérée . . . . . . . . . . . . . . . 149
5.4. Contrôle de qualité d’un étalonnage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
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Table des matières VII
5.4.1. Carte de contrôle simplifiée
(intervalles de confiance individuels) . . . . . . . . . . . . . . . . 152
5.4.2. Carte de contrôle exacte (intervalle de confiance joint) . . 154
5.5. Limites de détection et de quantification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
5.5.1. Calcul de la LD à partir des données d’étalonnage . . . . . . 157
5.5.2. Approches réglementaires de la Limite de Détection . . . . 161
5.6. Complément. Régression linéaire multiple (RLM) . . . . . . . . . . . . . 164
Chapitre 6
Fidélité d’une méthode
6.1. Conditions d’estimation de la fidélité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
6.2. Principes des analyses inter-laboratoires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
6.3. Calcul de la répétabilité et de la reproductibilité . . . . . . . . . . . . . . 174
6.3.1. Cas du plan équilibré . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
6.3.2. Mise en œuvre des calculs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178
6.3.3. Cas du plan déséquilibré . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180
6.3.4. Élimination des laboratoires aberrants . . . . . . . . . . . . . . . . 183
6.3.5. Statistiques robustes de fidélité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
6.4. Autres critères dérivés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
6.4.1. Limites de répétabilité et de reproductibilité . . . . . . . . . . . 190
6.4.2. Intervalles de confiance et nombre de laboratoires . . . . . . 192
6.4.3. Critères de cohérence de Mandel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
6.4.4. Fidélité intermédiaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
6.5. Interpréter une valeur de fidélité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
6.5.1. Modèle de Horwitz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
6.5.2. Signification d’un coefficient de variation . . . . . . . . . . . . 206
6.6. Tables de Grubbs et Cochran . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
Chapitre 7
Justesse d’une méthode
7.1. Modes d’expression de la justesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
7.2. Métrologie et justesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
7.2.1. Traçabilité des mesurages 213
7.2.2. Modes opératoires primaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
7.3. Essais d’aptitude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220
7.3.1. Organisation des essais d’aptitude . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
7.3.2. Modes d’expression de la valeur de référence . . . . . . . . . . 224
7.3.3. Scores de performance des laboratoires . . . . . . . . . . . . . . 226
7.3.4. Homogénéité et stabilité des matériaux d’essai . . . . . . . . . 229
7.4. Types de matériaux de référence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231
7.5. Cartes de contrôle au laboratoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
7.6. Spécificité et interférences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
7.6.1. Linéarité de la justesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
7.6.2. Méthode des ajouts dosés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242
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VIII LABO-STAT - Guide de validation des méthodes d’analyse
Chapitre 8
Profil d’exactitude
8.1. Objectifs de la validation : limite d’acceptabilité . . . . . . . . . . . . . . 247
8.1.1. Fixer un objectif de validation par critère . . . . . . . . . . . . . 248
8.1.2. Fixer un seuil unique : les limites d’acceptabilité . . . . . . . 251
8.2. Méthode du profil d’exactitude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255
8.2.1. Définir les objectifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256
8.2.2. Échantillons de validation et valeurs de référence . . . . . . 257
8.2.3. Plan d’expérience de validation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
8.2.4. Plan d’expérience d’étalonnage [Optionnel] . . . . . . . . . . . 260
8.2.5. Collecte des données . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
8.2.6. Étalonnage inverse [Optionnel] 261
8.2.7. Critères de validation et intervalles de tolérance . . . . . . . . 263
8.2.8. Construction du profil d’exactitude. . . . . . . . . . . . . . . . . . 270
8.2.9. Interprétation des résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272
8.3. Compléments au profil d’exactitude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273
8.3.1. Limites de quantification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273
8.3.2. Revalidation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277
8.4. Exemples d’application . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
8.4.1. Réalignement des niveaux 278
8.4.2. Rôle du modèle d’étalonnage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
8.4.3. Analyse d’un contaminant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284
8.4.4. Facteur de correction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289
8.4.5. Étalonnage par une fonction non linéaire . . . . . . . . . . . . . 292
8.4.6. Comptages microbiologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295
8.5. Bilan du profil d’exactitude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301
8.6. Complément. Comparaison de deux méthodes . . . . . . . . . . . . . . . . 303
8.6.1. Recherche d’une relation fonctionnelle . . . . . . . . . . . . . . . 303
8.6.2. Comparaison par le profil d’exactitude 309
Chapitre 9
Incertitude de mesure
9.1. Principes de base . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311
9.2. Procédure d’estimation de l’incertitude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
9.2.1. Étape 1. Définition du mesurande . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
9.2.2. Étape 2. Identification des sources d’incertitude . . . . . . . . 315
9.2.3. Étape 3. Quantification des composantes . . . . . . . . . . . . . 317
9.2.4. Type A. Approche expérimentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318
9.2.5. Type B. Approche probabiliste . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320
9.2.6. Étape 4. Calcul de l’incertitude composée . . . . . . . . . . . . 320
9.2.7. Incertitude élargie et utilisation de l’incertitude . . . . . . . . 325
9.3. Méthode pratique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327
9.3.1. Utilisation du profil d’exactitude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327
9.3.2. Comparaison des approches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitLABO-STAT.book Page IX Vendredi, 29. mai 2009 12:59 12
Table des matières IX
Chapitre 10
Conclusions
Chapitre 11
Annexes
11.1. Fonctions statistiques Excel ou Open Office . . . . . . . . . . . . . . . . 341
11.2. Logiciel R . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343
11.2.1. Présentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343
11.2.2. Programmes R du chapitre 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346
11.2.3. Programmes R du chapitre 5 348
11.3. Questionnaire pour préparer une étude de validation . . . . . . . . . 351
11.4. Orientations bibliographiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
11.4.1. Ouvrages complets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
11.4.2. Traités statistiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
11.4.3. Guides de validation 355
11.4.4. Normes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
11.4.5. Publications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357
Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359
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Introduction
Depuis plus de 25 ans j’ai eu le privilège de rencontrer de nombreux analystes
préoccupés par la validation de leurs méthodes. C’était le plus souvent dans le
cadre de stages de formation et j’ai ainsi pu mesurer l’ampleur des difficultés
qu’ils rencontraient avec les méthodes statistiques. Les quelques heures de cours
qu’ils avaient pu recevoir durant leur formation ne leur avaient pas permis de
faire le lien entre une approche assez mathématique et leurs problèmes
quotidiens. Mais, en 1997, lorsque j’organisais pour la première fois un stage appelé
« Informatiser les procédés de validation des méthodes avec un simple tableur »,
entièrement basé sur l’utilisation du logiciel Microsoft Excel®, ce fut le début
d’une longue suite qui me permit de mieux comprendre comment concilier les
besoins réels des analystes avec l’application concrète de méthodes statistiques.
L’année suivante en 1998, était éditée la norme Afnor V03-110 « Protocole
d’évaluation d’une méthode alternative d’analyse quantitative par rapport à une
méthode de référence ». Comme j’étais président du groupe de travail, j’avais
insisté pour qu’y soit introduites deux « nouveautés » :
– des plans d’expérience préétablis pour organiser rationnellement une
validation ;
– des exemples de feuilles de calcul sous Excel.
C’est fort de ces expériences que j’ai entrepris de rédiger ce livre qui se veut
pratique et dont le plus beau destin sera de « traîner » sur les paillasses des
laboratoires.
C’est aussi pour cette raison qu’une large place est faite aux applications
numériques sous Excel. C’est en effet un outil de calcul bien accepté dans les
laboratoires, même s’il est souvent l’objet de critiques de la part des statisticiens
professionnels. Régulièrement, des revues critiques sont publiées qui relèvent les
différents bugs présents dans les diverses versions d’Excel [1]. Mais elles
épinglent des situations extrêmes, souvent bien éloignées des conditions pratiques
des laboratoires d’analyse, comme un nombre de chiffres significatifs élevé.
Même s’il faut être conscient de ces limitations, elles ne doivent pas être
interprétées comme une interdiction.
[1] Knüsel L., On the accuracy of statistical distributions in Microsoft Excel 2003 (2005)
Computational Statistics & Data Analysis 48, 445-449.
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XII LABO-STAT - Guide de validation des méthodes d’analyse
Depuis cette époque, un logiciel gratuit est disponible sur le site Internet de
l’organisation Open Office http://fr.openoffice.org/. Une fois téléchargé et
installé, il permet de réaliser les mêmes calculs qu’Excel à travers une interface tout
à fait similaire. Le module OpenOffice qui peut se substituer à Excel s’appelle
Calc. Dans la suite du texte, toutes les fois que nous évoquerons Excel, nos
remarques peuvent aussi s’appliquer à Calc.
Cependant, certaines applications requièrent des possibilités de calcul
absentes d’Excel ou d’Open Office. Dans ce cas, les exemples font appel à un
autre logiciel statistique gratuit, appelé R, qu’on peut télécharger à partir de http:/
/www.r-project.org/ et qui a été développé par la Fondation R. Des éléments sur
l’utilisation de R sont fournis à l’annexe 11.2.
Mais, avant d’entrer plus avant dans notre sujet, il est intéressant de décrire les
relations entre chimie et statistiques. La chimie analytique est souvent vue de
façon réductrice : une discipline dont le seul objectif serait l’application de
méthodes instrumentales. C’est la ramener à un rôle passif qui consisterait à
produire un chiffre en échange d’un échantillon. Cette approche fait oublier la place
active des analystes pour les prises de décision sur des problèmes aussi
importants que le diagnostic médical, le contrôle de la qualité des produits industriels
ou la protection de l’environnement.
