Radicaux libres et stress oxydant: Aspects biologiques et pathologiques (Retirage 2007 broché)

-

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Description

Radicaux libres et stress oxydant, ouvrage sans précédent en
français, aborde la problématique du stress oxydant dans son intégralité,
depuis la chimie du radical libre jusqu'à la description de son rôle dans
la physiopathologie des maladies chroniques.
Les développements très
détaillés de l'ouvrage s'articulent en deux parties. La première fait le
point des connaissances concernant la physicochimie des espèces réactives
de l'oxygène et de l'azote, envisageant leurs sources cellulaires, leurs
principaux effets biologiques et les dommages qu'elles créent aux
biomolécules. Les caractéristiques des antioxydants d'origine endogène et
exogène (liés aux apports nutritionnels) sont également traitées.
La
deuxième partie décrit précisément les effets délétères du stress
oxydant
sur les molécules du vivant, permettant de comprendre son rôle
dans le vieillissement physiologique et dans un grand nombre de
pathologies majeures, fréquentes ou émergentes : athérosclérose, diabète,
pathologies articulaires, maladies cardiaques, cancer, maladies
neurodégénératives.

Les bilans de supplémentations
en antioxydants et (ou) de thérapeutiques antioxydantes complémentaires
sont également présentés. Conçu par d'éminents spécialistes nationaux et
internationaux, Radicaux libres et stress oxydant, s'adresse aux
chercheurs, médecins, pharmaciens, scientifiques et aux étudiants des 2e
et 3e cycles.
Aspects physicochimiques des radicaux libres centrés sur l'oxygène. Monoxyde d'azote. Sources cellulaires des espèces réactives de l'oxygène. Systèmes antioxydants endogènes. Cibles lipidiques des radicaux libres dérivés de l'oxygène et de l'azote - Effets biologiques des produits d'oxydation du cholestérol et des phospholipides. Oxydation des acides aminés et des protéines. Réactions d'oxydation et cibles biologiques : acides nucléiques. Radicaux libres, facteurs transcriptionnels et régulation des gènes. Antioxydants et nutrition. Espèces réactives de l'oxygène, antioxydants et vieillissement. Stress oxydant et athérosclérose. Stress oxydant, diabète sucré et produits de glycation avancée. Stress oxydant et ischémie cérébrale. Stress oxydant et coeur. Le stress oxydant dans les processus neurodégénératifs et la mort neuronale : cause ou conséquence ? Place des radicaux libres et des antioxydants dans la maladie cancéreuse. Stress oxydant, stress nitrosant et pathologies articulaires.

Sujets

Informations

Publié par
Date de parution 23 janvier 2007
Nombre de visites sur la page 1 134
EAN13 9782743019556
Langue Français

Informations légales : prix de location à la page 0,0938 €. Cette information est donnée uniquement à titre indicatif conformément à la législation en vigueur.

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Radicaux libres
et
stress oxydant
Aspects biologiques et pathologiques

Jacques Delattre
Jean-Louis Beaudeux
Dominique Bonnefont-Rousselot
coordonnateurs

Radicaux libres
et stress oxydant

Aspects biologiquesetpathologiques

Jacques Delattre,
Jean-Louis Beaudeux,
DominiqueBonnefont-Rousselot

coordonnateurs

11, rue Lavoisier
75008 Paris
LONDRES - PARIS - NEW YORK

Chezle même éditeur

Les polyphénols enagroalimentaire
collection « Sciences et techniques agroalimentaires»
P.Sarni-Manchado, V.Cheynier, coord.,2006

Principes de nutrition pour le pharmacien
M.-P.Vasson, A.Jardel, coord.,2005

Aide-mémoire debiochimie et debiologie moléculaire
e
F.Widmer, R.Beffa,3édition,2004

Communications et signalisationscellulaires
e
Y.Combarnous,3édition,2004

Neurosciences et maladies
«Rapport surlascience et
Académie des sciences,H.

du systèmenerveux
latechnologie » n° 16
Korn, coord.,2003

Nutrigénétique du risquecardiovasculaire
C.Junien,2003

Les vitamines dans les industriesagroalimentaires
collection «Scienceset techniquesagroalimentaires»
C.F.Bourgeois, coord.,2003

Les mitochondries –Biologie et incidences physiopathologiques
C.Delbart,2000

© LAVOISIER,2005
e
ISBN13:978-2-7430-0973-1 (2 tirage,2007)

Toutereproduction ou représentation intégrale oupartielle,parquelque procédé quecesoit,despagespubliéesdansle
présentouvrage,faitesansl’autorisation de l'éditeurouduCentreFrançaisd’Exploitation dudroitdecopie (20,rue
desGrands-Augustins-75006Paris),estillicite etconstitueunecontrefaçon.Seules sontautorisées,d’une part,les
reproductions strictement réservéesàl’usage privé ducopiste etnon destinéesàuneutilisationcollective,et,d’autre
part,lesanalysesetcourtescitationsjustifiéesparlecaractèrescientifique oud’information de l’œuvre danslaquelle
er
elles sontincorporées(Loi du1 juillet1992-art.L122-4 etL122-5 etCodePénalart. 425).

Abréviations et symboles

2
[ ]

NO

OH
1
O
2
2-OHdAdo
3-DG
3-NT
4-HNE
4-OH-8-oxodGuo
5’,6-cyclohdUrd

5’,6-cyclohThd

5’,6-cyclo-OHhdUrd
5’,8-cyclodAdo
5’,8-cyclodGuo
5-FordUrd
5-ForUra
5-HmdUrd
5-HmUra
5-OH-5-MeHyd
t
n déli
5-OHCyt
st u
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s
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r
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ut
5-OH-Hyd
5-OHUra
6-OHDA
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t
7h-OHC
– La pho
r
ie
7i-OHC
s
oi
v
a
7-CC
© L

pasdechangement
–1
concentration en mol.L
oxyde nitrique (monoxyde d’azote)
radical hydroxyle
oxygènesingulet
2-hydroxy-2’-désoxyadénosine
3-désoxyglucosone
3-nitrotyrosine

4-hydroxy-2-nonénal

(4-hydroxynonénal)

4-hydroxy-8-oxo-4,8-dihydro-2’-désoxyguanosine

5’,6-cyclo-5,6-dihydro-2’-désoxyuridine

5’,6-cyclo-5,6-dihydrothymidine

5’,6-cyclo-5-hydroxy-5,6-dihydro-2’-désoxyuridine

5’,8-cyclo-2’-désoxyadénosine

5’,8-cyclo-2’-désoxyguanosine

5-formyl-2’-désoxyuridine

5-formyluracile

5-(hydroxyméthyl)-2’-désoxyuridine

5-(hydroxymethyl)uracile

5-hydroxy-5-méthylhydantoïne

5-hydroxycytosine

5-hydroxy-2’-désoxyuridine

5-hydroxyhydantoïne

5-hydroxyuracile

6-hydroxydopamine

7α-hydroxycholestérol

7β-hydroxycholestérol

7-cétocholestérol

IV

8-OHDG
8-oxoAde
8-oxodAdo
8-oxodGTP
8-oxodGuo
8-oxoGua
AAPH
ac.cya
ac. oxal
ACAT
ACM
ADMA
ADN
AGE
AGL
AGPI
AINS
AlkA
ANC
ANG II
AP
AP-1
Apo(a)
ApoB
ApoE
APP
AR
ARN
ASK-1
ATP
AVC
bFGF
BH
4

Radicauxlibresetstressoxydant

8-hydroxy-2’-désoxyguanosine

8-oxo-7,8-dihydroadénine

8-oxo-7,8-dihydro-2’-désoxyadénosine

8-oxo-7,8-dihydro-2’-désoxyguanosine

8-oxo-7,8-dihydro-2’-désoxyguanosine
8-oxo-7,8-dihydroguanine
2,2’-azo-bis-(2-amidinopropane)
acidecyanurique
acide oxalurique
AcylcoA : cholestérolAcylTransférase
artèrecérébrale moyenne
diméthylarginineasymétrique
acide désoxyribonucléique
produitsde glycationavancée
acide gras« libre » (non estérifié)
acide graspolyinsaturé
anti-inflammatoire nonstéroïdien
alkyladénine glycosylase
apportsnutritionnelsconseillés
angiotensineII
2-aminopurine
activator protein 1
apolipoprotéine (a)
apolipoprotéineB
apolipoprotéineE
précurseurdupeptideamyloïde
aldoseréductase
acideribonucléique
apoptosis signal regulating kinase 1
adénosinetriphosphate
accident vasculairecérébral
basic fibroblastgrowth factor
tétrahydrobioptérine

5’-triphosphate

t
n déli
st u
ée e
s
i
r
o
ut

ocopie non a
t

– La pho
r
ie
s
oi
v
a
© L

Listesdes abréviations

BHE
BMI
CAT
CCM
CD
CETP
CG-SM

CK
CLHP
CLHP-DEC

CLHP-IES-SM/SM

CMH
CML
COX
CPT
CRP
CuZnSOD
D
Da
DA
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DAG
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DAT
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st udCyd
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i
o
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DFT
dGuo
ocopie non a
t
DHA
– LaDphoMBA
r
ie
s
DNID
oi
v
a
© L

V

barrière hémato-encéphalique
body mass index,indice de massecorporelle (IMC)
catalase
chromatographiesur couche mince
clusterofdifferentiation
cholesterol ester tranferprotein
chromatographie en phase gazeuseassociéeà une
détection par spectrométrie de masse
créatine kinase
chromatographie liquide haute performance
chromatographie liquideàhaute performancecoupléeà
une détection électrochimique
chromatographie liquideàhaute performancecoupléeà
unspectromètre de massetandemavecune ionisation en
mode « electrospray»
complexe majeurd’histocompatibilité
N-carboxyméthyllysine
ε
cyclo-oxygénase
carnitylpalmitoyltransférase
protéineCréactive
superoxyde dismutaseà cuivre et zinc
dose d’irradiation
dalton
dopamine
2’-désoxyadénosine
diacylglycérol
transporteurmembranaire de ladopamine
2’-désoxycytidine
diméthylarginine diméthylaminohydrolase
densityfunctionaltheory
2’-désoxyguanosine
acide déshydroascorbique
diméthylbenzanthracène
diabète non insulinodépendant

VI

DOPA
dtBHB
DTT
dUrd
E’°

EGF
endo
eNOS

ERK
ERN
ERO
EVM
FAD
FapyAde
FapyGua
FMN
Fo
Fpg
G
Gadd45
GAPDH
Gh
GLUT
GMPc
GPx
GS
GSH
GSSG
GST
GSx
Gua^Thy
Gy

Radicauxlibresetstressoxydant

dihydroxyphénylalanine
acide di-tert-butyl-hydroxybenzoïque
dithiothréitol
2’-désoxyuridine
potentielstandardbiologique (àpH7)
potentielstandard d’oxydoréduction
epidermal growth factor
endonucléase
endothelialNOsynthase,synthase endothéliale de
monoxyde d’azote
extracellular signal-regulated kinase
espèceréactive de l’azote
espèceréactive de l’oxygène
espérance devie maximale
flavineadénine dinucléotide
4,6-diamino-5-formamidopyrimidine
2,6-diamino-4-hydroxy-5-formamidopyrimidine
flavine mononucléotide
formylamine
formamidopyrimidineADN N-glycosylase
rendement radiolytique
growtharrestandDNAdamage inducible gene
glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase
guanidinohydantoïne
transporteurduglucose
guanosine monophosphatecyclique3’,5’
glutathion peroxydase
glutaminesynthase
glutathion (réduit)
glutathion oxydé
glutathionS-transférase
glutathiontotal
adduitguanine-thymine
gray

t
n déli
st u
ée e
s
i
r
o
ut

ocopie non a
t

– La pho
r
ie
s
oi
v
a
© L

Listesdes abréviations

H O
2 2
HAP
HDL
Hg
HIF
HK
HLA
hNth1

HO

HO
2

HO
3
HOCl
HODE
hOgg1
HPETE
HPODE
Hsp

I
ICAM-1
ICV
IG
IgG
IL
imidaz.

t
IFN-j
n déli
iNOS
st u
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o
ut
IP
iPF2
ocopie non a
t
IRP
ISB
– La pho
r
ie
s
IV
oi
v
a
© LJ

VII

peroxyde d’hydrogène
hydrocarburearomatique polycyclique
high-densitylipoprotein,lipoprotéine de haute densité
mercure
hypoxiainduciblefactor
hexokinase
humanleukocyte locusA
homologue humain de l’endoIII bactérienne
radical hydroxyle
radical perhydroxyle (ou radical hydroperoxyle)
radical hydrotrioxyde
acide hypochloreux
acide hydroxyoctadécadiénoïque
« oxoguanine glycosylase » humaine
acide hydroperoxyeicotétraénoïque
acide hydroperoxyoctadécadiénoïque
heat-shock protein,protéine dechocthermique,protéine
destress
intensité d’irradiation
intercellularadhesion molecule-1
intracérébroventriculaire
intragastrique
immunoglobulineG
interleukine
2,5-diamino-4H-imidazol-4-one,oxaz.,2,2,4-triamino-5-
(2H)-oxazolone
interféronγ
inducibleNOsynthase,synthase inductible de
monoxyde d’azote
intrapéritonéale
F2-isoprostane
iron regulatorprotein
immunoslotblot
intraveineuse
joule

VIII

JNK
k
kDa
LCAT
LCR
LDL
LDLox
LM-PCR
L-NAME
LO
LOOH
LOX-1
Lp(a)
LPC
LPL
LPS
MA
MAO
MAP-kinase
MCI-186
MCP-1
MCSF
MDA
MM-LDL
MMP
MnSOD
–1
mol.J
–1
mol.L
MP
MPG
MPO
+
MPP
MPTP
MQ

Radicauxlibresetstressoxydant

c-JunN-terminal kinase
constante devitesse
kilodalton
lécithinecholestérolacyltransférase
liquidecéphalorachidien
low-density lipoprotein,lipoprotéine debasse densité
LDLoxydée
ligation-mediated polymerasechain reaction
Nω-nitro-L-arginine méthyl ester
lipo-oxygénase
hydroperoxyde lipidique
lectin-like oxidizedLDLreceptor 1
lipoprotéine (a)
lysophosphatidylcholine
lipoprotéine kinase
lipopolysaccharide
maladie d’Alzheimer
monoamine oxydase
mitogen-activated protein kinase
3-méthyl-1-phényl-2-pyrazolin-5-5-one ouédaravone
monocytechemoattractantprotein 1
macrophage-colony stimulatingfactor
malonedialdéhyde (dialdéhyde malonique)
minimally-modified low-densitylipoprotein
métalloprotéase matricielle
superoxyde dismutaseàmanganèse
mole parjoule
mole parlitre
maladie deParkinson
methyl-purineDNA N-glycosylase
myéloperoxydase
1-méthyl-4-phénylpyridinium
1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine
ménadione

t
n déli
st u
ée e
s
i
r
o
ut

ocopie non a
t

– La pho
r
ie
s
oi
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a
© L

Listesdes abréviations

MRM
Msr
NAC
+
NAD
+
NADP
+
NADPH,H
NFqB
NGF
NMA
nNOS

NOS
NQO1
•–
O
2
O
3
OACM
OHC

ONOO
ox
PAF
PAF-AH
PAI-1
PARP
PBN
PC
t
PDGF
n déli
PDH
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sPFK
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i
r
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PG
PGE2
ocopie non a
PGI
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2
PGPC
– La pho
r
ie
PIP
s
oi3
v
a
PKC
© L

multiple reaction monitoring
méthioninesulfoxyderéductase
N-acétylcystéine
nicotinamideadénine dinucléotide
nicotinamideadénine dinucléotide phosphate
nicotinamideadénine dinucléotide phosphateréduit
nuclearfactorκB
nervegrowth factor
N-méthyl-arginine
neuralNOsynthase,synthase neuronale de monoxyde
d’azote
NOsynthase,synthase de monoxyde d’azote
NADPHquinone oxydoréductase 1
radicalsuperoxyde (anionsuperoxyde)
ozone
occlusion de l’artèrecérébrale moyenne
hydroxycholestérol
peroxynitrite
oxydant
platelet-activating factor
platelet-activating factoracetyl hydrolase
plasminogenactivatorinhibitor1
poly(ADP-ribose) polymérase
α-phényl-tert-butyl nitrone
phosphatidylcholine
platelet-derived growthfactor
pyruvate déshydrogénase
phosphofructokinase
prostaglandine
prostaglandineE2
prostacycline
palmitoyl-glutaryl-phosphatidylcholine
phosphatidylinositol-3-phosphate
protéine kinaseC

IX

X

PLA
2
PMA
PMN
PN
PO
PON
postO
postR
POVPC
PPAR
préO
préR
Prx-1
PS1
PS2
PUFA
RAGE
RC
REB
red
REN
RIN
RMN

