M1 – Immunopathologie Déficits immunitaires acquis
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Niveau: Supérieur, Master, Bac+4
M1 – Immunopathologie ? Déficits immunitaires acquis 2011/2012 1 DÉFICITS Dr Christina PSOMAS Dé t t d  M l di  I f ti   t  IMMUNITAIRES  ACQUIS par emen es a a es n ec euses e Tropicales BACKGROUND • Déficits immunitaires BACKGROUND • Déficits immunitaires ? infections inhabituelles  (nb, sévérité, IO) BACKGROUND • Déficits immunitaires ? infections inhabituelles (nb, sévérité, IO) • Tumeurs •Manifestations allergiques •Manifestations auto?immunes I f ti  O t i t     i g i   bi it i  d  • n ec ons ppor un s es : m croor an smes u qu a res e l'environnement avec R des sujets normaux

  • infection chronique de l'organisme

  • stade ultime de l'infection par le vih

  • syndrome de l'immunodéficience acquise

  • ffi   é

  • stade-maladie consécutive au déficit immunitaire

  •  cancers  ?

  • déficit


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M1 ImmunopathooligeéDificsti unmmaiits requac02si2/111210
BACKGROUND Déficits  immunitaires
BACKGROUND Déficits  immunitaires  infections  inhabituelles  (nb,  sévérité,  IO)
IMMUNITAIRES  ACQUIS Dr  Christina  PSOMAS par emen  es  a a es  n ec euses  e  Tropicales
BACKGROUND Déficits  immunitaires  infections  inhabituelles (nb,  sévérité,  IO) Tumeurs Manifestations  allergiques Manifestations  auto immunes
n ec ons  ppor un s es  :  m croor an smes  u qu a res  e  lenvironnement  avec  R  des  sujets  normaux
BACKGROUND Immunité  innée  /  adaptative
BACKGROUND Déficits  immunitaires  infections  inhabituelles  (nb,  sévérité,  IO)
BACKGROUND Immunité  innée  /  adaptative
DEFICITS  IMMUNITAIRES  ACQUIS Principal  diagnostic  différentiel  des  DIP
panoolth M1muIm1/20s201122riatinumiuqca seéfDieogims itic
Cancers  (Radiothérapie/Chimiothérapie):  déficit  des  PNN  (infections  bactériennes  et  fongiques)  puis  Déficit  fonctionnel  T (long  terme) Corticoïdes  :  action  anti inflammatoire blocage  synthèse  Il 2  et  autres  cytokines TTT  lymphoablatifs :  déplétion  lymphocytaire  profonde  et  durable
DEFICITS  IMMUNITAIRES  ACQUIS 1. Iatrogènes  
DEFICITS  IMMUNITAIRES  ACQUIS 2. Hémopathies  malignes  et  cancers umeurs  so es Déficit  immunité  cellulaire  +  hypersensibilité  retardée Pas  de  déficit  humoral Rôle  malnutrition  +  thérapeutiques Réversibilité  si  TTT  curatif
DEFICITS  IMMUNITAIRES  SECONDAIRES  (ACQUIS) Principal  diagnostic  différentiel  des  DIP
DEFICITS  IMMUNITAIRES  ACQUIS 2. Hémopathies  malignes  et  cancers  LLC,  Myélome,  macroglobulinémie  de  Waldenström 25 %  infections  révélatrices  Hypogamma polyclonale de  base  +  après  stimulation  Ag  +/ à  substituer Déficit  immunité  cellulaire  /  autoimmunité si  LLC Lymphomes  de  Hodgkin Déficit  immunité  cellulaire  (pc)/  hypersensibilité  retardée Immunité  humorale  normale Infections  bactériennes/virales/mycosiques/IO
cauqer s112/si020123M1 ImmponuohtaigoléDecifi itsunmmaiit
DEFICITS  IMMUNITAIRES  ACQUIS 3. Troubles  métaboliques nsu sance  r na e  Déficit  immunité  cellulaire  50%,  hypoplasie  organes  lymphoïdes,  déficit  hypersensibilité  retardée Activation  répétée  endogène  monocytes  /  LT  (CD25)  /  PNN  (stress  oxydatif) Défaut  de  réponse  vaccinale  /  défense  contre  BK  et  hépatites  B,  C  microglobuline
DEFICITS  IMMUNITAIRES  ACQUIS 3. Troubles  métaboliques  Tiers  monde  :  déficit  T +  hyper  gamma  (malnutrition   infections) Pays  développés  :  période  post op,  personne  agée MAIS  :  réduction  50%  régime  ad  libitum  prolonge  longevité de  30% Déficits  en  oligo éléments  /  Vit Fer  (déficit  ou  surcharge)  ,  zinc,  Cu,  Se  ,  ,  ,  ,  ,  Diabète  sucré Syndrome  néphrotique/entéropathies Hypogamma +/ substitution
 