En fait, si un laboratoire d’analyse se situe bien au niveau d’un prestataire des
services, les rapports d’analyse qu’il fournit sont autant d’aides à la décision qui
permettent aux utilisateurs, en amont, d’améliorer l’organisation et la collecte de
leurs données, et en aval, de mieux interpréter les résultats dans leur contexte. En
cela, la chimie analytique est une méthodologie.
Au sein de la chimie analytique, cette fonction d’organisation et
d’interprétation est plus particulièrement l’objet des méthodes chimiométriques. La
chimiométrie est cette branche de la chimie analytique, née vers 1970 lorsque les
méthodes quantitatives d’analyse ont supplanté les méthodes qualitatives et
lorsque plusieurs équipes de recherche se sont consacrées au développement de
méthodes nouvelles dont les buts se résument dans une définition élaborée en
1975 :
1. Proposer des méthodes pour mieux exploiter les résultats collectés chaque
jour dans les laboratoires d’analyse en extrayant une information plus pertinente ;
2. Améliorer la qualité des mesures en optimisant les conditions de leur
collecte.
On peut déjà voir que ces objectifs correspondent bien aux préoccupations
d’un responsable de laboratoire, chargé de mettre en place un système
d’assurance de la qualité. Simplement, le vocabulaire utilisé pour les méthodes
chimiométriques peut légèrement différer de celui des textes sur l’assurance qualité,
alors que chimiométrie et assurance qualité sont presque contemporaines,
puisque le premier texte de l’OCDE sur les bonnes pratiques de laboratoire date
de 1972.
Concrètement, la chimiométrie est une ingénierie de méthodes informatiques,
statistiques et mathématiques adaptées aux activités de laboratoire. Pour choisir
une comparaison facile, on peut dire que si les méthodes d’analyse les plus
connues sont physico-chimiques, les méthodes chimiométriques sont, quant à
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Introduction XIII
elles, mathématico-chimiques. Souvent, les méthodes chimiométriques
s’appuient sur des méthodes mathématiques ou statistiques généralement
publiées dans les journaux spécialisés en les adaptant à la spécificité de
l’information chimique. Mais parfois, ce sont des innovations nées des concepts de la
chimie analytique ou théorique. Par exemple, les questions soulevées par
l’étalonnage des méthodes d’analyse ont suscité des réponses originales. En outre,
elles utilisent largement les outils informatiques. Cependant, ce serait une erreur
de conditionner les progrès de la chimiométrie à ceux de l’informatique.
Historiquement, l’apparition et le développement de la chimiométrie font partie
intégrante de l’évolution de la chimie. Au moment opportun elle a su proposer des
solutions nouvelles, basées sur une réflexion approfondie et une approche
mathématique des problèmes qui se posaient aux chimistes et aux analystes. Sur un
plan plus large, la chimie analytique est, en soi, une science riche en
informations, il est donc logique qu’elle puise une part active de son développement dans
les technologies de gestion de l’information.
Il est possible que la chimie analytique apparaisse à certains comme une
discipline sans théorie, puisque les principes des méthodes d’analyse
physico-chimiques ou biologiques sont définis par d’autres branches de la Science. En fait,
les développements récents de la chimiométrie, dans la mesure où ils affectent
aussi bien l’utilisation des instruments de mesure que leur conception, sont en
train de modeler les fondements originaux d’une telle théorie. La chimiométrie a
eu pour conséquences d’influencer l’emploi et la conception des instruments de
laboratoire, la nature des tâches qui sont assignées aux laboratoires et leur mode
de fonctionnement profond. Les nombreux indices de cette évolution sont
repérables à travers des journaux spécialisés, tels que Journal of Chemometrics et
Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems.
Un domaine particulièrement fertile pour l’application des méthodes
chimiométriques touche à l’assurance de la qualité au laboratoire et, en particulier, à la
validation des méthodes d’analyse.
La démarche décrite dans cet ouvrage pourra apparaître, comme indépendante
des préoccupations financières et commerciales qui touchent particulièrement les
laboratoires. Il faut donc signaler dès à présent que la définition d’un point
d’équilibre financier dépend beaucoup du contexte. Cependant, il faut garder
présent à l’esprit qu’une récolte optimalisée de l’information n’implique pas
toujours un recours à « la » technique de dosage la plus sophistiquée et/ou la plus
onéreuse. De nombreux exemples ont montré que la mise en œuvre de techniques
simples permet d’apporter une réponse correcte, à condition de valider les
méthodes puis d’exploiter et d’interpréter avec rigueur les résultats. Par exemple,
cet objectif peut être atteint en intégrant à la méthode d’analyse une certaine
forme d’intelligence, qui fait appel à des méthodes numériques dont le coût reste
très faible en comparaison de celui des instruments ou des réactifs. Une voie
assez simple pour suivre ce principe consiste à partir des objectifs de l’étude et
du mode d’interprétation des résultats pour leur adapter une méthode d’analyse
et non pas le contraire. Ainsi le choix de la méthode d’interprétation prévaut sur
celui de la méthode de mesure. C’est malheureusement la démarche inverse que
les laboratoires sont souvent amenés à faire car on oublie de les associer à la
planification de l’étude.
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XIV LABO-STAT - Guide de validation des méthodes d’analyse
Avant d’inventorier les différents domaines où la chimiométrie a été introduite
avec succès pour assurer la qualité des résultats, il faut préciser la place que tend
à occuper le laboratoire de chimie analytique moderne dans une prise de
décision.
À cette fin, il faut faire une distinction nette entre chimie analytique et analyse
chimique.
– L’analyse chimique comprend des opérations de préparation de
l’échantillon et de mesure proprement dite : elle a pour but immédiat de donner un
résultat quantitatif, comme la concentration d’un analyte dans un échantillon, ou
qualitatif, comme la présence ou l’absence d’un analyte.
– La chimie analytique va, quant à elle, englober l’analyse chimique mais
aussi l’ensemble des étapes qui vont permettre l’interprétation des résultats ou
l’aide à la prise de décision : son but est alors de résoudre un problème posé.
Ainsi, le dosage du plomb dans un échantillon de lait en poudre relève de
l’analyse chimique simple, en revanche la recherche des méthodes les mieux adaptées
pour l’évaluation et le contrôle de la pollution d’un écosystème par le plomb
repose sur la méthodologie de la chimie analytique.
La figure 1 schématise sous la forme d’une « trinité » la méthodologie de la
chimie analytique. Les chiffres indiqués à côté de chaque flèche repèrent les
différentes étapes de cette méthodologie.
Objet
(Décisions)
problème
à résoudre
3. Échantillonner 1. Modéliser
4. Analyse 6. Valider
chimique le modèle
Mesure Modèle
(Méthodes) (Lois scientifiques)
5. Structurer
les donnéesinformation image qu’on
chimique se donne
2. Organiser
la collecte
des données
Figure 1 La chimie analytique : une trinité.
1. La première étape consiste à structurer le problème à résoudre sous la
forme d’un modèle. Ce modèle sert de guide pour sélectionner les informations
à rechercher. Dans certains cas, il permettra de trouver des lois à caractère plus
universel. Ainsi, l’étude d’une pollution environnementale repose sur
l’hypo© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitLABO-STAT.book Page XV Vendredi, 29. mai 2009 12:59 12
Introduction XV
thèse que le contaminant étudié suit un cycle qui comporte des phases de
concentration dans certains compartiments de l’écosystème et des phases de
métabolisation conduisant à la production de molécules dérivées. Il sera alors
plus intéressant de rechercher le ou les analytes dans les compartiments
(biologiques ou non) où il y a concentration, de façon à obtenir des teneurs plus élevées
et plus faciles à détecter. Par exemple, on utilise cette approche dans le cas du
mercure. La contamination se fait généralement par voie aquatique, dans les
rivières. Mais le mercure se concentre préférentiellement dans les sédiments et
dans le muscle des poissons prédateurs : ces deux compartiments de
l’écosystème vont servir d’indicateurs de pollution. En outre, le mercure métallique est
relativement peu toxique mais, transformé en méthyle-mercure par des bactéries,
il devient un véritable micropolluant à effet cumulatif : c’est cet analyte qui va
présenter le plus d’intérêt pour le toxicologue.
2. Le modèle une fois choisi, on va pouvoir organiser la collecte des données
sur un plan pratique en définissant quels types d’échantillons il faut collecter et
quels analytes on doit déterminer. On va ainsi pouvoir préciser quelles mesures
il faudra faire. C’est à partir de là que se fait le choix des méthodes d’analyse à
mettre au point. Une des exigences qui découle des principes de l’assurance de
la qualité est que cette mise au point débouche sur un document écrit qui précise
les caractéristiques de la méthode, par exemple, en termes de fidélité, de justesse
et de limite de quantification.
3. L’étape suivante consiste à détailler le plan d’échantillonnage et à
l’appliquer. Pour être sûr de sa représentativité, ce plan doit prendre en compte la
dispersion connue de l’analyte. Ainsi, dans le cas d’un contrôle de fabrication ou de
réception de matières premières, le plan d’échantillonnage consiste à définir le
nombre de prélèvements et le nombre de répétitions en fonction des
spécifications d’un cahier des charges. Malheureusement, pour de nombreuses études,
cette information préalable n’est pas toujours disponible. Une solution
consisterait à procéder en deux étapes. D’abord une étude préliminaire rapide sert à
estimer la dispersion « naturelle », puis un plan d’échantillonnage représentatif
permet de conduire l’étude.
4. Une fois les échantillons collectés, les analyses sont effectuées. C’est
l’étape d’analyse chimique proprement dite, telle qu’elle a été définie. Il est trop
fréquent de réduire la chimie analytique à cette seule étape.
5. Mais le travail de l’analyste ne doit pas s’arrêter à ce stade. Les données
obtenues doivent être structurées et interprétées en fonction du modèle choisi.