RO

RO
2
RTK
rTPA

RTSK
SAA
SC
SDH
SHR
SIM

Radicauxlibresetstressoxydant

phospholipaseA
2
phorbol myristateacetate
polynucléaire neutrophile
peroxynitrite
per os
paraoxonase
aprèsocclusion
après reperfusion
palmitoyl-oxovaléroyl-phosphatidylcholine
peroxysome proliferator-activatedreceptor
avantocclusion
avant reperfusion
peroxyrédoxine 1
préséniline 1
préséniline2
polyunsaturated fattyacid, acide graspolyinsaturé (AGPI)
receptorforadvanced glycation endproducts
restrictioncalorique
réparation parexcision debases
réducteur
réparation parexcision de nucléotides
réparation parincision de nucléotides
résonance magnétique nucléaire
radicalalkoxyle
radical peroxyle
récepteur tyrosine kinase
recombinant tissue plasminogenactivator, activateur
tissulaire duplasminogènerecombinant
récepteur sérine/thréonine kinase
serumamyloidA
sous-cutané
sorbitol déshydrogénase
rat spontanémenthypertendu
selected-ion monitoring

t
n déli
st u
ée e
s
i
r
o
ut

ocopie non a
t

– La pho
r
ie
s
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v
a
© L

Listesdes abréviations

SLA
SNpc
SOD
SOO
SOR
Sp
STAT
TBARS

TBN
Tg
TGF-β
Thd
ThdGly
TIMP
TNF-α
TRAP
Trx
U-74006F
ub
UCH L-1
UCP
UNG
UV
UVA

t
V
n déli
VCAM-1
st u
ée e
s
i
VEGF
r
o
ut
VIH
VLDL
ocopie non a
t
XDH
– La pho
r
ie
XO
s
oi
v
a
h
© L1PI

sclérose latéraleamyotrophique
substantia nigra,parscompacta
superoxyde dismutase
superoxyde oxydase
superoxyderéductase
spiro-iminodihydantoïne
signaltransducersandactivatorsoftranscription
thiobarbituric acid reactive substance,espèceréactive
àl’acidethiobarbiturique
tert-butyl-α-phénylnitrone
5,6-dihydroxy-5,6-dihydrothymine
transforming growth factorbeta
thymidine
5,6-dihydroxy-5,6-dihydrothymidine
inhibiteur tissulaire desmétalloprotéases
tumour necrosisfactoralpha
total radical trapping parameter
thiorédoxine
tirilazad
ubiquitine
ubiquitinecarboxyterminal hydrolaseL-1
protéine de découplage
uracylDNA N-glycosylase
ultraviolet
composante de l’ultravioletproche du rayonnement
solaire (320nm <λ< 400nm)
volt
vascularadhesion molecule 1
vascularendothelial growthfactor
virusde l’immunodéficience humaine
very low-density lipoprotein,lipoprotéine detrèsbasse
densité
xanthine déshydrogénase
xanthine oxydase
inhibiteurα-protéinase (ouα-antitrypsine)
1 1

XI

Avant-propos

L’intérêtpourles radicauxlibresetlestressoxydantenbiologie etenpathologie
avule jour,ilya àpeineunecinquantained’années,lorsque
lechercheuraméricainDenhamHarman émitl’hypothèse,en 1956,que levieillissement seraiten
partie dûàuneaccumulation de dommagesmoléculairesetcellulairesprovoquéspar
lesespèces réactivesde l’oxygène.Lerôle délétère decesdernièresaparlasuite
été impliqué dansde nombreux syndromespathologiquescomme l’athérosclérose,
le diabètesucré,lesmaladiesneurodégénératives…

Cependant,depuis une quinzaine d’années,suiteàladécouverte dumonoxyde
d’azote etdesonrôlebiologique,lesnombreuses recherchesfondamentaleset
appliquéesentreprises surlesespèces réactivesde l’oxygène etde l’azote ont
apporté lapreuve quecertainesd’entre ellesinterviennentdansde
nombreuxprocessusphysiologiques(différenciationcellulaire,proliférationcellulaire,
apoptose…).Elles sontproduitesetlibéréesde façonbiencontrôlée
etparticipentàl’homéostasiecellulaire.Ainsi,ellesinterviennentdanslatransduction des signauxet
régulentl’expression desgènes redox-sensibles.Ces
rôlesbiologiquesnouvellementmisen évidence fontdireà HensleyetFloyd,deuxéminents spécialistesde
l’université d’Oklahoma,que la biochimieradicalaire doitêtre
dorénavantconsidéréecommeune disciplineàpartentière.

L’importance physiologique desmultiplesactionsdesespèces réactivesde
l’oxytgène etde l’azote,etla composante «stressoxydant» de nombreuxprocessus
pathologiquesjustifientpleinementl’intérêtd’un ouvragesurles radicauxlibreset
n déli
lestressoxydant.Lapremière partie dece livre faitle pointdesconnaissancesde la
st u
physicochimie desespèces réactivesde l’oxygène etde l’azote,leurs
sourcescelluée e
s
i
r
o
laires,leursprincipauxeffetsbiologiquesetlesdommagesqu’ellescréentauxbio-
ut
molécules.Lescaractéristiquesdesantioxydantsd’origine endogène etexogène
(liésauxapportsnutritionnels)sontégalement traitées.Ladeuxième partie de
l’outvragetraite de laplace du stressoxydantaucoursdu vieillissementetdans
uncerocopie non a
tain nombre de pathologies.Pourcespathologies,lesmécanismesmoléculaireset
– Lacpehlolulairespermettentderendrecompte deseffetsdélétèresdesespèces réactivesde
r
ie
sl’oxygène etde l’azote,etde leurimportance dansl’apparition etl’évolution de la
oi
v
amaladie,oulasurvenue desescomplications.Lesbilansdesupplémentationsen
© L

XIV

Radicauxlibresetstressoxydant

antioxydantset(ou) dethérapeutiquesantioxydantescomplémentaires
sontégalementabordés.
Cetouvrageapu êtreréalisé grâceàla collaborationd’éminents spécialistes
françaisetétrangers,que nous remercions vivement.

Lescoordonnateurs:
Jacques Delattre
Jean-Louis Beaudeux
DominiqueBonnefont-Rousselot

t
n déli
st u
ée e
s
i
r
o
ut

ocopie non a
t

– La pho
r
ie
s
oi
v
a
© L

P

réfa

ce

Ledéfi des coordonnateursdecetouvrage futd’aborderde façon intégrée
laproblématique du stressoxydant,de la chimie du«radical libre » jusqu’àladescription
desonrôle danslaphysiopathologie
desmaladiesdégénératives(athérosclérose,diabète, accidents vasculairescérébrauxischémiques,pathologiesneurodégénératives,
infarctusdumyocarde, cancer),en décrivantaupassage leseffetsdélétèresdece
stress surles« moléculesdu vivant»,eten permettantainsi decomprendresonrôle
danslevieillissementphysiologique.Leseffetsnéfastesdu stressoxydant
sontpartiellementannihilésdansl’organisme parlesmoléculesantioxydantes,qui pour
beaucoup d’entre elles,sontprésentesenabondance danslesaliments, ce qui est
rappelé danslechapitre decetouvrageconsacréàlanutrition.
Lesenseignants-chercheursetleschercheursqui ont rédigé lesdifférentschapitres
dece livre ont suconjugueretharmoniserleurseffortspourdécrire de façon
panoramique l’infiniecomplexité desphénomènesphysiques, chimiques, biologiqueset
physiopathologiques rencontrésdanslestressoxydant,toutenrespectantlastricte
exactitude des« détails»scientifiques.
La connaissance portant surle «stressoxydant» évolue ensensinverse des
connaissancesdesdifférentesdisciplines scientifiquesétiquetées:physique, chimie,
biologie…Il estpossible d’utilisercomme métaphore la« fission » etla« fusion »
nucléaire pourcomparercesévolutionsentre elles.En effet, chaque discipline
«classique »tendàévoluerplutôtdanslesensde la« fission », car son «bombardement»
pardesdonnées récenteslafragmente enune multitude de nouvellesdisciplines(la
t
«biochimie »adonné la«biochimiestructurale »,la«biochimie métabolique »,la
n déli
«biochimieclinique »,la«biologie moléculaire »…).Desfissions successives
tenst u
dentàproduire desdisciplinesquiseconfondentavecla création de nouvelles
techée e
s
i
oniques:la« génomique »,la« protéomique »,etc.Ces« fissions» desdisciplines
r
ut
mères s’accompagnentd’une libération d’énergie qui,si elle nese dissipe pas trop,
permetlaprogression de lanouvelle disciplineainsicréée.Àl’inverse,l’évolution
desconnaissancesportant surle «stressoxydant»s’effectue plutôtdanslesensde la
ocopie non a
t
« fusion »:des savoirsmultiplesetdesconstatationséparses(appartenant souvent
auxdisciplines récemmentcrééesparlafission desdisciplinesmères) qui isolément
– La pho
r
n’avaient souventqu’une portéescientifiquerelativement
réduitetendentàsecomie
s
oi
vpléter,pour s’intégrerdans un ensemblecohérentd’événementsbiologiquesquise
a
© Lrévèleconsubstantiel de « lavie ».

XVI

Radicauxlibresetstressoxydant

Comme en physique nucléaire, cette« fusion » desconnaissances s’accompagne
d’une libération d’énergieconsidérable,responsable de l’inflationselonun mode
exponentiel dunombre despublications scientifiquesetmédicalesconsacréesau
«stressoxydant».Il est souhaitable quecette énergie nesuive pas satendance
naturelleàse dissipermaisque leschercheursla
concentrentetlamaîtrisentpouraccélérerl’émergence d’une nouvelle entitéscientifique,encréantetenstructurant une
disciplinescientifique identifiée:«stressoxydant».Cette nouvelle discipline devrait
enrichirla connaissance de laphysiopathologie de
nombreusesmaladiesdégénérativesetmême infectieusesetdevraitpermettre d’identifierde nouvellescibles
thérapeutiquespotentielles,dontladécouverte estindispensable pourimagineretcréerde
nouveauxmédicaments.

Puisque le «stressoxydant» évolue danslesensde l’intégration
desconnaissances,lapratique decette nouvelle « discipline » exige déjàdesesadeptes unsavoir
quasi encyclopédique,tantdanslesdomainesdesdisciplines scientifiquesde la
matière que dansceuxdu vivantet requiert surtoutdescapacités trèsimportantes
d’intégration etde mise en perspective desconnaissances.Lapratique de
ladiscipline «stressoxydant»redonne naissanceàl’« honnête homme »,
avecpourdiffée e
rence qu’il nevitplusauXVIIsiècle,maisauXXIsiècle !

e
Laformation intellectuelle de l’« honnête homme » duXXIsiècle n’estpaschose
aisée !D’autantplusque l’enseignement s’est«atomisé »
depuisquelquesdécenniesenune multitude de disciplinesetque de nombreuxétudiantsetmême lycéens
sont trop précocement transformésen hyperspécialistesde « nanodomaines»,sans
avoir simultanémentélargi lechamp de leursconnaissancesàd’autresdomainesque
celui de leur spécialité et,pournombre d’entre eux,sansenavoiracquisle goût.

L’enseignementdoitdoncêtrerevudanslesensde la conception d’un
enseignement« intégré ».C’estlàtoutle mérite etla clairvoyance duprofesseurJacques
Delattre etdesescollaborateursd’avoirimaginé,ilyadéjàplusieursannées,un
e
enseignementde3cycle intégrésurle «stressoxydant»,souslaforme d’un
diplôme d’étudesapprofondiesàl’UniversitéParis5 etd’avoirétéàl’origine decet
ouvrage intituléRadicaux libres et stress oxydant
–Aspectsbiologiquesetpathologiques.Il fautégalement soulignerlapersévérance etlebrio duprofesseurJacques
Delattre etdeson équipe pouravoirmenéavecsuccèsce projetàterme.

De par ses remarquablesqualitésdidactiqueset scientifiques, cetouvrage
leravite indispensableauxétudiantsquiabordentdesétudescomportant une
santebiologique, ainsi qu’auxdifférentsmembresdesprofessionsdesanté.

Jean-Charles Fruchart
professeurdebiochimieclinique,
Faculté de pharmacie deLille,
Université deLille2
directeurduDépartementderecherche
surleslipoprotéinesetl’athérosclérose
InstitutPasteurdeLille
directeurde l’unité mixteINSERM545/
Université deLille2, Lille, France

serévé-
compo-

PatrickDuriez
professeurde physiologie,
Faculté de pharmacie deLille,
Université deLille2
membre de l’unité mixteINSERM545/
Université deLille2, Lille, France

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n déli
st u
ée e
s
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ocopie non a
t

– La pho
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ie
s
oi
v
a
© L

Liste

Jean-Yves Artigou
professeurdes universités
service decardiologie
HôpitalAvicenne
125rue deStalingrad
93009Bobignycedex

Robert Barouki
INSERM U490
UFR biomédicale desSaints-Pères
45rue desSaints-Pères
75270Pariscedex06

des

Jean-LouisBeaudeux
professeurdes universitéslaboratoire de
biochimie métabolique
etclinique (EA3617)
Faculté des sciencespharmaceutiques
tetbiologiquesParis5
4, Avenue de l’Observatoire
n déli
st u75270Pariscedex 06
ée e
s
i
r
o
utDenisBlache
directeurderechercheINSERM
laboratoire debiochimie
tdeslipoprotéines
ocopie non a
Faculté de médecine
– La7phbooulevardJeanne d'Arc
r
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s21079Dijoncedex
oi
v
a
© L

auteurs

Marie-CélineBlanc
service debiochimieA
Hôtel-Dieu
1 place duParvisNotre-Dame
75181Pariscedex 04

ochirurgie

DavidBlum
laboratoire de neur
expérimentale
Université libre de
B-1070Bruxelles

Bruxelles-Érasme

DominiqueBonnefont-Rousselot
professeurdes universités
laboratoire debiochimie métabolique
etclinique (EA3617)
Faculté des sciencespharmaceutiques
etbiologiquesParis5
UniversitéRenéDescartes
4avenue de l'Observatoire
75270Pariscedex 06

Didier Borderie
maître deconférencesdes universités
laboratoire debiochimieA
HôpitalCochin
27 rue duFaubourgSaint-Jacques
75674Pariscedex14

XVIII

JeanCadet
laboratoire deslésionsdes acides
nucléiques
DRFMC/SCIB
Commissariatàl'énergieatomique
38054Grenoblecedex9

IrèneCeballos-Picot
INSERM U383
HôpitalNecker-Enfantsmalades
149rue deSèvres
75015Paris

Jean-ChristopheCharniot
service decardiologie
HôpitalAvicenne
125rue deStalingrad
93009Bobignycedex

LucCynober
professeurdes universités
service debiochimieA
Hôtel-Dieu
1 place duParvisNotre-Dame
75181Pariscedex 04

Jacques Delattre
professeurdes universités
laboratoire debiochimie métabolique
etclinique (EA3617)
Faculté des sciencespharmaceutiques
etbiologiquesParis5
UniversitéRenéDescartes
4avenue de l'Observatoire
75270Pariscedex 06

Thierry Douki
laboratoire deslésionsdesacides
nucléiques
DRFMC/SCIB
Commissariatàl'énergieatomique
38054Grenoblecedex9

OhvanesseG.Ekindjian
maître deconférencesdes universités
laboratoire debiochimieA
HôpitalCochin
27 rue duFaubourgSaint-Jacques
75674Pariscedex14

Radicauxlibresetstressoxydant

PatriceFaure
DBI–HôpitalMichallon
UFRde pharmacie
–UniversitéJosephFourierGrenoble 1
BP217
38043Grenoblecedex 09

AlainFavier
professeurdes universités
laboratoire deslésionsdesacides
nucléiques
DRFMC/SCIB
Commissariatàl'énergieatomique
38054Grenoblecedex9

MoniqueGardès-Albert
professeurdes universités
laboratoire dechimie-physique
(UMR8601 duCNRS)
UFR biomédicale desSaints-Pères
45rue desSaints-Pères
75270Pariscedex 06

MichèleGarlatti
INSERM U490
UFR biomédicale desSaints-Pères
45rue desSaints-Pères
75270Pariscedex 06

DidierGasparutto
laboratoire deslésionsdesacides
nucléiques
DRFMC/SCIB
Commissariatàl'énergieatomique
38054Grenoblecedex9

IsabelleHininger
laboratoire de nutrition,vieillissement,
maladiescardiovasculaires
UFRde pharmacie
–UniversitéJosephFourierGrenoble 1
Domaine de la Merci
38700La Tronche

DanielJore
professeurdes universités
laboratoire dechimie-physique (UMR
8601 duCNRS)
UFR biomédicale desSaints-Pères
Paris5
45rue desSaints-Pères
75270Pariscedex 06

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– La pho
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Liste desauteurs

Alain Legrand
professeurdes universités
laboratoire debiochimie métabolique
et clinique (EA3617)
Faculté des sciencespharmaceutiques
etbiologiquesParis5
UniversitéRenéDescartes
4avenue de l'Observatoire
75270Pariscedex 06

DominiqueLerouet
laboratoire de pharmacologie
Faculté des sciencespharmaceutiques
etbiologiquesParis5
UniversitéRenéDescartes
4avenue de l'Observatoire
75270Pariscedex 06

IsabelleMargaill
professeurdes universités
laboratoire de pharmacologie
Faculté des sciencespharmaceutiques
etbiologiquesParis5
UniversitéRenéDescartes
4avenue de l'Observatoire
75270Pariscedex 06