DEFICITS  IMMU 4. Infections u ,  ,  Rougeole  +++  (pays  en  5. Vieillissement Immunosénescence >  65  ans  ,  stress  oxydatif   ,  ++  .    55%  Cancers  MAI,  MGUS Infections  (50  %  décès)
DEFICITS  IMMUNITAIRES  ACQUIS 4. Infections   Rougeole  +++  (pays  en  développement),  VIH 5. Vieillissement Immunosénescence >  65  ans  ,  stress  oxydatif Déficit  immunitaire  global,  ++  imm.  spécifi ue   u u u  55%  Cancers  MAI,  MGUS Infections  (50  %  décès) Phénotypage T4/  réponse  Mitogènes  < ‐‐ >  mortalité  2  A Fonctions  exagérées  immunité  non  spécifique  sd inflammatoire  chronique  hypercatabolisme +  fonte  musculaire  +  dénutrition
iu2sa qcriseinat42012011/golohtaponummI muims iticéfDie1M
DEFINITIONS SIDA S yndrome d I mmuno D éficience A cquise Stade ultime de l infection par le VIH Stade-maladie consécutive au déficit immunitaire Infections opportunistes ou cancers secondaires En l absence de traitement la quasi-totalité des sujets infectés par le VIH évoluent vers le SIDA  
DEFICITS  IMMUNITAIRES  ACQUIS 6. Stress  y u  u  y u   Infection  /  MT  /  poussée  dune  maladie  inflammatoire  chronique
7. Séropositivité  VIH Lymphopénie  T CD4 Infections  opportunistes,  tumeurs  malignes
DEFINITIONS VIH : V irus de l I mmunodéficience H umaine Infection chronique de l organisme Altération progressive de l immunité cellulaire Ne pas confondre séropositivité VIH et SIDA Séropositivité VIH Infection chronique par le virus, sans préjuger de son stade        MAIS transmission du virus par voies sexuelle, sanguine, materno-fœtale On ne guérit pas de l infection par le VIH (éradication?) On reste séropositif à vie, y compris sous traitement ARV
SEROPOSITIVITE  VIH
215201/01s2uicq aesriatinummi sticiogieDéfnopathol1M mIum
Europe orientale & Asie centrale Europe occidentale m 1, r qu m e ill u i  on or 7 c 6 e 0 n  t 0 r 0 ae 0 [ 1 , 2 –– 2 , 1 m i l l i o n s ] 3 [480 000 – 1 , 9  m i l l i o n ] [600 000 – 1 , 1 m i l l i o n ] Asie de  lEst 800 000 M o y en --O r i e n t [ 6 2 0  0 0 0 –– 9 6 0  0 0 0 ] Caraïbes & Afrique du Nord Asie du Sud 230 000 380 000  [210 000 –– 2 7 0  0 0 0 ] [ 2 7 0  0 0 0 –– 5 0 0  0 0 0 ] 4 & ,  0 d  u  m S il u l d -i E -o s n t s 3 , 3 – 5 , 1  m i l l io n s ] Amér  iq m u il e l  i l o at n ineOcéanie 1 , 9  m il l i o n ] 75 000 [ 5 3  0 0 0 –– 1 2 0  0 0 0 ]
T o t a l :  3 3 , 2  ( 3 0 , – 6 3 – 6 , 1 )  m i l l i o n s
Adultes  et  enfants  vivants  avec  le  VIH  en  2007
ÉPIDEMIOLOGIE  MONDIALE Depuis 1981 : 65 millions de personnes infectées par le VIH 25 millions de décès du SIDA En 2007 (ONUSIDA, OMS) 33,2 m illions de ro positi f s V I H (50 % de femmes) 95% n ont pas accès aux traitements ARV (Afrique sub-saharienne) 2,5 millions de nouvelles infections /an 2,1 millions de décès liés au sida en 2007
DEFINITIONS Stade A : asymptomatique ou polyadéno athie Stade B : Perte de poids < 10 % du pois corporel Zona Infections récurrentes des voies respiratoires Signes cutanéo-muqueux mineurs (dermite séborrhéique, , … Stade C : infections opportunistes ou cancers classants SIDA
T o t a l : 2 , 5 ( 1 , – 8 4 – , 1 )  m i l l i o n s
Europe orientale & Asie centrale Europe occidentale m r que u or centrae [70 000–290 000] 46 000 31 000 [38 000–68 000] [19 000–86 000] Asie de lEst 92 000 M o y en --O r i e n t [21 000–220 000] C 1 a 7 r  a 0 ïb 0 e 0 s & Afr 3 iq 5 u 0 e 0 d 0 u Nord Asie du Sud [15 000–23 000] [16 000–65 000] &  3 d 4 u  0 S 0 u 0 d - -E 0 s t 80 000–740 000] Amér 0 i 0 q  u 0 e 0 l 0 atineOcéanie 14 000 0–220 000] [11 000–26 000]
Estimation  de  nouvelles  infections  par  le  VIH  en  2007