Cette étape est tout à fait fondamentale car elle permettra de prendre une
décision. Dans le cas le plus simple, comme un contrôle de fabrication, le traitement
des données se ramène à un simple test statistique qui permet de savoir si le lot
est conforme ou non aux spécifications. Mais, une tendance actuelle est de faire
appel à des méthodes d’interprétation beaucoup plus sophistiquées, basées sur
divers traitements numériques : méthodes statistiques à variables multiples,
réseaux neuronaux, traitement de l’image...
6. Une fois les données structurées, il reste à confirmer l’adéquation du
modèle choisi a priori. Pour cela, des mesures complémentaires sont nécessaires.
Pour choisir ces mesures, le modèle peut être très utile. Il va servir à prédire des
situations pour lesquelles des échantillons n’ont pas encore été prélevés. Il faut
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XVI LABO-STAT - Guide de validation des méthodes d’analyse
alors prélever ces échantillons complémentaires, mesurer leurs teneurs réelles et
les confronter aux valeurs prédites. Si les différences observées sont acceptables,
en termes de justesse et de fidélité, le modèle pourra être validé, sinon, il faudra
améliorer le modèle. Lorsqu’on aura atteint un compromis satisfaisant, il sera
possible de prendre des décisions opérationnelles.
Cette séquence idéale d’opérations n’est pas toujours celle qui est adoptée
dans la pratique. Bien souvent, elle est bouleversée ou incomplète. En particulier,
il est rare qu’un modèle soit clairement choisi a priori, l’échantillonnage devient
alors parfaitement aléatoire, les conclusions sont faibles et les décisions plus
hasardeuses. C’est pourquoi il existe un grand gâchis de mesures qui,
paradoxalement, dévalorise le travail fait par le laboratoire sans toujours attirer l’attention
sur l’incohérence de certaines campagnes de mesure.
Enfin, il faut souligner que la mise en place de la méthodologie analytique est,
aujourd’hui, largement facilitée par le développement des techniques
informatiques qui fournissent des moyens efficaces de stockage, de contrôle et de calcul.
Une large place leur est consacrée dans cet ouvrage.
Dans ce texte, le terme analyse est entendu de façon plus générale que celui
de dosage. L’analyse chimique a pour objet de déterminer la nature des éléments
qui forment un corps composé (analyse qualitative) et aussi les proportions en
poids ou volume de chacun d’entre eux (analyse quantitative) alors que le dosage
s’adresse plus particulièrement aux domaines de la pharmacie et de l’analyse
biomédicale. Pour être cohérent avec plusieurs textes normatifs, il pourrait être
judicieux d’utiliser le terme essai qui couvre tout type de mesure expérimentale,
qu’elle soit physique, chimique ou biologique. C’est pourquoi, lorsqu’il apparaît
dans ce texte, il doit être compris dans le même sens que « analyse ».
Le terme analyte, quant à lui, est un néologisme que nous préférerons à « espèce
chimique à doser » beaucoup trop long. Selon le cas, l’analyte désigne une
espèce chimique ou une molécule clairement identifiée, comme le plomb, le
benzène ou l’acrylamide. Mais c’est aussi souvent un ensemble de molécules
non identifiées ayant une signification pratique, comme les protéines, l’acidité
échangeable ou le degré Brix. D’après les exemples choisis, on peut voir qu’il ne
sera ici question que de méthodes d’analyse quantitatives, dont le résultat
s’exprime sous la forme d’une concentration absolue ou relative.
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1
Validation et qualité
1.1. Politique, gestion et maîtrise de la qualité
La place prise aujourd’hui par la validation des méthodes, parmi toutes les
préoccupations des analystes, doit être mise en relation avec le développement
de l’assurance qualité dans les laboratoires. Les principes de l’assurance
qualité sont l’objet de normes publiées par l’Organisation internationale de
normalisation ou International Standardisation Organisation (ISO) et référencées,
comme la série des normes ISO 9000. S’y trouvent définies la qualité et toutes
les opérations qui y concourent. Les objectifs de ces normes très générales sont
de :
– clarifier les distinctions et les relations entre les principaux concepts relatifs
à la qualité ;
– fournir les lignes directrices pour la sélection et l’utilisation d’une série de
Normes internationales sur les systèmes qualité utilisés à des fins de gestion
interne de la qualité (ISO 9004) et à des fins d’assurance externe de la qualité
(ISO 9001, ISO, 9002 et ISO 9003).
Même si ces normes ne sont pas, en général, applicables en l’état aux activités
des laboratoires, leur lecture n’est cependant pas inutile. Elles insistent sur le fait
que la qualité des produits ou des services fournis par une entreprise doit être
développée pour satisfaire les besoins d’un client. Souvent on résume les
objectifs de la qualité d’un produit ou d’un service sous la forme d’une liste comme
celle-ci :
– répondre à un besoin, un usage ou un objectif bien défini ;
– satisfaire les attentes des consommateurs ;
– être conforme aux normes, spécifications applicables, exigences
réglementaires et autres ;
– avoir un prix compétitif ;
– être fourni à un coût qui génère un profit.
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2 LABO-STAT - Guide de validation des méthodes d’analyse
Par ailleurs, pour remplir son rôle, un système d’assurance de la qualité doit
présenter trois caractéristiques :
– être conçu pour le but qu’on lui assigne ;
– être correctement mis en œuvre ;
– être effectivement contrôlé.
Tous ces principes peuvent sembler bien abstraits mais en les appliquant à
l’activité d’un laboratoire d’analyse, l’assurance de la qualité est tout ce qui peut
individuellement ou collectivement influencer le résultat d’une analyse.
Concrètement, c’est l’ensemble des dispositions prises pour assurer que les résultats
fournis sont de la qualité requise pour l’usage auquel ils sont destinés. Une partie
importante de ces normes décrit comment l’assurance qualité peut être réalisée
dans une entreprise. Cela peut se schématiser en trois points :
– mobilisation des moyens et des procédures pour atteindre la qualité ;
– mise en œuvre des moyens et des procédures pour maintenir;
– documentation des opérations, puis gestion et archivage des documents pour
prouver que le travail a été effectivement réalisé.
Ainsi énoncés, ces prescriptions restent vagues. Heureusement, chaque
responsable d’entreprise ou de laboratoire n’a pas, dans chaque cas, à réinventer
toutes les dispositions spécifiques à son activité. Il va pouvoir s’appuyer sur des
référentiels qui fourniront des directives plus précises. Dans ce but, afin de
prendre en compte la spécificité des activités de laboratoire et la diversité de
leurs domaines d’application, il existe au mois quatre référentiels principaux qui
expliquent comment organiser l’assurance de la qualité au laboratoire :
– Les bonnes pratiques de laboratoire (BPL), décrites au chapitre 1.4,
s’appliquent à l’étude et au développement de molécules chimiques,
médicaments, des pesticides et, en général, à l’étude de toute substance nouvelle.
– Le guide de bonne exécution des analyses (GBEA), décrit au chapitre 1.5,
précise comment doit fonctionner le système d’assurance de la qualité d’un
laboratoire d’analyse de biologie médicale.
– L’accréditation, présentée au chapitre 1.6, suit les principes de la norme
ISO 17025 et permet d’assurer la compétence d’un laboratoire qui applique un
ensemble de recommandations.
– La certification de service s’appuie sur les normes ISO 9000 et s’applique
à une entreprise dans son ensemble et, éventuellement, au laboratoire qui s’y
rattache.
Dans les normes ISO 9000, figurent les cinq éléments de base qui permettent
de comprendre comment construire la qualité dans une entreprise, à savoir la
politique qualité, la gestion de la qualité, le système qualité, la maîtrise de la
qualité et l’assurance de la qualité.
1. La politique qualité définit les orientations et les objectifs généraux d’une
entreprise, en ce qui concerne la qualité et tels qu’ils sont exprimés formellement
par la direction générale. C’est la profession de foi de la direction générale, quant
à son engagement pour mettre en place la qualité. Elle se traduit par un exposé
en termes d’objectifs et de moyens. Concrètement, la direction du laboratoire
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Chapitre 1 – Validation et qualité 3
décide explicitement qu’un système d’assurance de la qualité sera mis en place
et que les moyens financiers et humains seront dédiés à cet objectif.
2. La gestion de la qualité n’est qu’un des aspects de la fonction générale de
gestion qui détermine la politique qualité et la met en œuvre. C’est le point de
départ d’un nouveau processus de gestion de l’entreprise qui implique la
participation de tous les membres de l’entreprise : « [... Elle] comporte une
planification stratégique, l’allocation des ressources en vue de la qualité [...] et les
évaluations relatives à la qualité ».
3. Le système qualité est l’ensemble de la structure organisationnelle, des
responsabilités, des procédures et des ressources pour mettre en œuvre la gestion
de la qualité. Elle regroupe les moyens pratiques et concrets de gestion de la
qualité. Le système qualité va se traduire par un ensemble d’activités telles que :
– la rédaction d’un manuel qualité qui est un document énonçant les
dispositions générales prises par le laboratoire pour garantir la qualité de ses services ;
– la préparation des procédures qualité qui sont des documents décrivant les
modes opératoires, les ressources et la séquence des activités liées à la qualité,
rédigés en référence au manuel qualité ;
– l’identification et l’acquisition de tous les moyens de vérification et de
contrôle ;
– la mise à jour des moyens de maîtrise de la qualité ;
– l’identification prévisionnelle des moyens de mesurage ;
– la clarification des normes d’acceptation, y compris celles qui comportent un
élément subjectif ;
– les procédures de production, de contrôle et la documentation applicable ;
– enfin, la préparation des enregistrements relatifs à la qualité.
En effet, le système qualité précise comment est organisée la cellule
d’assurance qualité, quelles ressources lui sont affectées, quels procédés ou méthodes
sont employées et selon quelles procédures le travail est réalisé. Le
développement du système qualité représente un investissement initial, souvent lourd.