ChristopheMoinard
laboratoire debiologie de lanutrition
(EA2498)
Faculté des sciencespharmaceutiques
etbiologiques
UniversitéRenéDescartes
4avenue de l'Observatoire
75270Pariscedex 06
t
n déli
YannickMorel
st u
INSERM U490
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s
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rUFR biomédicale desSaints-Pères
o
ut
45rue desSaints-Pères
75270Pariscedex 06

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t
Linda Nascimbeni
service decardiologie
– La pho
HôpitalAvicenne
r
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v125rue deStalingrad
a
93009Bobignycedex
© L

XIX

JeanNève
professeurdes universités
laboratoire dechimie pharmaceutique
Institutde pharmacie –Université libre
deBruxelles
CampusPlaine205/5
B-1050Bruxelles

JacquelinePeynet
maître deconférencesdes universités
laboratoire debiochimie métabolique
etclinique (EA3617)
Faculté des sciencespharmaceutiques
etbiologiquesParis5
UniversitéRenéDescartes
4avenue de l'Observatoire
75270Pariscedex 06

MichelPlotkine
professeurdes universités
laboratoire de pharmacologie
Faculté des sciencespharmaceutiques
etbiologiquesParis5
UniversitéRenéDescartes
4avenue de l'Observatoire
75270Pariscedex 06

SergePrzedborski
NeuroscienceResearchLaboratories
ofMovementDisorderDivision
DepartmentofNeurology /Departement
ofPathologyandCenterfor
NeurobiologyandBehavior
Columbia University
New York 10032,États-Unis

Charles Ramassamy
INRS–InstitutArmandFrappier
245bdHymus
Pointe-Claire (QC)H9R1G6, Canada

Jean-Luc Ravanat
laboratoire deslésionsdesacides
nucléiques
DRFMC/SCIB
Commissariatàl'énergieatomique
38054Grenoblecedex9

XX

Anne-Marie Roussel
professeurdes universités
laboratoire de nutrition, vieillissement,
maladies cardiovasculaires
UFRde pharmacie
–UniversitéJosephFourier Grenoble 1
Domaine de laMerci
38700La Tronche

PatriceThérond
maître deconférencesdes universités
laboratoire debiochimie métabolique
etclinique (EA3617)
Faculté des sciencespharmaceutiques
etbiologiquesParis5
UniversitéRenéDescartes
4avenue de l'Observatoire
75270Pariscedex 06

Radicauxlibresetstressoxydant

Marie-Paule Vasson
professeurdes universités
laboratoire debiochimie, biologie
moléculaire etnutrition
Faculté de pharmacie
28 placeHenriDunant
63000Clermont-Ferrand

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Table

des

matières

Ava.. . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . nt-propos .XIII
Préface .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . . . . ..XV

Chapitre 1
Aspectsphysicochimiquesdes radicauxlibrescentrés surl’oxygène 1
__________
Introduction .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . . .. 1
1.Nature desespèces radicalairesdérivéesde l’oxygène .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..3
1.1.Réduction monoélectronique deOetdesesdérivés. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..3
2
1.2.Degrésd’oxydation de l’atome d’oxygène dansOet sesdérivés. . . . . . . . . . . .. 4
2
1.3.Potentiels standard d’oxydoréduct. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . ion ..6
2.Radical hydroxy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . .le .8
2.1.Propriétéscinétiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .8
2.2.Modesd’action .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... .9
3.Radicalsuperoxy1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... .de .2
3.1.Propriétéscinétiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..12
3.2.Hypothèses surlatoxicité indirecte du radicalsuperoxy1. . . . . . . . . . . . . . . ..de .2
4.Radicauxperoxyles..14. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .
4.1.Influence de l’oxy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . gène ..14
4.2.Propriétéscinétiquesetmodesd’act. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . ion ..14
t
4.3.Réactionsencha. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...15îne .. . . . . . . . .
n déli
5.Protecteurschimiques–Antioxydants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..16
st u
5.1.Réactionsencompétit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ion .. . . . . . . . .16
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i
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o5.2.Thiols. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... .. . . . . .1. . . . . . . . . . 7
ut
5.3.Antioxydantsd’originealimentaire .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .17
6.Radicauxlibresoxygénésinvitro –Radiolyse .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . .19
6.1.Radiolyse de l’eau. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .19
ocopie non a
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• •–
6.2.Production des radicauxOHetO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .19
2
6.3.Radiolyse gammaou radiolyseàl’étatquasi-stationnair. . . . . . . . . . . . . . . . ..e .20
– La pho
r
6.4.Radiolyse pulsée .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...21
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vConclusion ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . .22
a
© LRéférencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .22

XXII

Radicauxlibresetstressoxydant

Chapitre2
_______________________________________________________________
Monoxyde d’azote 25
Introduction .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . . .25

1.PropriétésphysicochimiquesduNO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..26
1.1.Réactionavecl’oxy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .gène ..26
1.2.Réactionavecdes radicauxoxygénés. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..26
1.3.Réactionavecdesfonctions thiols. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..27
1.4.Réactionaveclesmétaux. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..27

2.Synthèse duNO.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... .27
2.1.Lesmonoxyde d’azotesynthases. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..27
2.1.1.NOS constitutives(cNOS) .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..28
2.1.2.NOSinductible (iNOSouTypeIIouNOS-2) .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..29
2.2.Disponibilité enarginine .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..30
2.2.1.Régulationvialasynthèse de novo .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..30
2.2.2.Régulationvialadégradation de l’ar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..ginine .30
2.2.3.Régulationvialetransportde l’arginine .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..30

3.Mécanismesd’action duNO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..31

3.1.NOmodulateurde nombreusesactivitésenzymatiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . ..32

3.2.NOet stressoxydant. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..32

3.3.NOetADN.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... .33

3.4.NOet respiration mitochondriale .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..33

3.5.LeNOmessagerinter- etintracellulair. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..34

3.5.1.NOet transduct. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ion ..34

3.5.2.NOet transcript. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ion ..34

3.6.NOetapoptos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . . . e .35

4.RôlesphysiologiquesduNO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..35

4.1.NOet systèmecardiovasculaire .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..35

4.2.NO,endothéliumvasculaire etaggrégation plaquettaire .. . . . . . . . . . . . . . . . ..36

4.3.NOet système nerveux. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..36

4.4.NOet système immunitaire .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..36

5.Implication duNOen pathologie humaine .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..37
5.1.Diabète .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . .38
5.2.Maladiesdu système nerveuxcentra. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .l ..38
5.3.Pathologiesgastrointestinales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..39

5.4.NOetfonction pulmonair. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..39
5.5.Syndromesd’ischémie-reperfusion .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..39

5.6.NOetathérosclérose .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..40
Conclus. 4ion .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . .0
Référencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..41

Chapitre3
_________________________
Sources cellulaires des espèces réactives de l’oxygène45
Introduct. 45. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ion .. . . . . . . . ... .
1.SourcescellulairesdesERO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..47
1.1.NAD(P)Hoxydase .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...47
1.1.1.Structure .4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ....7

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© L

Table desmatières

XXIII

1.1.2.Localisationcellulaire .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..49
1.1.3.Naturedu substrat. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..49
1.1.4.Caractéristiquesde l’activité enzymatiqu49. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..e .
1.1.5.Modulation de l’activité enzymatiqu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..50
1.1.6.Devenirde l’anionsuperoxyde .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..50
1.1.7.Spécificité de la NAD(P)Hoxydase descellulesnon phagocytaires5. . . . .0
1.2.Xanthine oxydase .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...51
1.2.1.Structur51e .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ....
1.2.2.Localisationcellulair. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..51
1.2.3.Nature du substratetactivité .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..51
1.3.Enzymesde lavoie de l’acidearachidoniqu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..52
1.3.1.Lipo-oxygénases. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..53
1.3.2.Cyclo-oxygénases. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..53
1.4.Enzymesdesorganitescellulaires. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..54
1.4.1.Mitochondries. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..54
1.4.2.Lysosomes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...55
1.4.3.Réticulum endoplasmique liss. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..56
1.4.4.Peroxysomes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..56
1.4.5.Noyau.. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 56
2.Balance oxydants-antioxydantsintracellulair. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..57
2.1.Principesgénéraux. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..57
2.2.Homéostasieredox. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..58
2.3.Contrôle de l’homéostasieredox. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..59
3.Signauxmembranairesàl’origine de laproductioncellulaire desERO. . . . . . . . . . ..60
3.1.Récepteursdescytokines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..63
3.2.Récepteurs tyrosine-kinases(RTK) .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..64
3.3.Récepteurs sérine/thréonine kinases(RSTK. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .) ..65
3.4.RécepteurscouplésàdesprotéinesG. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..66
3.5.Récepteurscouplésàdescanauxioniques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..67
4.Action desEROsurles voiesdesignalisation intracellulair. . . . . . . . . . . . . . . . . ..e .67
4.1.Activation des récepteursparphosphorylation .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..67
4.2.Amplification descascadesdesignalisation parinhibition desphosphatases. . . .70
4.3.Activation desprotéineskinasescytoplasmiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..70
4.4.Activation descascadesdesMAPkinases. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..71
t
4.5.Activation desisoformesde laprotéine kinaseC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..72
n déli
4.6.Modification ducalcium intracytosoliqu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..72
st u
4.7.Activation dufacteurdetranscriptionAP-1 .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..73
ée e
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4.8.Activation dufacteurdetranscriptionNF-κB. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..73
r
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5.Mécanismesd’action moléculairesdesERO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..74
5.1.Modification de l’équilibreredoxintracellulaire .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..74
5.2.Modification oxydative desprotéines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..74
ocopie non a
t
6.Localisationcellulaire desERO–Importance fonct. . . . . . . . . . . . . . . . . ..ionnelle .76
Conclus.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . .ion .79
– La pho
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Référencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..80
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XXIV

Radicauxlibresetstressoxydant

Chapitre 4
______________________________________________
Systèmesantioxydantsendogènes87
Introduction .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . . .87
1.Systèmesantioxydantsenzymatiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..87
1.1.Enzymes responsablesde ladismutation de l’ionsuperoxyde –Superoxyde
dismutases. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... .. . . . . .87
1.1.1.Superoxyde dismutaseà cuivre etàzinc : SOD88. . . . . . . . . . . . . . . . . ..1 .
1.1.2.Superoxyde dismutaseàmanganèse: SOD291. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
1.1.3.Superoxyde dismutaseà cuivre etàzincextracellulaire: SOD39. . . . . . . .2
1.2.Enzymesagissant surlesperoxydes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..93
1.2.1.Catalas9. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ....e .3
1.2.2.Glutathion peroxydases: GPx. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..93
1.3.Enzyme intervenantdanslaprotection desprotéinesàfonctionthiol:
lesystèmethiorédox. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ine ..97
1.4.Interrelationsdesenzymesantioxydantesdanslarégulation
du stressoxydantintracellulair. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..98
2.Systèmesantioxydantsnon enzymatiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..99
2.1.Glutat. . . hion .99. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . .
2.1.1.Capture d’espèces radicalaires. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..101
2.1.2.Participationàl’activité d’enzymesantioxydantes1. . . . . . . . . . . . . . . . ..03
2.2.Bilirub. . . . . . . . . . . ine .1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . .03
2.3.Hormones sexuelles(œstrogènes) .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..104
2.4.Acideuriqu1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . e .04
2.5.CoenzymeQ... 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .05
2.6.Mélanines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... .. .106
2.7.Mélat. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . .1onine .. . . . . . . . . . . . . . . . 07
2.8.Acide lipoïqu1e .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ....07
Conclus. 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . .ion .08
Référencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108

Chapitre 5
Cibleslipidiquesdes radicauxlibresdérivésde l’oxygène
etde l’azote –Effetsbiologiquesdesproduitsd’oxydation ducholestérol
etdesphospholipides113
___________________________________________________________
Introduction –Ciblespotentielles. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..113
1.Agentsinitiateursde l’oxydation deslipides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..115
1.1.Métaux. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . ... .115
1.2.Radicauxlibresdérivésde l’oxygène etde l’azot115. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..e .
1.3.Lipoxygénases. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...116
2.Produitsd’oxydation desphospholipides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..117
2.1.Hydroperoxydes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...117
2.2.Produitsde décomposition deshydroperoxydes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..120
2.3.Autresproduitsd’oxydat. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ion ..121
2.3.1.Action de l’acide hypochloreux. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..121
2.3.2.Espècesdérivéesde l’azot. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..124
3.Produitsd’oxydation ducholestérol –Oxystérols. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..126

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Table desmatières

XXV

4.Effets biologiquesdesproduitsd’oxydation ducholestérol etdesphospholipides1. . .27
4.1.Sourcespotentiellesdeslipidesoxydés. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..128
4.1.1.Oxystérols. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..128
4.1.2.Phospholipidesoxydésetproduitsdérivés. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..130
4.2.Effetsbiologiquesdesoxystérols. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..132
4.2.1.Métabolisme ducholestér. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ol ..132
4.2.2.Réactivitévasculaire et thrombos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..136
4.2.3.Canceretapoptose .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..138
4.2.4.Autreseffetsbiologiques reliésaveclapathologiecardiovasculair. . .1e .39
4.3.Effetsbiologiquesdesphospholipidesoxydésetproduitsdérivés. . . . . . . . . . .. 140
4.3.1.Phospholipidesoxydés. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..140
4.3.2.Acidesgrasoxydés. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..140
Conclusion etperspectives. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..141
Référencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..143

Chapitre6
________________________________
Oxydation desacidesaminésetdesprotéines147
Introduct. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . .ion .147
1.Oxydation desacidesaminés. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..148
1.1.Acidesaminés soufrés. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..149
1.2.Acidesaminésbasiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..150
1.3.Acidesaminésaromatiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..150
2.Peroxynitrite etacidesaminés. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..151
3.Oxydation de la chaîne polypeptidique .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..154
4.Glyco-oxydation etlipo-oxydation .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..154
5.Composéscarbonylés..155. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.Réparation desacidesaminésoxydésetdégradation desprotéinesoxydées15. . . . . . .7
6.1.Méthionine-sulfoxyderéductase (Msr) .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..157
6.2.Protéasome .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . .. . . . . . . . . . . . . 158
Conclusion .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . .. 162
Référencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..163

Chapitre7
Réactionsd’oxydation etciblesbiologiques: acidesnucléiques_____________169
Introduct. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . .1ion .. . . . . . . . . . . . . 69
t
1.Formation de lésions simplesetdoublesdebasesdansl’ADNisolé
n déli
st uetdansdescomposésmodèles. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . .170

1.1.Réactionsde lathymineavecleradicalOHetlesagentsd’oxydation
ée e
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oàun électr. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... .on .173
ut

1.2.Réactionsde la cytosineavecleradicalOHetlesagentsd’oxydation
àun électr. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... .on .177
1.3.Réactionsd’oxydation de lagua. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . nine ..180
ocopie non a
t

1.3.1.Réactionsde décomposition de laguanine parleradicalOH
etlesagentsd’oxydationàun électr18on .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..0
– La pho
r
1.3.2.Oxydation de laguanine parl’oxygènesingulet. . . . . . . . . . . . . . . . . . ..184
ie
s
v1.3.3.Réactionsd’oxydationsecondaire decomposés
oi
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de la8-oxo-7,8-dihydrogua. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . nine ..186
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XXVI

Radicauxlibresetstressoxydant

1.4.Réactionsd’oxydation de l’adénine .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..189
1.5.Formation de lésions ta. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ndem ..191
1.5.1.Lésionsdebases tandemimpliquant laformylamine
etla8-oxo-7,8-dihydroguanine .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..192
1.5.2.Lésions tandem impliquantdeuxmoléculesdecytosine .. . . . . . . . . . . ..194
1.5.3.Lésions tandem impliquantlaformation d’une liaisoncovalente
entre le2-désoxyribose etlesbasespuriques195. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
2.Mesure desbasesoxydéesde l’ADN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..196
2.1.Méthodes spécifiquesde mesure debasesoxydéesdansl’ADN cellulair. . . .19e .6
2.1.1.Méthodesnonchromatographiques19. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..7
2.1.2.Latechnique deCLHP-post-marquageau 32P. . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..199
2.1.3Chromatographie en phase gazeuseassociéeàune détection
par spectrométrie de masse .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..200
2.1.4.CLHP associée par une détection électrochimique .. . . . . . . . . . . . . . . ..203
2.1.5.CHLP-SMetCLHP-SM/SM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..205
2.2.Mesurespardesméthodesenzymatiquesdebasesoxydéesde l’ADN
dansdescellulesisolées. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..207
3.Lésionsoxydativesdebasesdansl’ADN cellulaire etlesfluidesbiologiques. . . . . .209
3.1.ADN cellulair. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . . . e .210
3.2.Fluidesbiologiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..212
4.Spécificité deréparation etpropriétéscodantesdeslésionsoxydatives
desbasesde l’ADN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...214
4.1.Spécificité desubstratetmécanisme d’action desADN N-glycosylases
pourdeslésionsoxydatives uniques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..215
4.2.Élimination deslésionsmultiplesparlesenzymesderéparation des systèmes
d’excision debasesetde nucléotides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..217
4.3.Propriétéscodantesetmutagènesdeslésionsoxydatives simplesetdoubles. . . . .218
Conclus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . ..ion .220
Référencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..221