4. La maîtrise de la qualité est l’ensemble des techniques et activités à
caractère opérationnel utilisées en vue de répondre aux exigences relatives à la qualité,
c’est-à-dire, la vérification de la conformité aux besoins, la prévention des
dérives éventuelles, la recherche de l’excellence, la mesure et la responsabilité. Cette
maîtrise doit s’appliquer à la production à travers le concept de traçabilité qui
correspond à une identification permanente des produits intermédiaires ou
finaux. Ceci implique que tous les équipements et systèmes de d’étalonnage
doivent être qualifiés et leur incertitude de mesure connue. Parfois, le rôle du
laboratoire, dans la politique qualité d’une entreprise, se situe précisément au niveau
restreint de la mesure. En effet, le laboratoire va effectuer le recueil des données
de contrôle – parfois appelés enregistrements qualité – qui serviront à prouver le
bon fonctionnement de tout le système.
5. L’assurance de la qualité regroupe finalement les actions préétablies et
systématiques nécessaires pour donner la confiance appropriée en ce qu’un
produit ou un service satisfera aux exigences données relatives à la qualité. Pour
atteindre cet objectif, on procède à des évaluations permanentes des facteurs qui
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4 LABO-STAT - Guide de validation des méthodes d’analyse
influent sur l’adéquation aux applications sous la forme d’audits. Un audit est
donc une opération d’évaluation documentée, faite par une personne qualifiée,
mandatée pour cela et qui devra produire un rapport. Selon l’origine de l’auditeur
et son objectif on distingue les audits internes, les audits externes et les audits
de contrôle.
1.2. Assurance qualité au laboratoire
1.2.1. Qualité d’une analyse
Une définition classique de la qualité, sans doute un peu dépassée aujourd’hui,
consiste à dire que c’est l’« ensemble des propriétés et caractéristiques d’un
produit ou d’un service qui lui confèrent l’aptitude à satisfaire les besoins implicites
et explicites d’un client ». L’intérêt de cette définition est d’insister sur le fait que
la qualité doit être conçue dans le cadre d’une relation client/fournisseur. Le terme
« client » doit s’entendre de façon très large, comme on le fait en statistiques
lorsqu’on parle du risque client et du risque fournisseur. Par exemple, une
demande d’analyse interne, dans une entreprise, est une relation
client/fournisseur. Un client n’est pas obligatoirement étranger à l’entreprise : c’est plutôt un
donneur d’ordre ou un utilisateur final. Nous utiliserons souvent ce dernier terme.
Par ailleurs, la qualité n’est pas une caractéristique unique. C’est pour ça qu’il
y a souvent des malentendus sur ce mot. C’est particulièrement net pour les
produits alimentaires : pour un client de supermarché, la qualité d’une tomate c’est
son goût ; pour un acheteur de supermarché, la qualité d’une tomate c’est son
aptitude à rester ferme et colorée le plus longtemps possible. Quel est le client
qui doit primer pour un producteur de tomates ?
Pour un laboratoire, avant de savoir comment obtenir des résultats de qualité,
il convient de comprendre quels sont les besoins explicites ou implicites des
clients et proposer une stratégie pour organiser le système d’assurance qualité.
Selon nous, les besoins des utilisateurs (acheteurs) d’analyse peuvent se ramener
à deux classes principales de caractéristiques.
Qualité métrologique et technique
– Le besoin le plus évident est la justesse du résultat. C’est-à-dire que le
résultat fourni reflète le plus exactement possible le contenu réel de l’échantillon.
Il est évident que ce besoin est implicite et que le client ne peut généralement pas
vérifier si le laboratoire donne un résultat juste. À travers cette exigence de
justesse, il apparaît qu’il faut mettre en place des systèmes externes de contrôle
réalisés par la Société – avec un S majuscule, selon le terme utilisé dans les normes
ISO 9000. C’est ainsi que les États ont été amenés à mettre en place des
organismes de contrôle pour défendre ces droits de la Société. En France, cette
mission est dévolue au Comité français d’accréditation ou Cofrac décrit au
chapitre 1.6.1.
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Chapitre 1 – Validation et qualité 5
– Par ailleurs, les clients demandent des analyses pour prendre des décisions,
il faut donc que la fidélité de la méthode soit suffisante pour permettre une
approche statistique satisfaisante.
– En fait, ces besoins implicites de justesse et de fidélité se combinent en un
seul critère qui est l’objet du chapitre 9 : l’incertitude. Fournir un résultat de
12 mg/kg avec une incertitude de ± 5 mg/kg n’a pas le même sens que si ce
résultat est connu à ± 0,5 mg/kg. Le concept complémentaire de capabilité,
souvent utilisé pour évaluer la fiabilité d’un procédé industriel, traduit
correctement ce besoin métrologique (voir chapitre 7.5).
Qualité économique et sociale
– Ce besoin explicite se traduit par une exigence de rapidité dans l’envoi du
résultat et par la recherche d’une prestation à un coût acceptable. La notion
anglo-saxonne de cost-effectiveness traduit bien ces besoins. Dans le quotidien
des laboratoires la pression des clients, en vue d’obtenir le plus rapidement
possible les résultats au prix le plus bas possible, est une préoccupation permanente.
De ce fait, le marché de la prestation analytique est extrêmement concurrentiel
dans de nombreux secteurs d’application, ce qui a pour conséquence des gains de
productivité permanents.
– Un dernier besoin est apparu à la suite de considérations toxicologiques et
écotoxicologiques. Ainsi, une technique analytique qui ne présente pas de
danger pour l’utilisateur ou pour l’environnement aura plus de chance de
connaître un développement rapide. Les exemples liés à cette tendance sont
nombreux : remplacement des solvants dangereux (éther de pétrole) ou
cancérigènes (benzène) par d’autres moins toxiques ; remplacement des techniques
génératrices de déchets, comme la radio-immunologie, au profit de méthodes
moins polluantes comme les tests ELISA ; réduction des volumes de solvants
utilisés pour les extractions grâce à des méthodes comme la SPE ou la MSPE.
Finalement, la qualité d’une analyse, comme la qualité de n’importe quel
produit, ne se définit pas dans l’absolu. Elle correspond à une valeur d’usage et une
propension à payer. En dernier ressort, la qualité du résultat d’analyse est jugée
par celui qui l’utilise, même si elle est préalablement contrôlée par celui qui le
produit. Par exemple, pour certain demandeur, un résultat d’analyse est de
qualité quand il permettra de prendre une décision avec un risque d’erreur
correctement connu, mais pour beaucoup d’autres c’est lorsqu’il est fourni en un temps
très bref et permet d’obtenir un certificat de libération d’un lot.
On peut représenter cette recherche d’un compromis entre les différentes
contraintes que nous venons de décrire comme une balance dont les 2 plateaux
doivent s’équilibrer. Sur la figure 2, le plateau de gauche contient les exigences
métrologiques, celui de droite les exigences économiques. Utiliser une méthode
rapide, moins chère peut se faire au détriment de sa fidélité.
En un peu plus d’une décennie, l’assurance qualité est devenue très familière
aux analystes et l’intérêt de la mise en place d’un système qualité dans un
laboratoire n’est plus vraiment à démontrer. Il n’en a pas toujours été ainsi : perçue
au début comme une tendance à la paperasserie et au formalisme tatillon,
l’assurance qualité a suscité bien des méfiances. S’il est évident que les analystes
savaient déjà faire des mesures de « qualité » avant que l’assurance qualité ne
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitconomiqueÉconomique
LABO-STAT.book Page 6 Vendredi, 29. mai 2009 12:59 12
6 LABO-STAT - Guide de validation des méthodes d’analyse
s’impose, cette formalisation nouvelle des méthodes de travail et de
l’organisation des laboratoires a profondément modifié les fondements mêmes du métier
d’analyste.
Justesse
Rapidité
Prix
Fidélité SécuritéIncertitude
Figure 2 Les critères de qualité d’une analyse : un équilibre à trouver.
Si on se place d’un point de vue économique, l’origine de l’assurance qualité
est simple à expliquer. Avec l’intensification des échanges économiques et de la
division du travail, les anciens principes de savoir-faire ou de relations
personnelles entre acteurs économiques ne pouvaient plus s’appliquer. Il fallait mettre
en place un système de reconnaissance mutuelle qui règlerait les relations entre
un fournisseur et un client parfois très éloignés l’un de l’autre et définirait
clairement les droits et devoirs de chacun ; c’est ce qui a été fait dès la fin des années
60. Avant cela, il était déjà souvent difficile d’évaluer le savoir-faire d’un
fournisseur de produits ou de services situé à proximité, mais avec
l’internationalisation des échanges cela devenait rigoureusement impossible pour un fournisseur
situé à des milliers de kilomètres.
Il est symptomatique que le point de départ des systèmes d’assurance qualité
se situe dans le cadre des grands traités de commerce international. Ainsi, le
premier texte qui ait défini les bonnes pratiques de laboratoire (BPL) a été proposé
par le traité de l’Organisation de coopération et de développement économique
(OCDE) vers 1970 pour s’appliquer aux produits pharmaceutiques. Ensuite,
chaque pays a répercuté les décisions prises dans ce traité selon son propre
système législatif. Ultérieurement, la volonté de dérégulation qui est née pendant les
années 80 aux États-Unis a fait que le cadre législatif a été un peu délaissé pour
s’orienter vers la normalisation et les démarches volontaires lorsqu’on a décidé
d’étendre les BPL à d’autres secteurs d’activité, limitant ainsi pour quelque
temps l’interventionnisme des États.
La différence la plus importante entre les divers référentiels d’assurance qualité
pour le laboratoire tient à leur statut juridique. Il faut rappeler qu’une norme est un
texte de consensus établi par les membres d’une profession au sein d’un organisme
de normalisation, comme l’International Standardisation Organisation (ISO) ou
l’Association française de normalisation (Afnor), et dont l’adoption est volontaire
mais jamais obligatoire. Par contre, un décret ou une loi est un texte réglementaire,
promulgué par l’État, publié au Journal Officiel et dont l’application est obligatoire
pour toute entreprise qui a une activité dans le domaine concerné.
Métrologique
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitNominatif Réglementaire
LABO-STAT.book Page 7 Vendredi, 29. mai 2009 12:59 12
Chapitre 1 – Validation et qualité 7
Ainsi en France, les BPL, et plus récemment le GBEA, sont décrits dans des
arrêtés ou des décrets pris par des ministères dont la mission est de s’assurer que
les études réalisées par les industries chimiques et pharmaceutiques pour le
développement de molécules nouvelles ou que les analyses effectuées par les
laboratoires de biologie médicale ne contiennent pas de résultats falsifiés ou
dangereux pour la Société et, en particulier, la santé publique. Ce sont des textes
réglementaires dont l’application est obligatoire. Par exemple, les BPL ont vu
le jour à la suite de plusieurs accidents graves de fabrication ou d’intoxication
collective. Chaque pays industriel a alors promulgué un texte de loi (ou son
équivalent) qui est légèrement variable, mais qui conserve une philosophie
commune et une filiation certaine. Puis il a confié le soin de son application à
un organisme de contrôle qui dépend des Pouvoirs publics et possède un
pouvoir juridictionnel. La figure 3 propose une représentation graphique de la
chronologie de ces textes.
197019701970 198019801980 199019901990 200020002000
Iso 17025
EN 45000 Iso 17025
?
Iso 9000 Iso 9000:2000
Iso 14000
ICHICHGALPGALPss
ICHBPF
BPL
GLP BPC
?
GBEA-2
GBEA

Figure 3 Schéma de l’évolution des référentiels destinés aux laboratoires.
Ainsi les BPL (ou GLP, Good Laboratory Practice en anglais) ont-elles été
suivies par les bonnes pratiques de fabrication (BPF), les bonnes pratiques
cliniques (BPC). Tout cela a été repris vers la fin des années 90 par l’International
Conference on Harmonisation (ICH) dont l’objectif est de définir un dossier
unique d’autorisation de mise sur le marché des médicaments, reconnu dans tous
les pays, et de réduire d’autant les coûts administratifs.
Par contre l’accréditation et la certification sont basées sur des normes et leur
application fait partie d’une démarche librement consentie : elles n’avaient au
début aucun poids réglementaire. Si on se réfère aux diverses définitions du
tableau 1, cette différence apparaît clairement. On peut trouver des définitions de
la norme selon qu’on se situe au niveau national, européen ou international.
Chacune souligne, de façon plus ou moins appuyée, le rôle du consensus dans
l’élaboration et l’application de la norme. L’ambiguïté la plus nette entre ces diverses
définitions est qu’une norme peut aussi désigner un seuil maximum pour un
contaminant. Pour éviter tout malentendu, nous parlerons alors de norme sanitaire.
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitLABO-STAT.book Page 8 Vendredi, 29. mai 2009 12:59 12
8 LABO-STAT - Guide de validation des méthodes d’analyse
Cette différence entre référentiel réglementaire et référentiel volontaire est
importante et dépend du domaine d’utilisation du résultat d’analyse. D’une
façon générale, lorsque le contrôle est en rapport avec la santé humaine ou
l’environnement, la mise en place d’un système d’assurance qualité devient
obligatoire.
Tableau 1 Définitions des textes normatifs.
Terme Définition Référence
Normalisation Fourniture de documents de référence comportant des Décret du
solutions à des problèmes techniques et concernant les 26 janvier
produits, biens et services qui se posent de façon 1984
répétée dans les relations entre partenaires
économiques, scientifiques, techniques et sociaux.
Norme Spécification technique approuvée par un organisme à Directive
activité normative pour application répétée ou continue 83/189/EU
dont l’observation n’est pas obligatoire.
Spécification Spécification qui figure dans le document définissant les Directive
technique caractéristiques requises d’un produit, telles que les 83/189/EU
niveaux de qualité ou de propriété d’emploi, la sécurité,
les dimensions, y compris les prescriptions applicables
aux produits en ce qui concerne les terminologies, les
symboles, les essais et méthodes d’essais, l’emballage,
le marquage et l’étiquetage.
Norme Document établi par consensus et approuvé par un Guide Iso/
organisme reconnu, qui fournit, pour des usages CEI 2
communs et répétés, des règles, des lignes directrices,
ou des caractéristiques, pour des activités ou des
résultats garantissant un niveau d’ordre optimal de la
communauté dans son ensemble.
Le tableau 2 résume les principaux référentiels ayant trait à la qualité dans les
laboratoires, en France et en fonction de la branche industrielle où ils
s’appliquent. Le statut indiqué dans la deuxième colonne du tableau fait référence aux
aspects réglementaires. Il existe d’autres textes spécifiques pour certaines
branches d’activité, comme les établissements de santé, le nucléaire ou l’armée.
Mais, comme nous l’avons dit dans l’introduction, il ne faut donc pas perdre
de vue qu’un laboratoire sert avant tout à prendre des décisions. Ramener son
rôle à celui d’un simple prestataire de service destiné à produire des chiffres, ne
correspond pas à la réalité. En effet, on fait appel à des mesures chimiques pour
résoudre des problèmes, comme l’évaluation d’une pollution, la compréhension
d’un mécanisme biologique, la réception d’un lot ou le contrôle d’une
fabrication. Ce rôle est encore peu valorisé dans les textes actuels, excepté peut-être le
GBEA (voir chapitre 1.5). On peut espérer que les révisions à venir sauront
mieux en tenir compte.
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Chapitre 1 – Validation et qualité 9
Tableau 2 Principaux référentiels d’assurance qualité applicables dans les laboratoires
français.
Référentiel Statut Titre Domaines d’application
ISO 17025 Norme Prescriptions générales concer- Denrées alimentaires,
nant la compétence des labora- aliments pour animaux,
toires d’étalonnage et d’essais produits pétroliers, liants
hydrauliques, eaux
BPL Décret Décret n° 90-206 du 7 mars 1990 Médicaments humains et
concernant les bonnes pratiques vétérinaires, pesticides,
subsde laboratoire et modifiant le tances nouvelles soumises à
décret n° 91-278 du 25 mars notification
1981 portant création d’un
groupe interministériel des
produits chimiques
GBEA Arrêté Arrêté du 26 novembre 1999 Analyse biomédicale
relatif à la bonne exécution des
analyses de biologie médicale
À l’étude ? Produits cosmétiques,
déchets et substances
radioactives
1.2.2. Logique qualité
Derrière ces considérations générales, il convient de retenir qu’il existe une
logique qui a présidé à l’élaboration des différents modèles et référentiels
d’assurance de la qualité. On a compris que le but final est de mettre en place et faire
fonctionner une organisation qui garantit à un client, incapable de venir vérifier
sur place, la pertinence du résultat d’analyse qu’on lui fournit. Cette pertinence
ne veut pas dire que le résultat est plus juste ou moins juste que lorsqu’il était
produit sans système d’assurance de la qualité. La justesse peut être une exigence
mais ce n’est pas toujours le cas. Par contre, les différentes opérations qui ont
permis de le produire doivent pouvoir être identifiées : elles doivent être
traçables. La figure 4 schématise cette logique où intervient la maîtrise de la
traçabilité des processus de production.
D’après la définition de la qualité, le point de départ obligé est le besoin du
demandeur. Cependant, l’attitude traditionnelle des clients d’analyse était de
demander un résultat sans toujours savoir précisément, ni comment l’interpréter,
ni comment s’en servir. Le nouveau client – homo economicus idéal – se devrait
de préciser des spécifications en même temps que sa demande. En effet, le besoin
de mesure doit répondre à un projet précis. En particulier, il devrait définir une
limite d’acceptabilité, exprimée par exemple en pourcent, qui traduit ce qu’il
estime comme acceptable pour pouvoir interpréter le résultat. Cette notion de
limite d’acceptabilité est au cœur de la méthode du profil d’exactitude décrite au
chapitre 8.1.
Ces nouvelles exigences peuvent avoir des conséquences favorables sur le plan
économique car il n’est pas toujours nécessaire d’appliquer une méthode très
sophistiquée et très onéreuse pour répondre correctement à une demande. En effet,
à partir des spécifications du client, le laboratoire devrait pouvoir établir les moyens
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délitTraççabilitabilité
LABO-STAT.book Page 10 Vendredi, 29. mai 2009 12:59 12
10 LABO-STAT - Guide de validation des méthodes d’analyse
analytiques optimaux à utiliser. Par exemple, l’analyse du calcium dans un verre,
–1avec une acceptabilité de ± 1,0 μg·kg , ne requiert pas la même approche
métho–1dologique que l’analyse du calcium à ± 0,2 g·kg dans un échantillon de terre.
Quant à la traçabilité, elle consiste à pouvoir fournir à tout moment les
éléments chiffrés et les documents qui permettent de savoir comment un résultat a
été obtenu. On peut alors remonter de proche en proche et sans interruption
jusqu’à des systèmes d’étalonnage qui auront été certifiés par des structures
externes. Dans le cas d’une mesure, la traçabilité doit permettre de remonter
jusqu’à des étalons primaires, vérifiés par les organismes officiels de métrologie.
Besoins
Spécifications
MoyeMoyensns et et procédproc éduurere ArchiverArchiverArchiverDocDocDocuuumememennnteteterrr
Documenter ArchiverValidation
de la procédde la proc édure
EEEnnnregiregiregissstremetremetremennntttsss
qualité
Figure 4 Logique de l’assurance qualité.