Chapitre 8
_________
Radicauxlibres,facteurs transcriptionnelset régulation desgènes245
Préambule:ladoublevie desERO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..245
1.LesfacteursdetranscriptionsontlesciblesdesERO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..246
2.Lesfacteurs transcriptionnelsdebactérie etde levur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..e .247
3.Régulation desfacteursdetranscriptionchezlesmammifères. . . . . . . . . . . . . . . . ..249
3.1.NF-κB(NuclearFactorκB. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .) ..250
3.2.AP-1 (ActivatorProtein 1). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..251
3.3.LesfacteursNrf2etBach .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..253
4.Stressoxydantet régulation dumétabolisme des xénobiotiques. . . . . . . . . . . . . . . ..254
5.Spécificité et régulation différentielle desfacteursdetranscript. . . . . . . . . . . ..ion .255
6.Hypothèsesurlerôle du stressoxydantaucoursd’autres stresscellulaires. . . . . . . .256
7.Stressoxydant,pathologie et vieillissement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..258
Conclus.ion .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . .258
Référencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..259

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Table desmatières

XXVII

Chapitre 9
______________________________________________________
Antioxydantsetnutrition261
Introduct. . . . . . . . . . . . . ion .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . .261
1.Lesantioxydantsd’origine nutritionnelle:rôlebiologique etbesoins.. . . . . . . . . . .261
1.1.Micronutrimentsantioxydants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..262
1.1.1.VitamineE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .262
1.1.2.VitamineC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..263
1.1.3.Caroténoïdes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..263
1.1.4.Zinc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . ... .264
1.1.5.Sélénium .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...265
1.2.Autresmicronutrimentsdontl’action estcomplémentaire
desmicronutrimentsantioxydants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . .265
1.2.1.VitamineB. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..265
2
1.2.2.VitamineB. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .266
3
1.2.3.VitamineB-AcideFoliqu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . e ..266
9
1.3.Microconstituantsantioxydants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . .266
1.3.1.Polyphénols. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . .266
1.3.2.Sulfuresd’allyle .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . .267
2.Déficitsenantioxydantsnutritionnels,stressoxydantetincidence despathologies. . . . . .268
2.1.Origine desdéficits. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..268
2.2.Conséquencesdesdéficitsen micronutrimentsantioxydants. . . . . . . . . . . . . . ..268
3.Groupesde lapopulation généraleà apportsinsuffisantsenantioxydants
etàstressoxydantélevé .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...270
3.1.Femmesménopausées. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . .270
3.2.Sujetsâgés. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... .271
3.3.Obèses. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . ... .271
3.4.Fumeurs.. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .272
4.Effetsd’apportsenantioxydants surlesmaladiescardiovasculaires,
lecanceretl’immunit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . é ...272
4.1.Rôle protecteurde l’alimentat. . . . . . . ion .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..272
4.2.Étudesd’intervention .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..273
4.2.1.Effetsdes supplémentationsparleséléniumsurlescancers.. . . . . . . . . .273
4.2.2.Effetsdes supplémentationsantioxydantes surlescancers
etlesmaladiescardiovasculaires. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..274
4.2.3.Effetsdes supplémentationsantioxydantes surl’immunit. . . . . . . . ..é .275
t
Conclus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . ..ion .. . . . . . . 275
n déli
Référencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..276
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oChapitre 10
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Espèces réactivesde l’oxygène, antioxydantset vieillissement 281
_______________
Introduct. . . . . . . . . ion ... .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . .281
ocopie non a
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1.ERO, antioxydants, constituantscellulairesoxydéset systèmes
deréparationaucoursdu vieillissement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .282
– La pho
r1.1.ERO,pro-oxydantset vieillissement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..282
ie
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1.2.Antioxydantset vieillissement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . .283
oi
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1.2.1.Antioxydantsenzymatiquesetnon enzymatiques. . . . . . . . . . . . . . . . . ..283
© L

XXVIII

Radicauxlibresetstressoxydant

1.2.2.Pouvoirantioxydant total du plasma2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..85
1.3.Oxydation desconstituantscellulairesaucoursdu vieillissement.. . . . . . . . . . .285
1.3.1.Lipofuchsine .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...285
1.3.2.Produitsde glycationavancée (AGE),de glyco-oxydation,
de lipo-oxydat. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ion ..286
1.3.3.Produitsde laperoxydation lipidique .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..287
1.3.4.Acidesaminésoxydés,protéinesoxydées. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..288
1.3.5.Oxydation desacidesnucléiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..290
2.Comparaison entre lesespèces. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..291
2.1.Constituantscellulairesoxydés. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..291
2.2.Capacitésantioxydantes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..292
2.3.Production mitochondriale deradicaux superoxydesetde peroxyde
d’hydr... .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ogène .293
3.Restrictioncalorique et vieillissement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..293
4.Supplémentationantioxydante et thérapeutiqueantioxydant. . . . . . . . . . . . . . . . ..e .295
5.Étudesgénétiques.... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .296
5.1.Mutantset vieillissement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..296
5.1.1.Caenorhabditiselegans. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..297
5.1.2.Drosophilamelanogaster. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..298
5.1.3.Souris. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ....299
5.2.Surexpression de gènesd'enzymesantioxydanteset vieillissement. . . . . . . . . ..300
5.2.1.SOD, catalase,glutathion-réductas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..300
5.2.2.Méthioninesulfoxyderéductase (Msr. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .) ..302
Conclus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . .ion ..303
Référencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..304

Chapitre 11
Stressoxydantetathérosclérose––––––––––––––––––––––––––––––––––––311
Introduct. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . .ion .311
1.Rappels surl’athérosclérose .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..312
2.Facteursétiologiquesde l’athérogenès. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..314
2.1.Facteursconstitutionnels. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..314
2.2.Facteursenvironnementaux. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..315
2.3.Anomaliesdumétabolisme lipidiqu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..315
2.4.Autrespathologiesmétaboliquesethémodynamiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..316
2.5.Pathologiesinfectieuses. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..316
3.Stressoxydantetathérogenèse:stimuli etcibles. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..317
3.1.Leslipoprotéines... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .318
3.1.1.Lipoprotéinesdebasse densité (LDL. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .) ..320
3.1.2.Lipoprotéine(a. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .) ..324
3.1.3.Lipoprotéinesde haute densité (HDL) .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..325
3.2.Autres stimu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ....li .328
3.2.1FacteursactivantlesNAD(P)Hoxydases vasculaires. . . . . . . . . . . . . . ..329
3.2.2Facteursactivantlaproduction mitochondriale d’anionsuperoxy. . .de .332

3.2.3.Facteursdiminuantlaproduction etl’activité deNO. . . . . . . . . . . . . . ..333
3.2.4.Facteursdiminuantl’activitésuperoxyde dismutas. . . . . . . . . . . . . . ..e .336

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Table desmatières

XXIX

4.Lestressoxydantde laformation de lastrie lipidiqueàlarupture de plaqu.. . . . .e .338
4.1.Événementsprécocesde l’athérogenèse .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..338
4.2.Progression de l’athérosclérose: Formation de laplaque fibrolipidiqu. . . . ..e .342
4.3.Fragilisation et rupture de laplaqu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..342
Conclus.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . .ion .344
Référencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..345

Chapitre 12
______________
Stressoxydant, diabète sucré etproduitsde glycationavancée 353
Introduction .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . .353
1.Anomalies vasculairesdécritesaucoursdudiabète .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..354
2.Sourcesderadicauxlibresaucoursdesétatsd’hyperglycémie .. . . . . . . . . . . . . . ..354
2.1.Augmentation de lavoie despolyols. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..355
2.2.Glycation desprotéines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..357
2.2.1.Glycation desprotéinesetgénération deradicauxlibres.. . . . . . . . . . . .357
2.2.2.Conséquencesde laglycation desprotéines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..359
2.3.Activation de l’angiotensineII. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..362
2.4.Hyperglycémie etproduction mitochondriale d’anions superoxydes.. . . . . . . . .362
2.5.Hyperglycémie etfacteursdetranscript. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ion ..364
3.Apportdes thérapeutiquesantioxydantesetanti-AGEdansletraitementdudiabète .. . .364
3.1.Moléculesantioxydantes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..365
3.2.Moléculesanti-AGE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..366
3.2.1.Inhibiteursde laformation desAGE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..366
3.2.2.Antagonistesdes récepteurscellulairesauxAGE. . . . . . . . . . . . . . . . . ..367
3.3.Anti-diabétiquesorauxpossédantdespropriétésantioxydanteset/ouanti-AGE. . . .367
Référencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..370

Chapitre 13
__________________________________________
Stressoxydantetischémiecérébrale 377
Introduct. . . . . . . ... . . . . . . . . ion ... .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .377
1.Sourcesderadicauxlibresdansl’ischémiecérébra. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..le .378
2.Mise en évidence d’unstressoxydantaprès une ischémiecérébrale .. . . . . . . . . . . ..379
2.1.Chez. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..... . . . l’homme .379
2.2.Chezl’animal .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ....380
t3.Implication du stressoxydantdanslesdommagescérébrauxpostischémiques. . . . .381
3.1.Étudespharmacologiques utilisantdesantioxydants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..381
n déli
st u3.2.Études utilisantdes souris transgéniques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .386
ée eConclus.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . .. . . . . . . ion .386
s
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Référencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..388
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Chapitre 14
t_________________________________________________________
Stressoxydantetcœur 395
ocopie non a
Introduct. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . .ion .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395
– La pho
r
1.Métabolismecardiaque .... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .395
ie
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v1.1Le métabolisme ducœurdanslesconditionsphysiologiques. . . . . . . . . . . . . ..396
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© L1.1.1.Voie d’utilisation desacidesgras. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..397

XXX

Radicauxlibresetstressoxydant

1.1.2.Voied’utilisation duglucose .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..397
1.1.3.Lapyruvatedeshydrogénase:une enzymeclé del’équilibre du substrat
acide gras/glucos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..398
1.1.4.La chaînerespiratoire mitochondria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .le ..398
1.2.Situationsphysiopathologiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..399
1.2.1.Régime hyperglycémiqu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..399
1.2.2.Régime hyperlipidique .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..399
1.3.Conséquencesde l’ischémie myocardique etdereperfus. . . . . . . . . . . . . ..4ion .00
1.3.1.Aucoursde l’ischémie .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..400
1.3.2.Aucoursde lareperfus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ion ..401
2.Préconditionnementischémiqu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..402
2.1.Voiesdesignalisat. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ion ..403
2.1.1.Implicationsdesespèces réactivesde l’oxygène .. . . . . . . . . . . . . . . . ..403
2.1.2.Rôle desphosphatesde haute énergie (ATP, ADP. . . . . . . . . . . . . . ..4) .04
2.1.3.Implicationsde l’adénos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ine ..405
2.1.4.Implication descanauxpotassiquesATP-dépendant
de lamitochondrie etdu sarcolemme .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..405
2.1.5.Implicationsdesprotons. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..406
2.1.6.Implication de la cyclo-oxygénas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..406
2.2.Préconditionnementetprotection endothélia4le .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..06
3.Implicationsdu stressoxydantdansdifférentespathologiescardiaques. . . . . . . . .. 407
3.1.Hypertensionartér. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ielle ..407
3.2.Insuffisancecardiaque .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..410
3.2.1.Hypertrophie etinsuffisancecardiaqu41e .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..0
3.2.2.Infarctusdumyocarde etinsuffisancecardiaqu. . . . . . . . . . . . . . . . ..41e .0
3.3.Cardiomyopathiesinduitesparlescatécholamines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..412
3.4.Cardiomyopathie induite parl’adriamyc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ine ..413
3.5.Cardiopathie ischémique (ischémie-reperfusion) .41. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..3
3.5.1.Sidération myocardiqu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..413
3.5.2.Hibernation myocardiqu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..414
3.5.3.Syndrome ischémiqueaigu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..414
3.6.Chirurgiecardiaqu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ...415
4.Métabolisme et stressoxydant: approches thérapeutiques41. . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..6
4.1.TraitementparGlucose/Insuline/Potassium (GIK) .41. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..6
4.2.Activateursdescanauxpotassiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..417
4.3.Trimétaz418idine .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ....
4.4.Effetspléiotropesdes statines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..419
4.5.Intérêtde l’épreuve d’effort. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..419
4.6.Leslimitesdes traitementantioxydantsdansl’étude de prévent. . . . . . . . .. 419ion .
Conclus. 4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . .ion .20
Référencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..421

Chapitre 15
Lestressoxydantdanslesprocessus neurodégénératifs
etlamortneuronale: cause ou conséquenc4e ?29
_______________________________
Introduct4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . .ion .29
1.Lesprocessusoxydatifsdansles systèmesneuronaux. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..430

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n déli
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ée e
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o
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ocopie non a
t

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s
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Table desmatières

XXXI

1.1.Sourcesdesoxydantsdanslecerveau. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..430
1.2.Importanceduperoxynitritedanslesdommagescérébraux
superoxyde-dépendants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . .430
1.3.Lesmarqueursbiologiquesdu stressoxydantdanslespathologies
neurodégénératives. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..431
2.Agrégation protéique,inflammation etproduction d’EROdanslesmaladies
neurodégénératives..4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32
3.Importance de la balance oxydants/antioxydantsdanslamaintenance
etlasurvie neurona. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...4le .33
3.1.Expression etlocalisation desantioxydantsdanslesystème nerveuxcentra. . 4l .33
3.2.Conséquencesde manipulationsgénétiquesetpharmacologiques
de ladéfenseantioxydante danslecerveau. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..434
3.3.Les souris transgéniquesexprimantla CuZnSODmutée:un modèle
deScléroseLatéraleAmyotrophique .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .435
4.Rôle du stressoxydantdanslespathologiesneurodégénératives:exemple
de lamaladie deParkinson .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . .436
4.1.Rappel de lapathogenèse .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..436

4.2.Radicauxlibreset toxicité deNOdanslamaladie deParkinson .4. . . . . . . . . ..38
4.3.Mise en évidence du stressoxydantdanslasubstance noir4. . . . . . . . . . . . . ..e .39
5.Lestressoxydantdanslesmodèlesexpérimentauxde lamaladie deParkinson .. . . .443
5.1.Description dumodèle6-hydroxydopa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .mine ..443
5.2.Description dumodèleMPTP. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..445
5.3.Laréponse gliale:unrôle importantdanslapathogenèse dumodèle
MPTPetlamaladie deParkins. . . . . . . on .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..447
6.Mécanismesdes réactions«radicalaire » danslamaladie deParkins. . . . . . . ..448on .
6.1.Production duperoxynitrite dansles régionscérébralesparticulièrement
vulnérables. . . . . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 448
6.2.Anionsuperoxyde etoxyde nitrique:un «cocktail » mortel .. . . . . . . . . . . . . ..449

6.3.Origine duNOimpliqué danslaneurotoxicité duMPTP451. . . . . . . . . . . . . . . . ..
6.4.Dommagescausésparle peroxynitriteàlatyrosine hydroxylase etα-synuc. 45léine . . .2
6.5.Mortdesneuronesdopaminergiquesparactivation des voies
moléculairesde l’apoptose .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..452
7.Scénario impliquantle peroxynitrite danslamortdesneurones
dopaminergiquesdanslamaladie deParkinson .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..453
8.Lestressoxydantdanslamaladie d’Alzheimer45. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..3
8.1.Introduct45. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . .ion .3
t
8.2.Oxydation deslipidesdanslamaladie d’Alzheimer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..454
8.3.Oxydation desprotéinesdanslamaladie d’Alzheimer455. . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
n déli
st u
8.4.Oxydation desacidesnucléiquesdanslamaladie d’Alzheimer45. . . . . . . . . . . . ..6
ée e
i8.5.Amyloïde et stressoxydant. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . .457
s
r
o
8.6.StressoxydantetapolipoprotéineEdanslamaladie d’Alzheimer. . . . . . . . . . .. 457
ut
9.Neuroprotectionantioxydantecommeapproche préventive et thérapeutique
despathologiesneurodégénératives. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . .458
Référencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..460
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XXXII

Radicauxlibresetstressoxydant

Chapitre 16
Place des radicauxlibresetdesantioxydantsdanslamaladiecancéreuse475
____
1.Mise en évidence des relationsbiologiquesentreradicauxlibresetcancers4. . . . . . .75
1.1.Lesagentscarcinogènes sontdesgénérateursdestressoxydant. . . . . . . . . . . .. 475
1.2.Lescellules tumoralesproduisentde grandesquantitésd’espèces réactives
de l’oxygène (ERO..4) .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77
1.3.Unstressoxydantest retrouvéchezlesmaladescancéreux4. . . . . . . . . . . . . . . ..77
1.4.Lesantioxydantsprotègentdescancersexpérimentaux4. . . . . . . . . . . . . . . . . . ..78
2.Description desmécanismesexpliquantl’effetcarcinogène du stressoxydant. . . . .480
2.1.L’attaque de l’ADNetlesmutations. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..480
2.2.Effetprolifératif desERO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..482
2.3.Lestressoxydantdiminue l’immunitéantitumora. . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..48le .2
3.Effetparadoxal:lamortdescellulescancéreusesparapoptose nécessite
l’induction d’unstressoxydant. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..484
4.Enrichissementenantioxydantsetprévention descancers484. . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
4.1.Étudesdescriptivesdes relationsentrestatutantioxydantet risque
decancerchez. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .l’homme ..485
4.2.Étudesd’intervention .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..486
5.Faut-ilaméliorerlestatutantioxydantdesmaladescancéreux. . . . . . . . . . . . . . ..? .490
5.1.Amélioration de l’étatgénéral etimmunitaire .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..490
5.2.Effet surles traitementsanticancéreux. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..490
6.Thérapiecellulaire etgéniqueantioxydante descancers. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..491
Conclus. 491. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . .ion .
Référencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..492