Dans le schéma de la figure 4, apparaissent deux étapes qui étaient mal prises
en compte par les laboratoires, à savoir la documentation et l’archivage. En effet,
la traçabilité des résultats exige qu’à tout moment on puisse retrouver les
éléments qui ont servi à leur production : numéros de lot des réactifs, données
d’étalonnage, conditions opératoires, etc. Ainsi, un laboratoire qui applique les bonnes
pratiques de laboratoire est obligé de garder pendant au moins 10 ans les résultats
intermédiaires de toutes les mesures effectuées pour l’étude d’une molécule
nouvelle ; pour un laboratoire accrédité la durée est limitée à celle qui s’écoule
entre deux audits, ce qui fait environ 18 mois. Cette obligation est lourde, surtout
si on considère que le système d’archivage est informatisé et qu’il suit
l’évolution des systèmes informatiques.
Un autre point de la logique qualité est de considérer que toute activité de
production se situe entre trois acteurs : un producteur et un client, bien sûr, mais
aussi la Société – en l’occurrence les pouvoirs publics ou un organisme de
contrôle – qui est là pour vérifier ou imposer des spécifications souvent non
perceptibles pour un client. Ce rôle est particulièrement net dans le domaine de la
qualité métrologique des analyses. Par exemple, il faut vérifier que le laboratoire
utilise un système d’étalonnage reconnu et gère correctement ses documents.
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Chapitre 1 – Validation et qualité 11
Sur la figure 4 apparaît aussi une flèche qui va de haut en bas et indique que
le procédé de production du résultat d’analyse doit être maintenu dans ses
performances pour que la qualité soit maîtrisée. Le plus souvent, cette maîtrise de la
qualité passe par une approche statistique dont les principes et les méthodes sont
décrits dans la suite de ce texte : on parle de maîtrise statistique du procédé
(MSP). Le concept de cycle de vie d’une méthode qui est présenté au chapitre 2.1
va servir à présenter les différents travaux et concepts qui sont nécessaires pour
atteindre un niveau de qualité donné, le maîtriser et le contrôler dans le temps.
1.3. Norme ISO 17025
1.3.1. Contexte général
La dernière version de cette norme a été adoptée par les pays membres de
l’ISO en 2005 [2]. Selon le calendrier maintenant classique de l’ISO elle sera
éventuellement soumise à révision après 5 ans. Comme son titre l’indique à la
note [2], il s’agit de qualifier la « compétence » des laboratoires. La distinction
faite entre les laboratoires d’étalonnages et les laboratoires d’essais tient
principalement à des considérations métrologiques, les premiers qui sont les plus
nombreux étant soumis à des exigences de traçabilité différentes. Nous nous
intéresserons quasi-exclusivement aux laboratoires d’essais. La norme décrit
toutes les exigences qu’ils doivent satisfaire s’ils entendent apporter les preuves :
– de l’existence d’un système qualité ;
– de leur compétence technique ;
– de la validité de leurs résultats d’essais.
Le dernier point ne parle pas de « validation des méthodes » mais de « validité
des résultats », l’idée étant qu’un résultat est valide si la méthode de mesure a été
validée et appliquée dans un contexte précisé par les deux premiers points.
Potentiellement, la norme ISO 17025 est applicable à tous les laboratoires,
quels que soient leurs effectifs, l’étendue ou l’objet de leurs activités. Elle peut
se décliner en fonction des activités du laboratoire, par exemple si celui-ci
n’effectue pas d’échantillonnage ou ne développe pas de méthodes nouvelles, les
prescriptions des chapitres concernés ne s’appliquent pas. En complément, on
peut aussi définir des « exigences particulières » pour certaines activités, selon
une procédure décrite dans son annexe B.
La norme ISO 17025 n’introduit pas de vocabulaire spécifique et se réfère très
largement aux autres normes déjà reconnues, comme le vocabulaire international
de métrologie (VIM) [3]. Mais lors de sa révision en 2005, ce qui a beaucoup
perturbé les analystes c’est l’apparition répétée du mot incertitude : il est utilisé
[2] NF EN ISO/CEI 17025, Exigences générales concernant la compétence des laboratoires
d’étalonnages et d’essais (2005) ISO, Genève.
[3] VIM (NF X 07-001) Vocabulaire international de métrologie – Concepts fondamentaux et
egénéraux et termes associés. 3 édition (2007) ISO, Genève.
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12 LABO-STAT - Guide de validation des méthodes d’analyse
plus de 30 fois alors qu’il était totalement absent de la version précédente publiée
en 2000. Nous aurons l’occasion de revenir sur ce critère qui permet
effectivement de condenser en un seul mot toutes les obligations qui sont faites à un
laboratoire qui veut appliquer la norme ISO 17025. Par ailleurs, la norme parle
d’objet d’essai ; nous utiliserons souvent le mot échantillon à la place.
Nous allons parcourir les deux chapitres centraux de cette norme qui portent
respectivement sur les « prescriptions relatives au management » et sur les
« prescriptions techniques ».
1.3.2. Prescriptions relatives au management
Ces prescriptions font l’objet du chapitre 4 de la norme ISO 17025. Elles
indiquent les grands principes d’organisation d’un laboratoire. Elles n’ont donc
qu’une importance indirecte quand on aborde la validation. Par contre, elles
décrivent en 15 points l’environnement de travail à mettre en œuvre pour réaliser
de bonnes analyses, savoir, selon la nomenclature adoptée :
4.1 Organisation
4.2 Système de management
4.3 Maîtrise de la documentation
4.4 Revue des demandes, appels d’offres et contrats
4.5 Sous-traitance des essais et des étalonnages
4.6 Achats de services et de fournitures
4.7 Services au client
4.8 Réclamations
4.9 Maîtrise des travaux d’essai et/ou d’étalonnage non conformes
4.10 Amélioration
4.11 Actions correctives
4.12 Actions préventives
4.13 Maîtrise des enregistrements
4.14 Audits internes
4.15 Revues de direction
Nous ne reprenons ici que les points que nous jugeons comme les plus
importants. La plupart du temps ils sont mesurables à l’aune du bon sens mais il n’est
pas inutile d’en rappeler certains.
Organisation
Le laboratoire doit pouvoir être juridiquement responsable et il doit conduire
ses essais de façon à satisfaire aux besoins de la clientèle, des autorités
réglementaires ou des organisations fournissant la reconnaissance. Lorsqu’un laboratoire
fait partie d’une organisation plus grande, il convient que l’organisation soit telle
que les départements ayant des intérêts divergents, tels que les départements de
production, de marketing commercial ou financier, n’aient pas pour effet de
mettre en cause l’indépendance du laboratoire. Le laboratoire doit démontrer son
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Chapitre 1 – Validation et qualité 13
impartialité et prouver que son personnel est libre de toutes pressions pouvant
avoir une répercussion sur son jugement technique.
Le laboratoire doit avoir des procédures permettant d’assurer la protection des
informations confidentielles et des droits de propriété de ses clients, y compris
lors de la transmission et le stockage électronique des résultats. Il faut spécifier
la responsabilité et les rapports entre tous les collaborateurs qui gèrent, exécutent
ou vérifient les essais et avoir un encadrement technique qui a la responsabilité
des opérations techniques et de la fourniture des ressources nécessaires pour
assurer la qualité des opérations de laboratoire. Il faut leur adjoindre des
suppléants.
Tout comme pour les BPL, il faut nommer un responsable de la qualité qui
doit avoir l’autorité pour assurer que le système de management de la qualité est
mis en œuvre et observé en tout temps.
Système de management et manuel qualité
Le fameux principe du « écrire ce qu’on fait et faire ce qu’on a écrit »
s’applique. Le laboratoire doit consigner par écrit ses systèmes, programmes,
procédures et instructions pour assurer la qualité des résultats. Cette
documentation doit être communiquée au personnel, doit être comprise, doit lui être
accessible et doit être mise en œuvre par lui.
La déclaration de politique qualité doit être définie dans le manuel qualité –
quel que soit son titre – et régulièrement soumise à une revue de la direction.
Cette déclaration doit être concise et préciser, par exemple, que les essais sont
effectués conformément à des méthodes stipulées et aux exigences des clients.
La direction doit fournir des preuves de son engagement pour la mise en œuvre
du système de management et l’amélioration continue de son efficacité.
Maîtrise de la documentation
Le laboratoire doit tenir à jour tous les documents faisant partie de son système
de management, qu’ils soient produits en interne ou proviennent de sources
externes, comme les règlements, normes, méthodes d’analyse, logiciels,
spécifications, instructions et manuels.
Tous les documents remis au personnel doivent être revus et approuvés par le
personnel autorisé selon une liste de contrôle. Pour une bonne maîtrise de la
documentation, chaque document est identifié afin de connaître son statut de
révision et éviter l’utilisation de documents non valides et/ou périmés. Cette
identification doit inclure la date d’émission et/ou une identification de la
révision, la numérotation des pages, le nombre total de pages ou une marque
indiquant la fin du document, ainsi que l’autorité responsable de son émission.
Des procédures doivent décrire comment les modifications des documents qui
sont conservés dans des systèmes informatiques, sont effectuées et maîtrisées.
Les modifications doivent être revues et approuvées par la même fonction qui les
a revues à l’origine.
Achats de services et de fournitures
Le laboratoire doit avoir une procédure pour la sélection et l’achat des services
et fournitures qui auraient une incidence sur la qualité des essais. Il faut aussi
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14 LABO-STAT - Guide de validation des méthodes d’analyse
s’assurer que les réactifs et produits consommables achetés sont vérifiés comme
étant conformes aux exigences définies dans les méthodes. Cette vérification de
conformité doit être enregistrée et conservée. En effet, les exemples sont
nombreux d’analyses faussées par une verrerie ou des réactifs non conformes. Un
autre point qui peut faire l’objet d’une étude de robustesse est si un changement
de fournisseur de produits consommables, de fournitures ou de services n’affecte
pas la qualité des mesures. Par exemple, il faut vérifier si différentes marques de
colonnes HPLC donnent les mêmes résultats et conserver des traces écrites de
ces évaluations.
Services au client
Comme nous l’avons souligné, le laboratoire n’est pas un simple fournisseur
de résultat, il doit aussi coopérer avec ses clients dans la clarification de leurs
demandes. Cette coopération peut aller jusqu’à procurer au client une possibilité
raisonnable d’accès aux zones pertinentes du laboratoire.
À l’inverse, le laboratoire doit essayer d’obtenir des retours d’information,
tant négatifs que positifs. Ils seront analysés afin d’améliorer le système de
management, les activités d’analyse et le service au client. Un exemple type
correspond aux enquêtes de satisfaction des clients et la revue de rapports d’essai
avec les clients. En complément, il faut développer une procédure pour traiter les
réclamations, les enregistrer et examiner les actions correctives qui ont été prises.
De même, il peut arriver que des travaux ne soient pas conformes aux
procédures du laboratoire ou aux exigences du client. L’identification des travaux non
conformes ou de problèmes liés au système de management ou aux activités
d’essai peut survenir en différents points du système et des opérations
techniques. Les réclamations des clients, la maîtrise de la qualité, l’étalonnage des
instruments, le contrôle des produits consommables, les constats du personnel ou sa
supervision, le contrôle des rapports d’essai et des certificats d’étalonnage, les
revues de direction et les audits internes ou externes constituent des exemples.
Enfin, le laboratoire doit améliorer en continu l’efficacité de son système de
management par l’utilisation de la politique qualité, des objectifs de qualité, des
résultats d’audit, de l’analyse des données, des actions correctives et préventives
et de la revue de direction.
Actions correctives
Lorsque des travaux non conformes ou des écarts par rapport aux procédures
ont été identifiés, il faut établir une procédure pour mettre en œuvre des actions
correctives. On identifie quatre étapes :
1. Analyser des causes commence par une enquête pour déterminer les causes
profondes du problème. C’est l’élément clé, parfois le plus délicat.
2. Choisir et mettre en œuvre des actions correctives. Elles doivent
correspondre en importance à la dimension du problème et des risques encourus. Ces
décisions doivent être documentées.
3. Surveiller les actions correctives pour s’assurer de l’efficacité des actions
correctives.
4. Procéder à des audits complémentaires s’il y a des doutes sur la conformité
du laboratoire et ses procédures.
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Chapitre 1 – Validation et qualité 15
Maîtrise des enregistrements
On appelle enregistrements qualités tous rapports d’audit interne, revues de
direction, et notifications d’actions correctives et préventives. Ils doivent être
tenus à jour, identifiés, indexés, stockés, conservés puis éliminés selon une
procédure écrite. Ils peuvent se présenter sur tout support, papier ou informatique en
toute confidentialité.
Le laboratoire doit conserver des enregistrements des mesures et données
originales afin de permettre la traçabilité des résultats finaux. Les enregistrements
correspondant à chaque essai doivent contenir suffisamment d’informations pour
faciliter l’identification de facteurs affectant l’incertitude et pour permettre de
répéter l’essai ou l’étalonnage dans des conditions aussi proches que possible de
l’original. Cet enregistrement doit avoir lieu au moment où les mesures sont
effectuées. Si une erreur intervient au cours d’un essai elle doit être barrée et non
effacée, la valeur correcte doit être inscrite à côté. Toutes les modifications ainsi
apportées doivent être signées ou visées par la personne qui fait la correction. Dans
le cas d’enregistrements stockés électroniquement, des mesures équivalentes
doivent être prises pour éviter la perte ou la modification des données d’origine.
4.6 A4.6 Ac chatts de services
et de fournitures
4.5 Sous-traitance
des essais4.1 4.1 OrgaOrgani nis atioation n
4.2 Sy4.2 Sy4.2 Syssstttèèème me me 4.7 Service4.7 Service4.7 Servicesss a a auuu ClientClieClienntt
de managementt
4.8 Réclamations
4.4 Revue des
4.9 Maîtrise des travaux demandes
d'essai non conformes
4.11 Actions correctives
4.3 Maîtrise de
4.12 Actio4.12 Actio4.12 Actionsnsns pr pr pr évévéveeennntivetivetivesssla la Docla DocDocumentationuumemenntatiotationn
4.15 Rev4.15 Rev4.15 Revuuueeesss 4.13 Maîtrise des
de directionenregistrements
4.10 A4.10 Améliorationlioration
4.14 Audits internes
Figure 5 Les prescriptions du chapitre 4 de la norme ISO 17025.
Audits internes et revues de direction
Des audits internes des activités du laboratoire sont à effectuer périodiquement
et selon un calendrier prédéfini (normalement un an) à l’initiative du responsable
qualité. Un audit interne doit traiter de tous les éléments du système de
management, y compris les activités d’essai. Le personnel doit être formé et qualifié pour
cette tâche. La direction du laboratoire doit effectuer périodiquement une revue
du système de management et des activités d’essai du laboratoire. Celle-ci doit
tenir compte des éléments suivants :
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1. Pertinence des politiques et procédures
2. Rapports du personnel d’encadrement
3. Résultats d’audits internes récents
4. Actions correctives et préventives
5. Évaluations effectuées par des organismes externes
6. Résultats d’essais de comparaison entre laboratoires ou d’essais d’aptitude
7. Tout changement dans le volume et le type de travail effectué
8. Informations en retour des clients
9. Réclamations
10. Recommandations pour l’amélioration
11. Tous autres facteurs pertinents, tels que les activités de maîtrise de la
qualité, les ressources et la formation du personnel
1.3.3. Prescriptions techniques
Les prescriptions techniques requises pour produire des résultats « de qualité »
font l’objet du chapitre 5 de la norme ISO 17025. Il est divisé en 10 sous-chapitres :
5.1 Généralités
5.2 Personnel
5.3 Installations et conditions ambiantes
5.4 Méthodes d’essai et d’étalonnage et validation des méthodes
5.5 Équipement
5.6 Traçabilité du mesurage
5.7 Échantillonnage
5.8 Manutention des objets d’essai et d’étalonnage
5.9 Assurer la qualité des résultats d’essai et d’étalonnage
5.10 Rapport sur les résultats
Ce chapitre est fondamental pour la validation puisqu’on y passe en revue les
différentes sources d’erreur qui peuvent influer la fiabilité des essais. En termes de plan
d’expérience, ces sources d’erreur sont autant de facteurs dont les effets pourront
être estimés. Parmi ceux-ci les principaux sont les facteurs humains,
environnementaux, les méthodes d’essai, l’étalonnage, l’équipement, la traçabilité du mesurage,
l’échantillonnage et la manipulation des objets d’essai. On peut d’ailleurs les
organiser sous la forme d’un diagramme causes-effets classique – dit 5M pour
maind’œuvre, milieu, méthode, moyen et matière – qui servira dans divers chapitres de
ce livre, en particulier à propos de la fidélité (chapitre 6.1) et de l’incertitude
(chapitre 9.2.2), et sur lequel nous reviendrons. La figure 6 illustre cette approche.
Ces facteurs n’ont pas tous la même influence en fonction du type d’activité
du laboratoire. Il faut donc en tenir compte lors de l’élaboration des modes
opératoires analytiques, la formation et la qualification du personnel, ainsi que lors
de la sélection et l’étalonnage de l’équipement utilisé, mais aussi lors de la
validation.
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Chapitre 1 – Validation et qualité 17
Personnel
D’abord, le personnel, quelle que soit sa fonction, doit être compétent. Toutes
choses étant égales par ailleurs, il semble en effet évident qu’un opérateur bien
formé doit produire des résultats de meilleure qualité qu’un opérateur peu
compétent. La qualification de ce personnel qui effectue des tâches spécifiques
peut se faire sur la base d’un niveau d’études, d’une formation, d’une expérience
appropriée et/ou de compétences manifestes. Pour certains domaines techniques,
il peut être exigé que le personnel soit titulaire d’une certification. Cette exigence
peut être d’ordre réglementaire ou provenir du client. La formation et les
compétences du personnel doivent suivre des objectifs définis par la direction. Ce qui
implique une politique et des procédures pour identifier les besoins en formation
et assurer la formation du personnel. Pour tout type de personnel il faut une fiche
de description de fonction, établie de multiples manières mais contenant au
minimum les responsabilités concernant la réalisation d’essais, la planification et
l’évaluation des résultats, la modification et l’élaboration de méthodes et la
validation de méthodes nouvelles, les compétences et l’expérience, la qualification
et les programmes de formation et les fonctions de direction.
5.3. Installations
5.4. Méthodes et conditions
d’ed'essaiambiantes5.2. Personnel
MiMiMilielielieuuu MMMéééthodethodethodeMain-d’œuvre
Résultat
5.6. Traçabilité
5.8. Manutention
du mesurage
des objets d'e d’essaiMoyen Matière
5.5. É5.5. Éqquuipeipemmeenntt
5.7. É5.7. Écchahanntillotillonnnnagagee
Figure 6 Les principales exigences techniques du chapitre 5 de la norme ISO 17025
vues comme les facteurs influençant la production d’un résultat d’analyse.