Chapitre 17
Stressoxydant,stressnitrosantetpathologiesarticulaires 501
__________________
Introduct5ion .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . .01
1.Stressoxydantetnitrosantdanslapolyarthriterhumat. . . . . . . . . . . . . . . . . ..oïde .501
1.1.Définition etépidémiologie de lamaladie .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..501
1.2.Aspectsphysiopathologiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..502
1.3.Stressoxydantetpolyarthriterhumatoïde .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..502
1.3.1.Origine de laproduction des radicauxlibres. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..502
1.3.2.Diminution descapacitésantioxydantes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..504
1.3.3.Conséquencesbiologiquesde l’action des radicauxlibres. . . . . . . . . . .. 505
1.3.4.Approches thérapeutiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..506

1.4.Place duNOdanslapolyarthriterhumat. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .oïde ..508
1.4.1.Étudesexpérimentaleschezl’animal .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..508
1.4.2Étudeschez. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .l’homme ..508

1.5.OriginescellulairesduNOdanslapolyarthriterhumat. . . . . . . . . . . . . ..51oïde .0
1.5.1.Cellules synoviales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..510
1.5.2.Cellulesmonocytaires. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..510
1.6.Moléculespharmacologiquesinhibitricesde la NOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..510
2.Stressoxydantetnitrosantdansl’arthros. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..511
2.1.Définition de lamaladie .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..511
2.2.Aspectsphysiopathologiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..511

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Table desmatières

XXXIII

2.3. Stressoxydantetarthrose .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..511
2.3.1.Production d’espèces radicalairesoxygénéesparleschondrocytes511. . . . .
2.3.2.EROetdégradation ducartila. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ge ..512
2.4.Stressnitrosantetarthros. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .e ..513

2.4.1.Mise en évidence de métabolitesduNO chez51. . . . . . . . . . ..l’homme .3

2.4.2.Production deNOparleschondrocytes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..513

2.4.3.RelationsNOetapoptose .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..514

2.4.4.NOetconstituants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..515

2.4.5.NOetprostaglandinePGE2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..516
2.4.6.Moléculespharmacologiquesà activitéantiNOS. . . . . . . . . . . . . . . . . ..516
3.Stressoxydantetlupusérythémateux systémique .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..517
3.1.Définition de lamaladie .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..517
3.2.Aspectsphysiopathologiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..517
3.3.Implicationsdu stressoxydant. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..517
3.4.Implicationsdu stressnitrosant. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..518
4.Stressoxydantetnitrosantet sclérodermiesystémiqu519e .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
4.1.Définition de lamala. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .die ..519
4.2.Aspectsphysiopatholiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..519
4.3.Stressoxydantet sclérodermiesystémique .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..519
4.3.1.Implicationsdu stressoxydantdanslaphysiopathologie
de lasclérodermie .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..519
4.3.2.Mise en évidence de marqueursbiologiquesdu stressoxydant. . . . . . . .521
4.4.Stressnitrosantet sclérodermie .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..522

4.4.1.Défautde production deNOparla NOS constitutive endothélia. . . .le .522

4.4.2.Augmentation de laproduction deNOparla NOSinductib. . . . . . .. 5le .22
4.5.Perspectives thérapeutiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..523
Conclusion .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . . .. 523
Référencesbibliographiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..523

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– La pho
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© L

1
Aspectsphysicochimiques
des radicauxlibrescentrés
surl’oxygène

MoniqueGardès-Albert, DanielJore

Introduction

Unradical libre est une espècechimique possédant un électroncélibatairesur sa
couche périphérique.Danslesphénomènesdestressoxydant,les radicaux libres qui
interviennentont une propriétécaractéristiquecommune, celle d’avoir un électron
célibatairesur unatome d’oxygène.Ceci leurconfère ladénomination deradicaux
libres«centrés»surl’oxygène.Lesoxyradicauxouespèces radicalairesdérivéesde
l’oxygène peuvent avoirdifférentes structuresdontlesformules sont rassemblées
dansletableau1.

Tableau1!Nature desdifférentesespèces radicalairesimpliquéesdanslestress
oxydant.

Radicauxlibresdu stressoxydant
•–
O=radicalsuperoxyde
t2

HO=radical perhydroxyle*
2

OH=radical hydroxyle

RO=radical peroxyle
2
utorisée est un déli

RO=radicalalkoxyle
a
Pourles radicaux peroxyle et alkoxyle, Rdésigne un substratorganique.
opie non
c
* Leradical perhydroxyle estlaformeacideconjuguée (forme protonée) du radicalsuperoxyde (pKa=4,8).
photo
Ces radicaux libres ne sontpas seulementl’apanage desphénomènesdestress
La
oxydant.Ilspeuventêtre générés au coursdumétabolisme normal de l’oxygènein
voisiveri–vo,mais,danscecas,entrèsfaiblequantité.Eneffet, au sein de la
chaînerespiraa
© Ltoire mitochondriale (où85 % de l’oxygènesontmétabolisés), se produitla
réduc

2

Radicaux libres etstressoxydant

tioncomplète deOpar 4 électrons(réaction (1))conduisant àlaformation d’eau.
2
Cependant cetteréduction ne peut s’effectuerque parplusieursétapes successives
qui donnent alorsnaissanceàdesintermédiairespartiellement réduitsde l’oxygène
(Halliwell et Gutteridge,1999).C’est ainsi qu’environ 2 % de l’oxygèneconsommé
au niveau mitochondrial (Cadenaset Davies,2000),sont transformésenradicaux
•–
superoxydesO.Cesderniers résultentde laréduction monoélectronique de
l’oxy2
•–
gène (réaction (2)).Les radicauxOétantdesespècespotentiellement toxiques
2
(voirparagraphe3.),ils sont réguléspardesenzymes,les superoxyde dismutasesqui
catalysentleurdismutation (réaction (3)).

(1)

(2)

(3)

– +
O+ 4+ 4 eH
2


O+ 1 e
2

•–•–
O+O
2 2

+
+2H

2H O
2

•–
O
2

H O+O
2 22

Bien que le peroxyde d’hydrogène (oueauoxygénée, H O) nesoitpas unradical
2 2
libre mais une molécule (ayant tous sesélectronsappariés),il estlui-mêmetoxique
viades réactionsdetype «réaction deFenton »,se produisanten présence de
2+ +
cationsmétalliquescommeFe ouCu(Wardman etCandeias,1996).Eneffet, au
coursd’uneréaction deFenton (réaction(4)),le peroxyde d’hydrogène donne
nais•
sanceàdes radicauxhydroxylesOHquisontlesespèces
radicalaireslesplusdélétèresdu stressoxydant(voirparagraphe2).Le peroxyde d’hydrogène est réguléin
vivogrâceàla catalase quiaccélèresadismutation (réaction (5)) etàlaglutathion
peroxydase quicatalysesaréduction parle glutathion (tripeptidesoufré,symbolisé
ici parGSH) (réaction (6)).Lalocalisation
etlespropriétésdecesenzymesantioxydantes sontdéveloppéesdanslechapitre4,«Systèmesantioxydantsendogènes».

(4)

(5)

(6)

2+
H O+Fe
2 2

H O+H O
2 22 2

H O+2GSH
2 2

•3+ –
OH+Fe +OH

2H O+O
2 2

2H O+GSSG
2

(réaction deFenton)

Leradicalsuperoxyde,le peroxyde d’hydrogène etleradical hydroxylesont
encoreappelésespèces réactivesde l’oxygène (ERO)carcesespèces sontbeaucoup
plus réactivesque l’oxygène qui leuradonné naissance.Toutefois,il existe d’autres

EROtellesque les radicauxperoxylesROformésparattachementde l’oxygènesur
2

les radicauxcentrés surlecarbone (symbolisésparR) (réaction
(7)),leshydroperoxydesRO Hprovenantde l’oxydation d’unsubstratRH(réaction (8))ainsique les
2

radicauxalkoxylesROissusde ladécomposition deshydroperoxydes(RO H) par
2
descationsmétalliques(réaction (9)).

t

utorisée est un déli
a

opie non
c

photo
La

voisier –
a
© L

t

Aspectsphysicochimiquesdes radicauxlibrescentrés surl’oxygène

3

••
(7) R+O RO
2 2
• •
(8)RO+HRH RO+R
2 2
2+•– 3+
(9)RO H+FeRO+OH+Fe
2
Aucours des phénomènes destressoxydant, cesdiverses entités radicalaireset
moléculaires sontproduitesd’une manièreaccrue, ce quisetraduitparde
nombreusesdégradationsoxydativesau niveau des macromoléculesbiologiquestelles
que les acidesnucléiques,lesprotéinesetleslipides.Ceslésionsoxydatives sont
impliquéesdansplusieurspathologies(athérosclérose,diabètesucré,maladiesneu-
rodégénératives,maladiesarticulaires, cancer)ainsi que
danslesphénomènesd’ischémie-reperfusion (cardiaque ou cérébrale) etlesprocessusde vieillissement(voir
les huitderniers chapitresdece livre).Lesantioxydantsendogènesetexogènes
apparaissent comme dessystèmesmoléculaires susceptiblesde limiterleseffetsdes
EROetdoncde protéger,d’une manière
plusoumoinsefficace,lesmatériauxbiologiques vis-à-visdesphénomènesdestressoxydant.

1.

1.1.

Nature desespèces radicalairesdérivées
de l’oxygène

Réduction monoélectronique deOetdesesdérivés
2

Lamolécule d’oxygène (oudioxygène, O) présente laparticularité d’avoirla
2
structure d’unbiradical libre,enraison desesdeuxélectronscélibataires(despin
parallèle)situés surlesdeuxorbitalesde plusgrande énergie (orbitalesantiliantes
* *
πetπ,figure 1), àl’étatfondamental.
x z

utorisée est un déli
a

opie non
c

photo
La
Figure 1!Orbitalesmoléculairesde liaison de lamolécule d’oxygèneO.
2
voisier –
a
2 24
© L(Rappelonsquechaqueatome d’oxygène possède 8 électrons(1s 2s 2p )).

4

Radicaux libres etstressoxydant

Cettestructurebiradicalaireconfèreàlamolécule d’oxygène la capacité
d’accepterfacilementdesélectrons
célibatairespourdonnernaissanceàdesespècespartiellement réduites.C’est ainsiqu’enacceptant un électronsupplémentaire (parexemple
* •–
sur l’orbitaleπ),lamoléculeOdevientlaformeréduiteO(radicalsuperoxyde,
x 22
• •–
réaction (10)).Ce dernierestprotonéàpHinférieur à4,8 (pKa(HO/O) = 4,8
2 2

(Bielskiet al.,1985)),il s’appellealors le radical perhydroxyleHO.
2

(10)


O+ 1 e
2

•–
O
2

+
(+H


HO)
2

*
Lamolécule d’oxygène peut accepter un deuxième électron (surl’orbitaleπ), ce
z
•–
quirevient à ajouter un électronau radicalO(réaction (11)),pourdonnerl’anion
2
2–* *
peroxydeOqui n’estpas radicalaire (puisque lesorbitalesπetπsont saturées
2 xz
2–
chacuneavecdeux électronsdespinantiparallèle).L’anion peroxydeOestla
2
forme dibase (oudoublementdéprotonée) duperoxyde d’hydrogèneH O.
2 2

(11)

•– –
O+ 1 e
2

2–
O
2

+
(+2H

H O)
2 2

*
Ajouter untroisième électronà O(surl’orbitaleσ)correspondà ajouter un
2 y
électronà H O(réaction (12)), cequiapoureffetde déstabiliserlamoléculequi
2 2
alors sefragmenteauniveaude laliaison entre lesdeuxatomesd’oxygène.En effet,
la réduction monoélectronique duperoxyde d’hydrogène donne naissanceau radical
•–
hydroxyleOHet àl’anionbasiqueOH(ce derniern’estpas radicalairecar tous ses
électrons sont appariés).

(12)


H O+ 1 e
2 2

•–
OH+OH

+
(+H

H O)
2


L’addition d’un électronsurleradicalOH(réaction (13))conduit àlaformation

de l’anionOHdontlaforme protonée est biensûrH O.Lebilan deces
quatreréac2
tions(réactions(10)à(13))setraduitparl’addition de quatre électrons
surlamolécule d’oxygène pour donnerfinalementdeuxmoléculesd’eau(réaction (1),voir
Introduction).Lesespècesintermédiairesformées au coursdece processus,
c’est-à•–•
direH OO ,et OH,sontdesespècespartiellement réduitesde l’oxygèneayant
2 22
acceptérespectivement un,deuxet troisélectrons.Ellesfontpartie des ERO.

1.2.

(13)

•–
OH+ 1 e


OH

+
(+H

H O)
2

Degrés d’oxydation de l’atome d’oxygène dansO
2
et sesdérivés

L’évaluation de l’étatd’oxydation oude l’étatderéduction des atomes
danslesdifférentsdérivésprésentésprécédemment,peutêtreappréciée
connaissance dudegré d’oxydation.Le degré d’oxydation est un nombre
(généralemententier)représentantla charge «fictive » d’unatomeau

d’oxygène
grâceàla
algébrique
sein d’une

t

utorisée est un déli
a

opie non
c

photo
La

voisier –
a
© L

t

Aspectsphysicochimiquesdes radicauxlibrescentrés surl’oxygène

5

molécule.Dans une molécule polyatomique,il estnécessaire de prendre encompte
touteslesliaisonsentreatomespourdéterminerle degré d’oxydation dechaque
atome.Ainsi danslamolécule d’eau,pour chaque liaisonO-H,l’atome d’oxygène,
qui estplusélectronégatifque l’atome d’hydrogène, ale degré d’oxydation (–1),
tandisque l’atome d’hydrogène (électropositif)ale degré d’oxydation (+1).Par
conséquent,le degré d’oxydation «total » de l’atome d’oxygène estégalàdeuxfois
(–1), c’est-à-direà(–2):
H OH
(+1) (–1)(–1) (+1)
{
(–2)

Danslecasdu radicalOHle degré d’oxydation de l’atome d’oxygène est(–1),

tandisque danslecasde l’anionOHil est(–2)car la charge négative s’additionne
audegré d’oxydation:


O
(–1)

H
(+1)


O
(–2)

H
(+1)

Dans letableau2 sont rassembléeslesvaleurs du degré d’oxydation pour chacun
des atomesd’oxygène quiconstituent àlafoislamolécule deOet
sesintermé2
diaires réduits.Le degré d’oxydationqui estégalà(0) pourlamolécule d’oxygène,
diminueà(–2) pour lamolécule d’eau,en passantpar(–1) pourle peroxyde
d’hydrogène etleradical hydroxyle.Cette diminution dudegré d’oxydationtraduitl’état
de plusen plus réduitde l’atome d’oxygène.

Tableau 2!Structuresetdegrésd’oxydation des atomesd’oxygène des intermédiaires
réduitsde l’oxygène.

Formes
déprotonées

Formes
protonées

Oxygène

• •
O O

Radical
superoxyde


O

HO


O


O

Peroxyde
d’hydrogène


O

HO


O

OH

Radical
hydroxyle

•–
O


OH

Eau

2–
O

HOH

Degrés
(0) (0) (–1)(0(–2)) (–1)(–1) (–1)
d’oxydation*
utorisée est un déli
a
* Le degré d’oxydation estindépendantde l’étatde protonation du composé.
opie non
c
Remarquonsque leradicalsuperoxyde possède deuxatomesd’oxygène dontle
photo
degré d’oxydation estdifférent,l’un (celuiqui porte la charge négative
dueàl’élecLa
tronsupplémentaire) estlogiquementplus réduit(degré d’oxydation (–1)) que
l’autre (degré d’oxydation (0)).Remarquonségalementque leradical hydroxyle
voisier –
a

OH, bien que provenantde la réduction duperoxyde d’hydrogène,n’apparaîtpas
© L

6

Radicauxlibresetstressoxydant

commeuneforme plus réduite dece dernier,puisque le degré d’oxydation de

l’atome d’oxygènereste inchangé ((–1) dansH OetOH).Enréalité,lorsde la
2 2
réduction monoélectronique duperoxyde d’hydrogène,ilyaformation
nonseule•–
mentdu radicalOHmaiségalementde l’anionOH(réaction (12))qui,lui,est une
espèce plus réduite (degré d’oxydation (–2)) que le peroxyde d’hydrogène (degré
d’oxydation (–1)).

1.3.