Installations et conditions ambiantes
Les installations du laboratoire doivent permettre une exécution correcte des
essais. Il ne faut pas que les conditions environnementales puissent invalider les
résultats ou de compromettre la qualité. Il faut surveiller, maîtriser et enregistrer
les conditions d’environnement lorsqu’elles peuvent influencer la qualité des
résultats. Par exemple, il convient de prêter attention à la stérilité biologique, à
la poussière, aux perturbations électromagnétiques, aux rayonnements, à
l’humidité, à l’alimentation électrique, à la température, ainsi qu’aux niveaux de bruit
et de vibration, en fonction des activités techniques concernées. Ainsi, pour les
laboratoires d’analyse microbiologique les locaux doivent être organisés de
façon à éviter les contaminations croisées. Des secteurs voisins, sièges d’activités
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incompatibles, doivent être concrètement séparés. Des mesures doivent être
prises pour prévenir la contamination. L’accès aux différentes parties du
laboratoire doit être limité et réglementé car il peut influer la qualité des résultats.
Méthodes d’essai
Dans l’esprit de la norme, la méthode d’essai peut inclure un étalonnage, étape
souvent qualifiée de pré-analytique. En outre, une exigence a trait à l’obligation
donnée au laboratoire de disposer d’une procédure d’estimation de l’incertitude
de mesure ainsi que de techniques statistiques pour l’analyse des résultats. Nous
verrons qu’elle représente un point délicat qui fait l’objet du chapitre 9.3. Par
ailleurs, il faut accompagner chaque appareil d’instructions pour une utilisation
et un fonctionnement pertinents. Il en est de même pour la manipulation et la
préparation des échantillons. Les écarts, par rapport au mode opératoire prévu ne
sont admis que s’ils sont documentés, justifiés sur le plan technique, autorisés et
acceptés par le client.
La sélection des méthodes doit être conduite de façon à répondre aux besoins
du client et convenir aux essais. Le laboratoire se doit de sélectionner des
méthodes qui ont été publiées dans des normes internationales, régionales ou
nationales, par des organisations techniques de renom ou dans des textes ou
revues scientifiques spécialisées, ou spécifiées par le client. Les méthodes
développées par le laboratoire peuvent également être employées si elles ont été
validées. Un article précise alors que « le client doit être informé de la méthode
choisie ». Cette exigence présente quelques problèmes d’application pratique.
Par contre, si la méthode proposée par le client est jugée inappropriée, le
laboratoire se doit de lui indiquer.
Si le laboratoire réalise le développement de méthodes celui-ci doit être
planifié et confié à du personnel qualifié, doté de ressources adéquates. Cette
planification doit être mise à jour à mesure que le développement se poursuit et doit
assurer une communication effective entre tout le personnel concerné. Le recours
à des méthodes non normalisées doit faire l’objet d’un accord préalable avec le
client et inclure une spécification claire des exigences du client. Elles doivent
avoir été validées avant l’emploi et accessibles au client.
Le laboratoire doit obligatoirement procéder à une validation des méthodes
non normalisées ou qu’il a développées. La validation, telle qu’elle est définie ici
est « la confirmation par examen et l’apport de preuves effectives du fait que les
prescriptions particulières en vue d’une utilisation prévue déterminée sont
remplies ». Une autre définition un peu plus moderne est proposée au
chapitre 3.2. Cette validation doit être aussi étendue que l’impose la réponse aux
besoins dans le domaine d’application donné. Les résultats obtenus, la procédure
utilisée pour la validation, ainsi qu’une déclaration sur l’aptitude de la méthode
sont consignés.
Ensuite figurent des exigences relatives à l’estimation de l’incertitude de
mesure. Les laboratoires d’essais doivent posséder et appliquer des procédures
pour estimer l’incertitude de mesure. Même si la méthode utilisée rend délicat un
calcul rigoureux, le laboratoire doit au moins tenter d’identifier toutes les
composantes de l’incertitude et faire une estimation raisonnable. Cette estimation
raisonnable est basée sur une connaissance de la performance de la méthode sur
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Chapitre 1 – Validation et qualité 19
son domaine d’application et faire appel, par exemple, à l’expérience acquise et
aux données de validation antérieures. Cette remarque est très importante car elle
montre déjà le lien qui existe entre la validation et le calcul de l’incertitude. En
chimie analytique c’est cette approche basée sur les données de validation qui
sera choisie, le calcul dit « rigoureux » étant généralement impossible.
Un dernier point abordé dans ce sous-chapitre porte sur la maîtrise des
données. Avec l’utilisation des ordinateurs pour l’acquisition, le traitement,
l’enregistrement, le rapport, le stockage ou la recherche de données il faut s’assurer que :
– Les logiciels sont convenablement documentés, validés, ou vérifiés.
– Les procédures servant à protéger l’intégrité et la confidentialité des données
fonctionnent correctement.
– Les ordinateurs sont entretenus et disposent des conditions ambiantes
nécessaires à la préservation de l’intégrité des données.
Heureusement, la norme indique qu’« un logiciel commercial (par exemple un
programme de traitement de texte, de base de données ou de calcul statistique)
en utilisation généralisée dans son cadre d’application prévu peut être considéré
comme étant suffisamment validé ». Cette remarque évite bien des questions
quant aux bugs bien réels de la plupart des grands logiciels bureautiques, comme
Excel.
Équipement
En ce qui concerne l’équipement, la norme ISO 17025 reprend les mêmes
exigences que celles qu’on rencontre dans les BPL ou le GBEA : il faut un
équipement qui fonctionne, adapté aux besoins, utilisé par un personnel compétent et
autorisé. Elle distingue aussi les procédures de qualification qu’on se doit
d’appliquer à la première mise en route et les divers essais de performance et
d’étalonnage. Quelques phrases donnent le ton :
– 5.5.6 Le laboratoire doit disposer de procédures pour la manutention sûre,
le transport, le stockage, l’utilisation et la maintenance planifiée des instruments
de mesure afin d’en assurer le fonctionnement correct et de prévenir toute
contamination ou détérioration.
– 5.5.10 Lorsqu’il est nécessaire de procéder à des vérifications
intermédiaires pour maintenir la confiance dans le statut de l’étalonnage de
l’équipement, elles doivent être effectuées selon une procédure définie.
La prescription du 5.5.12 soulève déjà plus de questions puisqu’elle indique
« L’équipement d’essai et l’étalonnage, y compris le matériel et les logiciels,
doivent être protégés contre d’éventuels réglages qui invalideraient les résultats
d’essai… ». Il est sûr que cette exigence peut être source de discussions dans la
mesure où les constructeurs laissent un accès assez restreint aux logiciels
encapsulés dans leurs instruments de mesure.
Traçabilité du mesurage
Une place importante est faite à la traçabilité du mesurage. Assurer la
traçabilité est sans doute la meilleure approche pour évaluer la justesse d’une méthode.
Dans le chapitre 7.2.1 nous verrons les ambiguïtés associées au mot traçabilité,
celle-ci pouvant être documentaire ou métrologique. Dans le cas présent, les
prescriptions portent avant tout sur l’étalonnage des appareils, c’est-à-dire la
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traçabilité métrologique. Le laboratoire doit avoir un programme et une
procédure établis pour l’étalonnage de son équipement. Seul le « laboratoire
d’étalonnage établit la traçabilité de ses propres étalons de mesure et instruments de
mesure par rapport au système SI au moyen d’une chaîne ininterrompue
d’étalonnages ou de comparaisons les reliant aux étalons primaires pertinents des
unités de mesure SI ».
D’autres « prescriptions spécifiques » pour les laboratoires d’étalonnage
indiquent que ceux-ci doivent être capables de démontrer leur compétence, leur
capacité de mesure et la traçabilité de leurs étalonnages. Les certificats
d’étalonnage délivrés par ces laboratoires doivent montrer qu’il existe un lien avec un
étalon primaire ou une constante naturelle reliée à l’unité SI par une chaîne
continue d’étalonnages.
Pour les laboratoires d’essais, ces prescriptions énoncées s’appliquent à
l’équipement de mesurage, sauf s’il a été établi que l’incertitude d’étalonnage
contribue très peu à l’incertitude totale du résultat d’essai. Il est même précisé à
la clause 5.6.2.2.2 que, s’il est impossible d’établir la traçabilité des mesures à
des unités SI, on peut :
– utiliser des matériaux de référence certifiés ;
– s’appuyer sur des méthodes clairement spécifiées et convenues par toutes les
parties concernées ;
– participer à un programme approprié d’essai d’aptitude.
En outre, le laboratoire doit avoir un programme et une procédure pour
l’étalonnage de ses étalons de référence qui implique que ceux-ci soient utilisés
exclusivement à des fins d’étalonnage et à aucune autre fin. Le laboratoire doit
avoir des procédures pour la manutention, le transport, le stockage et l’utilisation
des étalons de référence et matériaux de référence. Les matériaux de référence
internes doivent être vérifiés dans toute la mesure où cela est techniquement et
économiquement faisable.
Échantillonnage
Lorsque le laboratoire procède lui-même à l’échantillonnage des produits
destinés à des essais, il doit le faire selon une procédure formalisée qui décrit les
modalités d’attribution, de retrait et de préparation des échantillons. Si le client
exige des écarts à la procédure, ceux-ci doivent être enregistrés de façon précise
et figurer dans tous les documents contenant des résultats d’essai. Les
enregistrements d’échantillonnage doivent indiquer la procédure utilisée, l’identification
de l’échantillonneur, les conditions ambiantes (s’il y a lieu) et autres moyens
équivalents permettant d’identifier le lieu d’échantillonnage et, s’il y a lieu, les
statistiques sur lesquelles s’appuient les procédures d’échantillonnage.
Manipulation et transport des objets d’essai
Il doit exister un système pour identifier les échantillons. Cette identification
doit être conservée durant toute la durée de vie de l’objet dans le laboratoire. Le
système doit être conçu et géré de façon à garantir l’impossibilité de confondre
les objets physiquement et, éventuellement, comment on procède à leur
subdivision ou leur redistribution à l’intérieur ou hors du laboratoire. À la réception,
toute anomalie doit être enregistrée et reportée au client. Les conditions de
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