Potentiels standard d’oxydoréduction

Chacune des réactionsderéduction monoélectronique de l’oxygène
etdesesdérivés(réactions(10)à(13)) estcaractérisée par uncouple d’oxydoréduction,ox/red
(oxydant/réducteur).Danslesconditions standardbiologiques(oxydantet réducteur
–1•–
enconcentration 1 mol.L ,pH=7),lescouples s’écrivent respectivementO/O
2 2
•–•
(réaction (10)), O/H O(réaction (11)), H O/OH, H O(réaction (12)) et
2 22 22 2

OH/H O(réaction (13)).
2

Les valeursdupotentielstandard d’oxydoréduction (E’°(ox/red) exprimé en
volts) decescouples(Wardman,1989)sont rassembléesdansletableau 3.Parmices

valeurs,remarquonsquecelle dupotentielstandard ducoupleOH/H Oest
trèséle2
vée (2,34V), ce quisignifieque l’oxydantducouple (leradical hydroxyle) est très

oxydant(avide d’électrons).Eneffet,leradicalOHest susceptible d’oxyder tout
réducteurd’unautrecoupleà condition*que le potentielstandard dece dernier soit
inférieurà2,34V, ce qui estlecasde laplupartdes substratsbio-organiques.Quant
•–
au radicalsuperoxyde (O),il possède
égalementdespropriétésoxydantesimpor2
tantespuisque lavaleurdeson potentielstandard estégaleà0,93V(E’°
•–
(O/H O)).Toutefois, cettevaleurestnettementinférieureà celle ducouple
2 22

OH/H O, cequi implique que leradicalsuperoxyde estmoinsoxydantque
leradi2
cal hydroxyle.Parailleurs,leradicalsuperoxyde peut secomportercommeun
•–•–
réducteurdanslecasducoupleO/O(–0,33V).Eneffet,leradicalOest
sus2 22
ceptible deréduiretoutoxydantappartenantàunautrecouple dontle
potentielstandard est supérieurà–0,33V.Encequiconcerne le peroxyde d’hydrogène,il
estoxy•
dantdanslecasducoupleH O/OH(0,30V) et réducteurdanslecasducouple
2 2
•–
O/H O(0,93V).
2 22

Dansletableau 3,sontégalement reportéesles valeursdespotentiels standard
d’oxydoréductioncorrespondantau transfertde deuxélectrons, commec’estlecas
pourlecoupleO/H O(0,30V) etpourlecoupleH O/H O(1,32V).Letransfert
2 22 22 2
dequatre électronsest relatifaucoupleO/H O(0,81V).Remarquonsque
laréduc2 2
tion de l’oxygène parquatre électronsest thermodynamiquementbeaucoup plus
favorable (0,81V)quecelle qui implique deuxélectrons(0,30V, O/H O),qui est
2 22
elle-même plusfavorablequecelle quis’effectueavecunseul électron (–0,33V,

* Rappelonsque l’inégalité entre deuxpotentiels standard d’oxydoréduction (E° >E° ) implique la
12
spontanéitéthermodynamique de laréaction entre l’oxydantducouple de plushautpotentiel
etleréducteurducouple de plusbaspotentiel:
siE° (ox /red ) >E° (ox /red ), alorsΔE° =E° –E° >0
1 1 12 2 212
et,ox+red→ox+red (variation d’enthalpie libre négative)
12 21

t

utorisée est un déli
a

opie non
c

photo
La

voisier –
a
© L

Aspectsphysicochimiquesdes radicauxlibrescentrés surl’oxygène

7

Tableau 3!Potentiels standard d’oxydoréductionàpH=7,exprimésenvolts(transferts
ree e
monoélectronique (1ligne), bi-électronique (2ligne) et tétra-électronique (3ligne)).

O
2


+1e

–0,33

•–
O
2


+1e

0,93

0,30

H O
2 2

0,81


+1e
.

0,30

•–
OH(+OH)


+1e

2,34

1,32

H O
2

•–
O/O).Parconséquent,la réduction monoélectronique de l’oxygène pour donner
2 2
le radical superoxyde,n’estpas un phénomènethermodynamiquementfacile.
ÀpartirdesvaleursdeE’°rassembléesdansletableau 3,il estpossible de
démontrerla spontanéitéthermodynamique de laréaction de dismutation**des
•–•–
radicaux superoxydes (E’°O/H O(0,93 V) >E’°O/O(-0,33 V), réaction
2 22 22
(14)), ainsi que de la réaction de dimérisation des radicaux hydroxyles
• •
(E’°OH/H O(2,34V) >E’°H O/OH(0,30V),réaction (15)).Remarquonsque le
2 22
peroxyde d’hydrogène ne se dismute pasen donnantles radicaux hydroxyles et
superoxyde (car les potentielsd’oxydoréduction nesontpasfavorables),mais
l’oxygène etl’eau(transfertde deuxélectrons, E’°H O/H O(1,32V) >
2 22
E’°O/H O(0,30 V), réaction (16)).
2 22
+
+2H
•–•–
(14)O+OO H+O
2 22 22

(15)

(16)

• •
OH+OH

H O+H O
2 22 2

H O
2 2

2H O+O
2 2

tIl estégalementpossible de justifier thermodynamiquementcertaines réactions se
produisantentre espèces réactivesde l’oxygène dedifférente nature (parexemple,
les réactions(17) et(18)),en prenantencompte les valeursdeE’° descouples

d’oxydoréductionimpliqués(voir tableau 3).Danslaréaction (17),leradicalOHse
comportecommeun oxydant tandisque lamoléculeH Osecomportecommeun
utorisée est un déli2 2
a
réducteur.Quantàlaréaction (18),elletraduitlapossibilité
pourleradicalsuperoxyde deréduire le peroxyde d’hydrogène en donnantleradical hydroxyle (réaction
opie non
deHaber-Weiss,voirparagraphe3.2.).
c
photo
La
** Uneréaction de dismutationtraduitlaréaction d’une espècechimique (moléculaire ou
radicalaire)surelle-même,donnantnaissancesimultanémentàuneforme plus réduitequ’elle-même etàune
voisier –
a
forme plusoxydéequ’elle-même (dismutation =auto-oxydoréduction intermoléculaire).
© L

8

Radicauxlibresetstressoxydant

••– +
(17)OH+H OO+H O+H
2 22 2
+
+H
•–•
(18)O+H OOH+O+H O
2 22 22
Parmi lesERO,il existe d’autres radicaux librescentrés surl’oxygène que sont
• •
les radicaux peroxyles (RO) etles radicauxalkoxyles (RO).Les potentiels
stan2
dardbiologiquesdes couples correspondants(transfertsmonoélectroniques,
réactions(19) et(20))sontindépendants,dans une large mesure,de lanature du substrat

organiqueR.LavaleurdeE’° pourlecoupleRO/RO Hestégaleà1,00V(réaction
2 2

(19)),tandisquecelle ducoupleRO/ROHestégaleà1,60V(réaction
(20)),traduisantlespropriétésoxydantesdecesdeux typesderadicaux(BuettneretJurkiewicz,
1996).

(19)

(20)

•–
ROe+ 1
2

•–
RO+ 1e

+
+H

+
+H

RO H
2

ROH

Comme nous venonsde levoir,la connaissance des valeursdespotentiels
standard d’oxydoréduction desEROeten particulierdesespèces radicalaires,permetde
prévoirlaspontanéitéthermodynamique de leurs réactions.Toutefois, cesdonnées
sontinadéquatespourprévoirlavitesse deces
réactions.Eneffet,uneréactionthermodynamiquementpossible peutne pas se produiresimplementparce quesavitesse
est tropfaible.Parconséquent,la connaissance despropriétéscinétiquesdesERO
(paragraphes 2.,3. et4.) estindispensable pourcompléterla caractérisation
physicochimique decesespèces.

2.

2.1.

Radical hydroxyle

Propriétéscinétiques


Leradical hydroxyleOHest un oxydantpuissant,nonseulementparce queson
potentielstandard d’oxydoréduction (transfertmonoélectronique) est trèsélevé

(E’°OH/H O=2,34V àpH=7,voirparagraphe 1.3.) maiségalementparce queses
2
constantesdevitessesont trèsimportantes.Àtitre d’exemples,quelques valeursde

constantesdevitesse des radicauxOH avecdivers
substratsbio-organiques(FarhatazizetRoss,1977)sont rassembléesdansletableau4.Ellesconcernentdes
réactionsdes radicauxhydroxylesaussibienaveclesbasesde l’ADNqu’aveclesacides
aminésde protéinesouencoreaveclesacidesgraspolyinsaturéslipidiques.
10–1 –1
L’ordre de grandeurmaximal decesconstantesdevitesse (10mol
.L.s)correspondàlaplusgrandevaleurque peutavoir uneconstante devitesse dudeuxième
ordre (réactionbimoléculaire) etcaractérise des réactionslimitéesparladiffusion,
c’est-à-dire limitées seulementparle mouvementdesmolécules.Celasignifieque
lorsqu’unradical hydroxylerencontreunsubstrat,ilréagitdèslapremièrecollision,
sansqu’unapporténergétiquesoitnécessaire (énergie d’activation quasimentnulle,

t

utorisée est un déli
a

opie non
c

photo
La

voisier –
a
© L

Aspectsphysicochimiquesdes radicauxlibrescentrés surl’oxygène

9

Tableau4!Quelques valeursdeconstantesdevitesse des radicauxhydroxyles
avecdivers substratsbiologiques.

Substratbiologique

guanine
cytosine
ADN
tryptophane (pH=6,9)
tyrosine (pH=7,8)
cystéine (pH= 5,5)
albumine
hémoglobine
linoléate
ribose
glucose
ascorbate

Constante de vitesse

k (OH+substrat)
–1 –1
mol .L.s

9
9,2×10
9
4,9×10
8
4,0×10
10
1,4×10
10
1,0×10
10
4,0×10
10
2,3×10
10
3,6×10
10
1,1×10
9
1,6×10
8
7,4×10
10
1,1×10

dans lathéorie du complexeactivé).Il résulte decette extrêmeréactivité que les
radicauxhydroxyles sontdesespècesquidiffusent trèspeuetparconséquentqui
réagissentquasiment surle lieude leurproduction (ouàquelquesdizainesde
nanomètresde distance).Cesontdoncdes radicauxpeu sélectifsqui n’ontpasdecibles
moléculairesprivilégiées.Uneautreconséquence importante decetaspectcinétique

estlatrèsfaible durée devie des radicauxOH,puisqu’elle ne dépasse pasquelques
–6
microsecondes(10 s).

2.2.

Modes d’action

Les radicauxhydroxylespeuventoxyder unsubstrat selontroismodesd’action
différents:
t
(i)arrachementd’un électron (exempleréaction (21));
(ii)arrachementd’unatome d’hydrogènesur unsubstratorganiqueRH(réaction
(22));
utorisée est un déli
(iii)additionsur une double liaison (réaction (23)).
a
•2+3+ –
(21)OH+FeFe +OH
opie non
c

photo
La

voisier –
a
© L

(22)

(23)


OH+RH


OH+ >C=C<


R+H O
2


>C–C(OH)–

10

Radicauxlibresetstressoxydant

Afin d’illustrerlesdeuxderniersmodesd’actionquiconduisent àlaformation de
radicauxcentrés surlecarbone,voici deuxexemplesdontl’unconcerne laguanine,
base purique de l’ADN,etl’autre,l’acide linoléique, acide graspolyinsaturé
lipidique.Danslecasde laguanine(figure2),leradical hydroxyles’additionne d’une
part surladouble liaisonC C(voie (1),60%) etd’autre part,surladouble liaison
4 5
N C(voie (2),40%) (Cadetet al.,1999).Cesdeux voiesconduisentàlaformation
78
de deux radicauxdistincts,respectivementcentrés surlecarbone (radicalR) et sur
1
l’azote (radicalR).Le mécanisme détaillé de l’évolutionultérieure decesdifférents
2
radicauxestdéveloppé danslechapitre7«Réactionsd’oxydation
etciblesbiologiques: acidesnucléiques».Cependant,remarquonsque leradicalRdonne
nais2
sanceàla8-oxo-guanine (8-oxodGuo) qui estl’un desprincipauxmarqueursdu
stressoxydantdansl’ADN.Ilaégalementété montré que la8-oxo-guanine pouvait
1
être lerésultatd’une oxydation
initiéesoitparl’oxygènesinguletO(espèceréac2
tive de l’oxygène,nonradicalaire),soitpar une ionisation directe (viales
rayonnementsionisants) (Swartset al.,1996).
O
N
6

HN1 5
7
8
2
4
3
Ovoie (1)N
H NN
2
OH
660%
N
HN1 5
7

28+OHR1
4
3
40%
N
H NN
2
voie (2)O

N
6
HN5
7
OH
28
4
3
N
H NN
2
R2
Figure2!Réaction des radicauxhydroxylesaveclaguanine,paradditionsurles
doublesliaisons.
D’autresdommagesoxydatifspeuventêtre infligésàl’ADNparles radicaux
hydroxyles(vonSonntag,1987);cesontles ruptures simplebrin etdoublebrin (à
partirderadicauxlibreslocalisés surlesgroupes sucre-phosphates),lescoupuresde
basesdonnantnaissanceàdes sitesabasiques(àpartirderadicauxlibreslocalisés
surles sucres),etlespontagescovalents(liaisonsfortes) entreADNetprotéines.
Danslesconditionsde fonctionnementnormal de la cellule, cesdommages sont
réparablespar voie enzymatique.Toutefois,il n’en estpasde même
danslesconditionsdestressoxydantcarlesmécanismesderéparationsontperturbésetdoncpeu
efficacesoumême inefficaces,entraînantdesdysfonctionnementsdélétèrespourla
cellule (mutations,mortcellulaire).
Le deuxième exempleconcerne l’acidelinoléique,qui est unacide grasàlongue
chaîne (18atomesdecarbone), ayantdeuxdoublesliaisons, ce qui justifiesa
nomenclatureusuelle enC18:2(figure3).Ilappartientàlafamille desacidesgras
polyinsaturésqui entrentdansla composition desphospholipidesmembranaires.Le
radical hydroxylearrache l’atome d’hydrogène en positionbis-allylique,en
don

t

utorisée est un déli
a

opie non
c

photo
La

voisier –
a
© L

Aspectsphysicochimiquesdes radicauxlibrescentrés surl’oxygène

11


nantnaissanceà unradicalcentrésurlecarboneL(figure3).Celui-ci,enraison de
ladélocalisation de l’électroncélibataire (migration du spin par conjugaison),

génère deuxautres radicauxL centrés surlecarbone.Cesderniers sont
susceptiblesderéagir très rapidement avecl’oxygène pourformerdes radicauxperoxyles

detypeLO ,eux-mêmesàl’origine de phénomènesde peroxydationlipidique
2
(paragraphe 4).

H C(H C)
3 24

H C(H C)
3 24

H

H

H
.

(C H)C O O H
2 7


O H

H O
2

(C H)C O O H
2 7

acide linoléiqueC18:2
(LH)


radicauxLen position
bis-allyliquerésonante


structuresconjuguéesdeL

Figure3!Action des radicauxhydroxyles surl’acide linoléique,pararrachement
d’unatome d’hydrogène.

Pourcompléterl’illustration desdiverseffetsinitiésparles radicauxOHsurles
systèmesbiologiques,voiciunbrefaperçude leurs réactions surlesprotéines(voir
chapitre6,«Oxydation desacidesaminésetdesprotéines»).Bien entendu,les
acidesaminésconstitutifsdesprotéines sont très sensiblesàl’attaque des radicaux
hydroxyles.Cesdernierspeuventoxyderaussibien lesacidesaminésaromatiques
(tyrosine,tryptophane,phénylalanine,histidine) que lesacidesaminésaliphatiques
(aunombre d’une quinzaine,parmi lesquels setrouventlaglycine,l’alanine…).

Danslecasdesacidesaminésaromatiques,les
radicauxOHréagissentprincipaletmentens’additionnant surlesdoublesliaisonsdescyclesaromatiques,tandisque
danslecasdesacidesaminésaliphatiquesils
réagissentessentiellementparabstraction d’atomeH,en donnantnaissanceàdesfonctionscarbonyles(>C=O),en
présence d’oxygène (Stadtman,1993).Cesdernières sontgénéralementaccompagnées
de fragmentspeptidiquescarbonylésquisontdesmarqueursdu stressoxydantdans
utorisée est un déli
a
lesprotéines.En outre,lorsquecesprotéinespossèdent unefonction enzymatique,
les radicauxhydroxyles sont susceptiblesd’inactiver,toutaumoinsen partie,lesite
opie non
actif (vonSonntag,1987).Celui-ci,généralementenfouià« l’intérieur» de
laproc
phottoéine,esten effetprotégé de l’attaque des radicauxhydroxylesqui neréagissent
directementqu’aveclesacidesaminésde la«surface » protéique.
La

voisier –
a
© L

12

3. Radicalsuperoxyde

3.1.

Propriétéscinétiques

Radicaux libres etstressoxydant

•–
Parmi les radicaux libres dustressoxydant,leradicalsuperoxydeOest celui
2
quiala réactivité laplusfaiblevis-à-visdes substrats bio-organiques.Eneffet,
malgré desvaleursde potentiels standard d’oxydoréduction importantes
•–•–
(E’°O/H O=0,93 V,pour une oxydation monoélectronique et E’°O/O=
2 22 22
–0,33 V,pour uneréduction monoélectronique,voir paragraphe 1.3.),le radical
superoxyde n’estniunbon oxydantniunbonréducteur car ses constantesde vitesse
2–1 –1
sont trèsfaibles,généralementinférieures à10mol .L.s(Bielskiet al.,1985).
•–
C’est ainsique les radicauxOne réagissentniaveclesacides nucléiques etleurs
2
constituants(baseset sucre-phosphates),niavecles protéinesetleurs acides aminés,
niavecles lipides etles acidesgraspolyinsaturésqui les constituent.Cependant,les
radicaux superoxydes ontquelques ciblesprivilégiéestellesque lecytochrome
3+•–3–1 –1+ 5•–
c(F(k (e )O+cytc(Fe ))=2,6×10mol .L.s),l’ascorbate (k
(O+ascor2 2
8 –1–1•–
bate) =2,7×10mol .L.s) et, bien entendu,lesSOD(dontOestlesubstrat,
2
•–1 –1– 9
k (O+SOD) =2×10mol .L.s), aveclesquellesils réagissent très rapidement
2
(Halliwell et Gutteridge,1999).

3.2.

Hypothèses surla toxicité indirecte du radicalsuperoxyde

Plusieurshypothèsesfont appelàlagénération d’espèces secondairesqui elles,
•–
sontplusdommageablesque les radicaux initiateurs O.L’hypothèse laplus
sou2
ventinvoquée dans lalittérature estla réaction deHaber-Weiss(Haberet Weiss,
1934) (réaction (24)) quitraduitlaformation deradicauxhydroxylesàpartirde la
réduction duperoxyde d’hydrogène parleradicalsuperoxyde.Cependant, sicette
réaction est thermodynamiquementpossible (analogueàla réaction (18),paragraphe
1.3.), savitesse est trèsfaible en l’absence decatalyseur(Rigoet al.,1977
;Ferradiniet al.,1978;Weinstein et Bielski,1979).Elle nécessite laprésence decations
métalliquespour se produire et,en particulier,defer.Dans ces conditions,la
réaction deHaber-Weiss(réaction (24))apparaît comme la somme des réactions(25) et
3+
(26),laréaction (25)représentantlaréduction descationsFe parles radicaux
superoxydes,laréaction (26) étantlaréaction deFenton (cf.«Introduction
»,réac•
tion (4)),relativeàlagénération deradicauxOHpar réduction duperoxyde
d’hydrogène.Danslaréaction deHaber-Weiss,l’espèce délétère estdoncleradical
hydroxyle dontlatoxicité estmaintenantbien établie (cf.paragraphe2).

(24)

(25)

(26)

3+2+
Fe/Fe
•–
O+H O
2 22

•–3+
O+Fe
2

2+
H O+Fe
2 2

•–
OH+O+OH
2

2+
O+Fe
2

•3+ –
OH+Fe +OH

t

utorisée est un déli
a

opie non
c

photo
La

voisier –
a
© L

Aspectsphysicochimiquesdes radicauxlibrescentrés surl’oxygène

13

Uneautre hypothèsesusceptible derendrecompte deseffets toxiquesattribués

aux radicaux superoxydes,faitintervenirlaforme protonéeHO(radical
perhy2

droxyle).En effet,leradicalHOest connupourêtre plus réactifque leradical
2
superoxyde,en raison d’une partdeson potentielstandard d’oxydoréduction plus

élevé (E°HO/H O= 1,48V,pour une oxydation monoélectronique) etd’autre part
2 22
deses constantesde vitesse égalementplusimportantesvis-à-vis decertains
substrats.Parexemple,les radicaux perhydroxyles réagissent surles
acidesgraspolyinsaturés(acideslinoléique,linolénique et arachidonique)avecdesconstantesde
3–1 –1
vitesse de l’ordre de 10mol .L.s(Bielskiet al.,1983), alorsque les radicaux
superoxydes ne réagissentpas avec ces mêmesacides gras.Parconséquent,laforme
•–•
active du radicalOpourraitêtresaforme protonéeHO ,mêmesi elle estprésente
2 2
• •–
en faibleconcentration en milieuneutre (pKa HO/O=4,8).
2 2

La troisième hypothèse metl’accent surlapossibilité deréactions biradicalaires
entre leradicalsuperoxyde etd’autres radicaux libres,qui sont susceptiblesde
donnernaissanceàdesproduits secondaires(moléculaires)toxiques.C’estlecasen
par•
ticulierde la réaction dumonoxyde d’azoteNO(radical librecentrésurl’azote)
avecle radical superoxyde (réaction (27)),dontla constante de vitesse estégaleà
10–1 –1
1,9×10mol .L.s(Kissneret al.,1997).Cetteréactionconduit àlaformation de
peroxynitrite (oxoperoxonitrate), bienconnupourêtre délétèrevis-à-visde l’ADN,
desprotéinesetdeslipides(voirparexemple les référencescitéespar Kissneret al.,
1997).L’hypothèseselon laquelle laformeactiveseraitlaformeacideconjuguée,

l’acide peroxynitreuxONOOH(pKa ONOOH/ONOO=6,8),viasadécomposition
enradicauxhydroxyles,nesemble pasêtre justifiée (Koppenolet al.,1998).Le
peroxynitrite estlui-mêmesuffisamment réactif pour rendrecompte
deslésionschimiquesqui luisontattribuées.

(27)

• •–
NO+O
2


ONOO

Ladismutation (noncatalysée) des radicaux superoxydesestégalement
uneréactionbiradicalaire qui mérite d’être prise enconsidération pour rendrecompte de la
•–
toxicité indirecte des radicauxO.Ladismutation « naturelle » des radicaux
super2

oxydes(enabsence desuperoxyde dismutase),faitintervenirlaforme protonée, HO
2
• •–
(pKa HO/O=4,8).Eneffet,les réactions(28) et(29)traduisent respectivementla
2 2
5 –1–1
dismutation des radicauxperhydroxyles(k =8,3×10mol .L.s)
etladismuta28
t
7–1 –1
tion «croisée » entre formesacido-basiquesdifférentes(k =9,7×10mol .L.s).
29
•–•–
Laréaction (O+O) nese produitpas,même en milieu trèsbasique (Bielskiet
2 2
al.,1985).

utorisée est un déli
a
• •
(28)HO+OHO H+O
2 22 22
opie non+
c+H
• •–
(29)HO+OO H+O
2 22 22
photo
La
L’influence dupHsurlapartque prennentcesdeux réactionsdanslavitesse de
dismutation estdoncimportante.Parexemple, àpH=7,unevaleurde
voisier –
a
5 –1–1
© L6×10mol .L.spourla constante devitesse « globale » de dismutationapuêtre

14

Radicaux libres etstressoxydant

mesurée (Bielskiet al.,1985).Cette valeur est suffisammentimportante pourque la
dismutation deces radicaux,même en l’absence deSOD,soitprise enconsidération,
commesource potentielle de peroxyde d’hydrogène.Celui-ci, comme nous l’avons
déjàévoquéàplusieurs reprises,peutêtreàl’origine de laformation deradicaux
hydroxyles(par réaction deFenton, réaction(4)).

4.

4.1.

Radicauxperoxyles

Influence de l’oxygène

Les radicaux peroxyles sontdes radicaux secondaires issus de l’addition de
l’oxy•
gène sur les radicauxcentrés surlecarboneR(réaction (30),déjàécrite
dansl’in•
troduction, réaction (7)).Les radicauxRsontgénéralementissusde l’action des
radicaux hydroxyles sur les substrats biologiques(par arrachementd’atome
d’hydrogène ouadditionsurlesdoublesliaisons,voir paragraphe 2.2.).

(30)


R+O
2


RO
2

8
La constante de vitesse de la réaction (30) estgénéralement comprise entre 10et
9 –1–1
10mol .L.s ,quel quesoitlesubstrat bio-organiqueconsidéré, ce quisignifieque
la réaction (30) est très rapide.Par conséquent,en milieu aéré
–4 –1•
([O ]=2×10mol.L ,en phasecondensée),les radiscaux Rontquantitativement
2
transformésenradicauxperoxyles.

4.2.

Propriétéscinétiquesetmodesd’action

Rappelonsque les radicauxperoxylesontdespotentiels standard
d’oxydoréduc•
tionrelativementélevés (E’°RO /ROH= 1,00Vpour une oxydation
monoélectro22
nique,voir paragraphe 1.3.),parconséquent, cesontdebonsoxydants.De plus,
2–18 –1
leursconstantesde vitessecomprisesentre 10et10mol .L.s,toutenrestant
inférieuresà cellesdes radicauxhydroxyles,sontnettementplusélevées quecelles
des radicaux superoxydes,vis-à-vis de nombreux
substratsbiologiques(ADN,protéines,lipides).

Lespropriétésoxydantesdesperoxyradicauxpeuvent s’exercer selon plusieurs
modesd’action (vonSonntag etSchuchmann,1997).Outre lapossibilitéd’effectuer
untransfertdecharge (arrachementd’un électron),oud’atome d’hydrogène
(arrachementd’unatomeH),ilspeuvent, comme les radicauxhydroxyles,s’additionner
surlesdoublesliaisons(réaction intramoléculaire) (réaction
(31)),ouintermolécu•
laire (réaction (32)), avecformation d’endoperoxydes radicalairesROOR.

(31)

(32)


–CH(O)–CH–CH=CH–
2 2


RO+ >C=C<
2


–CH–CH–CH–C H–
2
O O


>C–C(O R)–
2

t

utorisée est un déli
a

opie non
c

photo
La

voisier –
a
© L

t

Aspectsphysicochimiquesdes radicauxlibrescentrés surl’oxygène

15


Les radicaux ROpeuventégalement se décomposer, avantmême d’avoir réagi
2
avecun substrat(réaction monomoléculaire (33)),en donnantnaissanceàdes
radicaux superoxydes.Enfin,lesperoxyradicaux sont suceptiblesd’effectuerdes
réactionsbiradicalairesavecd’autres radicaux telsque les
radicauxperhydroxyles(réaction (34))commec’estlecas,parexemple,pourle peroxyradical de lathymine
(Cadetet al.,1999),oubien encore ilspeuvent réagiraveceux-mêmes (réaction
(35)) en produisantdes tétraoxydesRO
R.Cesderniers,trèsinstables,sefragmen4
tentenconduisantàd’autresproduitsoxydés telsque le peroxyde d’hydrogène,

l’oxygène,desperoxydes,descomposéshydroxylés,des radicauxalkoxylesRO...
(vonSonntag etSchuchmann,1997).

4.3.

(33)

(34)

(35)


RO
2

• •
RO+HO
2 2

• •
RO+RO
2 2

Réactionsenchaîne

•–•
O(ouHO) + produit
2 2

RO H+O
2 2

RO R
4

Parmi les réactionsd’oxydationtrèsdiverses que peuventinitierles
radicauxperoxyles, certaines revêtent une importance particulièrecarellescontribuentàla
dégradation desmembranesbiologiques sousl’effetde laperoxydationlipidique.

Rappelonsque des radicauxL(centrés surlecarbone)sontforméslorsde l’attaque
des radicauxhydroxyles surlesacidesgraspolyinsaturés(voirfigure3,

paragraphe2.2.).En présence d’oxygène, ces radicauxLsontaisément transformés

enradicauxperoxylesLO(réaction (36)).Ilspeuventalorsarracher unatome
d’hy2
drogène d’uneautre molécule d’acide grasLH,trèsproche de lapremière (cequi est
lecasdanslesmembranesbiologiques),detellesorte qu’ilya,de
nouveau,forma•
tion deradicauxL(réaction (37)).Danscesconditions,uneréaction enchaîne
• •
s’installe (réactions(36) et(37)),propagée parles radicauxLetLO.Untel
pro2
cessus susceptible dese produireau sein desbicoucheslipidiquesamplifie
notablementle phénomène de peroxydation initié parles radicauxhydroxyles.

(36)

utorisée est un(d3él7i)
a

opie non
c

photo
La

voisier –
a
© L

(38)

(39)


L+O
2


LO+LH
2

• •
LO+LO
2 2

• •
LO+L
2


LO
2
réactionsde
propagation
}
•dechaîne
L+LO H
2

produitsnonradicalaires
réactionsde
fin dechaîne
}
produitsnonradicalaires

16

Radicauxlibresetstressoxydant

Laséquenceconstituée parles réactions(36) et(37) peut sereproduire jusqu’à
épuisementde l’acide graset/oude l’oxygène.Les réactionsenchaînesont stoppées
lorsque deux radicaux serencontrent(réactionsbiradicalaires(38) et(39) par
exemple).Aucoursdeces réactions,outre deshydroperoxydesLO H(réaction
2
(37)),de nombreuxautresproduitsde peroxydation (époxydes,endoperoxydes,
alcools, aldéhydes, cétones, alcane-fragments...) peuventapparaître etmodifierainsi
considérablementl’intégrité etdonclesfonctionsmembranaires(voirchapitre 5,
«Cibleslipidiquesdes radicauxlibresdérivésde l’oxygène etde l’azote »).

5.

5.1.

Protecteurs chimiques–Antioxydants

Réactionsen compétition

Lesprotecteurschimiques sontdesmoléculesquivont
s’opposerauxphénomènesdestressoxydantenréagissantavecles radicauxlibresoxygénésimpliqués
danscesprocessus.Ilsapparaissentdonc comme des«capteurs» deradicauxlibres,
susceptiblesdesesubstituerauxciblesbiologiques vis-à-visde l’attaqueradicalaire,
afin de protégercesdernières.Lescapteursderadicauxlibresoxygénés
sontgénéralementdebons
réducteurschimiques(donneursd’électronsoud’atomesd’hydrogène), comme lesalcools,les thiols,oulesphénols.
Parmi les radicauxlibresdu stressoxydant,les radicauxhydroxyles sont,sans
aucun doute, ceuxquisontle plusdommageables
vis-à-visdesmatériauxbiologiques(paragraphe2).Cependant,il n’existe pasdecapteur spécifique deradicaux
hydroxylescarceuxi-ciréagissent,invitro, aussibienaveclesalcoolsqu’avecles
thiols,lesaminothiols,lesphénolsoulespolyphénols.

Eneffet, comme les radicauxOHontdesconstantesdevitessetrèsélevéeset
quasimentidentiques vis-à-visàlafoisdes systèmesbiologiquesetdescapteursde
9 10–1 –1
radicaux1(k =k =0à10mol .L.s,réactions(40)
(•OH+ciblebiologique) (•OH+capteur)
et(41)),leurs vitessesavec cesdeux typesdesubstrats(équations(v) et(v))sont
4041
dumême ordre de grandeur,si lesconcentrations respectivesdecesderniers sont
voisines.Lescapteursderadicaux sontdoncsusceptiblesd’entrerencompétition
avecles substratsbio-organiquespouréliminerles radicauxhydroxyles,lorsque la
concentration decapteurestdumême ordre de grandeurquecelle de la cible.

(40)

(41)

(v)
40
(v)
41


OH+cible


OH+capteur

produits
réactionsen
compétition
}
autresproduits


v(ciblebiologique) = k×[OH]×[cible]
(•OH+cible)

v(capteur) =k×[OH]×[capteur]
(•OH+capteur)

Pourque lavitesse deréaction des radicauxhydroxylesavecuncapteurdonné
devienne prédominante devantcelle des radicauxhydroxylesavecunecible,il est
nécessaire que la concentration decapteur soit supérieure (aumoinsd’unfacteur

t

utorisée est un déli
a

opie non
c

photo
La

voisier –
a
© L

Aspectsphysicochimiquesdes radicauxlibrescentrés surl’oxygène

17

dix)à celle de la cible.Detellesconditionspeuventêtreaisément réaliséesinvitro,
maisellesparaissentdifficilesàrespecterinvivo.En
effet,lesmacromoléculesbiologiques(ADN,protéines...) ontdesconcentrationsintracellulairesimportantes,
–2–1
comprisesentre 10et1 mol.L ,sibien que pourlesprotégerde l’attaque des
radicauxhydroxyles,la concentration decapteurdevraitêtreaumoinsdixfoisplus
–1 –1
élevée (10à10mol.L)quecelle de la cible elle-même.Detellesconcentrations
decapteur(avecpeud’effetsdetoxicitésecondaire),sontdoncquasimentirréali-
sablesinvivo.

5.2.

Thiols

Les thiols(symbolisésici parRSH) ontdespropriétés réductricesintéressantes
9
car,outre lefaitderéagiravecles radicauxhydroxyles(réaction(42),k =10à
42
10 –1–1
10 mol.L.s),ilsontla capacité de «réparer» les radicauxcentrés surlecarbone
7–18 –1
(réaction (43),1k =0à10mol .L.s) (pour unerevue,voirLal,1994).Cette
43
dernièreréaction présente l’intérêtdes’opposerà celle de l’oxygène quiréagit très
• •
rapidementavecles radicauxRpour donner des radicaux peroxylesRO(réaction
2
(30),paragraphe 4.1.),etdoncde limiterlestressoxydantpropagé parles radicaux
peroxyles.Unthiolbiologiqueubiquitaire dansle milieuintracellulaire,le
glutathion,peutjouercesdeux rôles(capteurderadicauxhydroxylesetderadicaux
centrés surlecarbone) etparconséquent,il estl’un desprotecteursendogènesles
plusperformants(voirlechapitre4,«Systèmesantioxydantsendogènes»).

(42)

(43)


OH+RSH

’•
R+RSH


RS+H O
2


R’H+RS


Les radicauxcentrés surlesoufre (RS ,radicaux thiyles),forméslorsdes
réactions (42) et (43),ne sont pas inactifsetilspeuvent, àleur tour,donnernaissanceà
•–
de nouveaux radicauxlibres, centrés surlesoufrecommeRSSR ,oucentrés sur
• •
l’oxygènecommeRSOetRSO(voirparexempleBeckeret
al.,1994).Parconsé2
quent,l’effetprotecteurdes thiolsest relativementlimité puisqu’il doitêtre pondéré
d’effets secondairesviadiversesformes radicalaires.
D’une manière générale,la chimieradicalaire d’uncapteurdonné (thiol ou
t
autre) mérite d’êtrebienconnue
pourmieuxmaîtrisercertainesconséquencesnuisiblesinhérentesàson implication.

a5.3.Antioxydantsd’originealimentaire
utorisée est un déli

Leterme d’antioxydantest souvent réservéàdes protecteurschimiquesqui ontla
opie non
c
capacité deréagiravecles radicaux librescentrés surl’oxygène etquisontdoncde
bonscapteursd’oxyradicaux.En outre, certainsantioxydants(non enzymatiques)
photo
La
d’originealimentaire, comme lavitamineE,ontlapropriété
d’êtrerégénérés(recyclés)invivoetcelaleurconfère lapossibilité de pouvoirjouerleur rôle
d’antioxyvoisier –
a
dantàplusieurs reprises.Ce phénomène nécessite laprésence d’autres réducteurs
© L

18

Radicauxlibresetstressoxydant

suffisamment actifspourpermettre la réduction etdoncla«réparation » de
l’antioxydantdénaturé (oxydé).
Parmi les antioxydantsnon enzymatiquesd’originealimentaire (voirchapitre 9,
«Antioxydantsetnutrition »),l’ascorbate (forme déprotonée de l’acideascorbiqueà
pHphysiologique),estl’un desplusperformants.En effet,il possède lapropriété de
capternonseulementles radicauxhydroxyles,maiségalementles radicaux
superoxydesetles radicauxperoxyles, cequi estbeaucoup plus spécifique etdonctoutà

fait remarquable.Cefaisant,l’ascorbate (symbolisé ici parAscH) estoxydé
enradi•–•
cauxascorbylesAscqui, àl’opposé des radicauxRS ,sont trèspeu
réactifsvis-àvisde l’oxygène etdes substratsbio-organiques.Lerecyclage de l’ascorbatesemble
êtreassuré,en partie,pardismutation des
radicauxascorbyles,quiconduitàlaformation,outre de l’ascorbate,dudéhydroascorbate (forme oxydéeàdeuxélectrons).
De plus,l’ascorbate est unréducteurefficace des radicauxcentrés surlesoufre
(réaction(44)) et des radicauxα-tocophéryles(réaction (45)), cesdeux réactions
apparaissantdonc comme des réactionsderéparation (recyclage)respectivementdes
thiolsetde l’α-tocophérol (α-TH,vitamineE).

(44)

(45)

–•
AscH+RS

–•
AscH+α-T

•–
Asc+RSH

•–
Asc+α-TH

L’α-tocophérol est, comme l’ascorbate,unantioxydantd’originealimentaire.
Parmi lagrandefamille des tocophérolsnaturels,il estlecomposé le plusactif.
Contrairementàl’ascorbatequi esthydrosoluble,l’α-tocophérol estliposoluble en
raison desalonguechaînealiphatique (16atomesdecarbone) qui luiconfère la
capacité des’insérerparmi
leschaînesd’acidesgrasdesphospholipidesmembranaires.Lafonctionréductrice de l’α-tocophérol estlafontion phénol (symbolisée
ici parα-TH),qui est susceptible d’être oxydée,pararrachementd’unatomeH,en

radicalα-tocophéryleα-T.Lapropriétécaractéristique de l’α-tocophérol estde

capterles radicauxperoxyleslipidiquesLO(réaction (46)) etdoncdestopperla
2
propagation deschaînesde peroxydation (vialaréaction (37),paragraphe 4.3.).En
réagissantavecles radicauxperoxyles,l’α-tocophérol
empêchecesderniersd’interagirégalementaveclesprotéinesmembranairesetde lesoxyder.De
plus,l’α-tocophérolcapte les radicauxhydroxyles,les radicauxperhydroxyles, ainsi que
l’oxy1
gènesingulet(O ,espèceréactive de l’oxygène,nonradicalaire), ce qui luiconfère
2
un largespectre de propriétésantioxydantes.L’α-tocophérol est recyclé
principalementparl’ascorbate (réaction(45)).

(46)


α-TH+LO
2


α-T+LO H
2

D’autresantioxydantsd’originealimentaire, comme
lescaroténoïdes(β-carotène,lycopène...) etlespolyphénols(acidecaféique, anthocyanidines...),jouentdes
rôlesimportantsdanslalimitation
desprocessusoxydatifsinvivo.Cesontgénéralementdebonscapteursderadicauxhydroxylesetperoxyles,inhibantplusou
moinsefficacementleschaînesde peroxydation lipidique (voirchapitre
9,«Antioxydantsetnutrition »).

t

utorisée est un déli
a

opie non
c

photo
La

voisier –
a
© L

Aspectsphysicochimiquesdes radicauxlibrescentrés surl’oxygène

6.

Radicaux libresoxygénésin vitro–Radiolyse

19

La radiolyse apparaît comme uneméthode dechoixpourlaproduction etl’étude
physicochimique,invitro,des radicauxlibres.Eneffet,elle offre lapossibilité
d’examinerd’une manièrerigoureuse l’action decertains radicauxlibreseten
particulierdeceuxdu stressoxydant,vis-à-visdeciblesbiologiqueschoisies.

6.1.

Radiolyse de l’eau

Ladécomposition de l’eau sousl’effetdes rayonnementsionisants(rayonsγde
60137
Co oudeCs,faiceauxd’électrons...) donne
naissance,enquelquesnanose• •–
condes, aux radicauxlibresOH, Hete (électron hydraté) etauxproduitsnon
aq
+
radicalairesH O , HetH.Parconséquent,deuxespèces réactivesde l’oxygène,le
2 22
radical hydroxyle etle peroxyde d’hydrogènesontdesproduitsprimairesde la
radiolyse de l’eau.D’un pointdevue quantitatif, chacune
decesespècesestcaractérisée par sonrendement radiolytique (notéG),quitraduitle nombre de
molesforméespar unité d’énergieabsorbée (le joule).Les rendements
radiolytiquesdépendentfortementde lanature des rayonnementsionisants utiliséspoureffectuerla
60
radiolyse.Danslecasdes rayonsγdeCo,les valeursdeces rendements,exprimés
–1
en mol.J ,sont reportéesdansletableau5 (SpinksetWoods,1990).

Tableau5!Rendements radiolytiquesdesespècesprimairesforméeslorsde
laradio60
lyse de l’eaupure (γCo).

Produits radicalaires

–7–1
G=2,8×10mol.J
•OH
–7–1
G=2,8×10mol.J
e-aq
–7–1
G=0,6×10mol.J
H•

Produitsmoléculaires

–7–1
G=0,7×10mol.J
H2O2
–7–1
G=0,4×10mol.J
H2
–7–1
G=2,8×10mol.J
H+

t••–
6.2. Production des radicaux OHet O
2
L’influence de l’oxygènesurlaradiolyse de l’eau setraduitparlaformation de
–•
radicaux superoxydesauxdépensdes radicauxeetH carcesderniers réagissent
aq
utoritsréèesesrtaunpidédliementavecl’oxygène (réactions(47) et(48)).Parconséquent,les radicaux
a
superoxydes sontdesproduits secondaires(formésenquelquesmicrosecondes) de
laradiolyse de l’eau.
opie non
c

photo
La

voisier –
a
© L

(47)

(48)


e +O
aq2


H+O
2

•–
O
2


HO
2

20

Radicauxlibresetstressoxydant

Dans ces conditions, en milieu aéré,ladécomposition de l’eau
conduitàlaformation,outre les radicauxhydroxylesetle peroxyde d’hydrogène,des radicaux
superoxydes, ces troisespècesfaisantpartie desERO.Les rendements radiolytiquesqui
lescaractérisent sont rassemblésdansletableau6.

Tableau 6!Espèces réactivesde l’oxygène (ERO)forméespar radiolyse de l’eauen
présence d’oxygène.Rendements radiolytiques.

ERO

–1
Rendements(mol.J)


OH

–7
2,8×10

•–•
O+HO
2 2

–7
3,4×10

H O
2 2

–7
0,7×10

Laradiolyse de l’eaumime doncparfaitementlesphénomènesdestressoxydant.
Lesconséquences radiobiologiquesdecesprocessus sontégalement trèsimportantes
puisque l’eau représente leconstituantmajeur(70%à80% en poids) desmatériaux
biologiques.Les rayonnementsionisants sontdonc àl’origine de phénomènesde
• •–
stressoxydantvialesespècesOH, OetH Oissuesde laradiolyse de l’eau.
2 22

6.3.

Radiolyse gamma ou radiolyseàl’étatquasi-stationnaire

• •–
Pourétudierl’action des radicauxOHetOsur unsubstratbio-organique
2
choisi,ilsuffitde dissoudrece dernieren faibleconcentration (inférieureà
–2–1
10mol.L) ensolutionaqueuse etdesoumettre les solutionscorrespondantesà
l’action
derayonnementsionisantspénêtrants(rayonsγ,rayonsX,faisceauxd’électrons).La concentration desoluté étantbeaucoup plusfaiblequecelle de l’eau
–1
(55 mol.L),lesoluté nesubitpasd’ionisation directe parles rayonsγ(ouautres
• •–
rayonnements),maisil estla cible des radicauxOHetOprovenantde
laradio2
lyse de l’eau.Comme les radicauxhydroxyles sontbeaucoup plus réactifsque les

radicaux superoxydes, cesontgénéralementles radicauxOHqui initientle
proces•–
susd’oxydation du substrat,tandisque les radicauxOsont
susceptiblesd’interve2
nirplus tardivement, aucoursd’une étapebiradicalaire parexemple.
D’un pointdevuecinétique,une durée d’irradiation donnée
(t,enseconde)cor–1
respondàune dose d’irradiation (D,enGray(1Gy= 1J)) q. kgui lui
estproportionnelle,lecoefficientde proportionnalité étantle débitde dose ouintensité (I,en
–1
Gy.s) (relation (a)).

a)

–1
D(Gy) =I(Gy.s)×t(s)

Laquantité «cumulée » deradicauxlibresforméspar radiolyse estd’autantplus
grandeque ladose d’irradiation estplusélevée etdonc,que ladurée d’irradiation
estpluslongue.Maisenréalité,les radicauxlibresne peuventpas s’accumuleren
solutioncarcesontdesespèces transitoires très réactives.Ils sontdonc«
instanta

t

utorisée est un déli
a

opie non
c

photo
La

voisier –
a
© L

Aspectsphysicochimiquesdes radicauxlibrescentrés surl’oxygène

21

nément»àl’étatquasi-stationnaire, c’est-à-dire que leurvitesse deformation est
égaleàleurvitesse de disparition.Danscesconditions,leurconcentrationàl’état
–14–1
quasi-stationnaire estextrêmementfaible,parexemple de l’ordre de 10mol.L
pourles radicauxhydroxyles.Uneconséquence dece mode d’irradiation
estl’impossibilité de doserles radicauxlibres,ni
pendantlesirradiationscarleursconcentrations sont tropfaibles,niaprèslesirradiationscarleurs réactions sont terminées
enquelquesdizainesde millisecondes.Cependant,l’analysechimique
(spectrophotométrie d’absorptionUV-visible, chromatographie liquide haute pression (CLHP)
coupléeàlaspectrophotométrie d’absorption ouàla chimiluminescence oubien
encoreàlaspectrométrie de masse...) desproduits stablesformésàlafin
desirradiations,permetderévéler, àlafoisladégradation du substratétudié etl’apparition
de nouveauxproduits(voirparexemple, Hindoet al.,2000).

Laquantification des transformationschimiquescorréléesauxphénomènes
radiolytiques setraduitparladétermination expérimentale des rendements radiolytiques,
G.Cesderniers sontcalculésàpartirde lapente initiale (dérivéeàl’origine) des
courbes représentantl’évolution de la concentration enfonction de ladose
d’irradiation (relation (b)).Il estainsi possible de déterminerlerendementde disparition du
substrat, G(-substrat) etlerendementde formation dechaque nouveau produit,
G(produit).

b)

–1 –1
G(mol.J) = dconcentration(mol.L)/dD(Gy)

La comparaison desvaleurs expérimentalesderendementauxvaleursbien
• •–
connues des rendementsdes radicauxinitiateurs(OHet/ouO ,voirtableau6)
per2
metd’établirle mécanismeréactionnel de l’action deces radicaux surlesubstrat
étudié.Remarquonsqu’il estpossible d’étudier séparémentl’action des radicaux
• •–
OHoucelle des radicauxO ,enutilisantdescapteursderadicauxappropriés(voir
2
parexemple, Bonnefont-Rousselot,1999).

6.4.

Radiolyse pulsée

Laradiolyse pulsée est une méthode d’analyse entemps réel des réactions
radicalaires.Elleassocieàune irradiation extrêmementcourte
(souventquelquesnanot
secondes) provenantd’unaccélérateurd’électrons(oud’ionspositifs),une
détectionrésolue dansletemps(entrequelquesdizainesde nanosecondesetquelques
dizainesde millisecondes),permettantdesuivre l’évolutioncinétique desespèces
radicalairescrééespar radiolyse.La concentration des radicauxlibresainsi générés
–6
est relativementélevée puisqu’elle esthabituellementcomprise entre 10et
utorisée est un déli
a
–4 –1
10mol.L ,selon ladose déposée pendantletemps trèsbref de l’irradiation.
L’analyse desespèces transitoiresestle plus souventeffectuée par spectroscopie
opie non
c
d’absorptionUV-visible.Elle permetdecaractériserlesespèces radicalairespar
leur spectre d’absorption.De plus, cette méthode offre lapossibilité de déterminer
photo
La
directementlesconstantesdevitesse dechacune
desétapesélémentairesimpliquantles radicauxlibres(réactionradical-substrat,réactionbiradicalaire...).C’est
voisier –
ainsi que lamajeure partie desconstantesdevitesse des radicauxhydroxyles
a
© L

22

connues,ontété obtenuespar radiolyse pulsée
aminésaromatiques, Getoff,1992).Il en estde
vitesse des radicauxperoxyleset superoxydes,
6–1 –1
supérieuresà10mol .L.s.

Conclusion

Radicaux libres etstress oxydant

(voir par exemple,pour lesacides
même pourcertainesconstantesde
toutaumoinsquandcelles-cisont

Lesespèces réactivesde l’oxygène ontdespropriétésphysicochimiquesbien
établies,qui lescaractérisent tantaupointdevuethermodynamique quecinétique.Ces
propriétéspermettentdedifférenciernettementlesdiversoxyradicaux selon leur
réactivitéquivaen décroissant,des radicauxhydroxylesaux radicaux superoxydes,

en passantparles radicauxperoxyles.Eneffet,les radicauxhydroxylesOHsont,de
toute évidence,lesespèceslesplusdélétèresdu stressoxydant,étantdonné leurfort
pouvoiroxydantetleursconstantesdevitessetrèsélevées(limitéesparladiffusion),
vis-à-visdetrèsnombreux substratsbio-organiques.C’estpourquoi il estquasiment
impossible d’envisager unsystème de protectionchimique,invivo,vis-à-visde
l’at•
taque des radicauxhydroxyles.Les radicauxperoxylesbRO ,ien qu’ayant un
pou2
voiroxydantimportant,possèdentdesconstantesdevitesseinférieures(aumoins
d’un ordre de grandeur,et souventdavantage)à cellesdes radicauxhydroxyles.Les
peroxyradicauxprésententdoncuneréactivité intermédiaire entrecelle des radicaux
• •–
hydroxylesOHetcelle des radicaux superoxydesO.Ceci leurconfère la capacité
2
d’être plusaisémentéliminésparcertains réducteurs(antioxydants)telsque
l’α•–
tocophérol etl’ascorbate.Les radicaux superoxydesaO ,insi que leurforme
proto2

néeHO(radicauxperhydroxyles),sont trèspeu réactifs vis-à-visde laplupartdes
2
substratsbio-organiques, bien que leurpouvoiroxydant(ou réducteur)soit
relativementélevé.Leurquasi-inertiechimiquevientde leursconstantesdevitesse quisont
trèsinférieuresà cellesdes radicauxhydroxylesetperoxyles.En particulier,les
radicaux superoxydes sont si peu réactifs vis-à-visdes systèmesbiologiquesque leur
toxicité nesemble provenirque deréactions secondairesgénérantdesespèces
•–
toxiques(comme parexemple les radicauxOH,le peroxynitriteONOOoule
peroxyde d’hydrogèneH O).L’ensemble decespropriétés souventdémontréesàpartir
2 2
desystèmesmodèlesinvitro, commecelui de laradiolyse,permetde
mieuxcomprendre lesmécanismesimpliquésdanslesphénomènesdestressoxydantainsi que
lesmécanismesd’action desantioxydants.

Référencesbibliographiques

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t

utorisée est un déli
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opie non
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voisier –
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