onummI golohtapicéfDiemuims itriseinatiu2sa qc2012011/61M
2701/21102siuqca seriatieéDificsti mmnuImmunopathologi 1M
Les  homosexuels  masculins  et  les  hétérosexuels  étrangers 2% 1% 37% Parmi les 60% contaminés par rapports hétérosexuels : - 47% d hommes -60% 58% d étrangers rappors rosexues rappors omosexuse injection de drogue autres
Source I : n  VS, déclaration obligatoire du VIH, données au 31/12/2008 corrigées pour les délais, la sous déclaration et les données manquantes
T o t a l : 2 , 1 ( 1 , – 9 2 – , 4 ) m il lions
Les  populations  les  plus  concernées  par  le  VIH  2008
EPIDEMIOLOGIE  FRANCE Environ 152 000 patients VIH+ (fin 2008) 50 000 patients séropositifs ignorent leur statut 6500 découvertes en 2008, dont 2500 chez les homosexuels masculins et 1900 chez des personnes d origine d Afrique Sub Saharienne qui represent les populations les plus touchées en France (respectivement 72 pour 10 000 et 44 pour 10 000) Réduction du nombre de décès Nécessité de renforcement du dépistage précoce et de la En Languedoc Roussillon, 3989 patients suivis en 2009 (55% dans l Herault, 22% dans le gard et 16% dans les PO)
EPIDEMIOLOGIE Mortalité Mortalité  à  5  ans  patients  au  stade  SIDA 1995 2003 Causes classantes 39% 8% SIDA Causes non 17% 9% classantes SIDA Sur  risque  de  néoplasie  (surtout  poumon,  foie,  canal  anal) Sur  risque  cardio vasculaire
Décès par SIDA en 2007 Europe orientale & Asie centrale Europe  occidentale m r 2 q 1 u  e 0  0 u 0  or  centra e [42 000–88 000] 12  000 [18 000–31 000] [<  15  000] As 3 ie 2   d 0 e 0  lE 0 st M o y en --O r i e n t [28 000–49 000] Caraïbes & Afrique du Nord Asie du Sud 11 000 25 000 &  d u  S u d - -E s t [9800–18 000] [20 000–34 000] 270 000 [230 000–380 000] Amérique latine Océanie 0 8 0  – 0 9 0 1 0 000] 1400 [<500–2700]
Munitaires acquis02112/1082I1 unmmatoplohoeigiféDsticmmi 
EPIDEMIOLOGIE Transmission PERINATALE     Par voie t ransplacentaire Lors de l accouchement Par l allaitement maternel Sans traitement, le taux de transmission est estimé à 20%.  Augmente avec l âge et le niveau d immunodépression de la mère Diminue sous multi-thérapie à 0.6% si charge virale < 1000 copies/ml
EPIDEMIOLOGIE Transmission VOIE SEXUELLE Le Ris ue dé end du t e de rati ue sex la personne, et du degré de susceptibilité du partenaire non infecté Rapport anal réceptif: 1% Rapport vaginal (réceptif et insertif) et rapport anal insertif: 0.1% Rapports orogénitaux: risque très faible mais non nul Ces risques sont modulés selon la charge virale du patient source (éjaculation, primoinfection…), la présence l ulcérations ou de sang (viol, rapport traumatique, règles…), la circoncision…
Pathol Pathologies non classantes SIDA ogies classantes SIDA (36%) Toxoplasmose cérébrale, mphome cérébral, cryptococcose cérébrale eucoencéphalopathie multifocale progressive Atteinte cardiovasculaire Rétinite à CMV (7%) Pneumocystose, tuberculose Aotut eninotne  (hépatique viraleLymphome 15%) Colite à CMV, cryptosporidie, microsporidie SIDA (7%) yco act r es atyp ques Suicide (5%) Maladie de Kaposi Syndrome cachectisant du VIH: Mortalité (ANRS  EN  19,  2005) AFimèvarieg riinsseexpmlieqnut,é ed iparrrohloéen gcéheronique, asthénie,
EPIDEMIOLOGIE Transmission VOIE SANGUINE: Transfusions et dérivés sanguins: Exclusion de tous les donneurs à risque et dépistage obligatoire de tous les dons depuis 1985, mais persistance d un risque lié à la « fenêtre sérologique » (1,75 pour 1 million de dons) Injection de drogue : risque 0.67% lors d un échange de seringue piqure; 0,03% après projection NB: facteurs favorisants: blessure profonde, sang visible, aiguille creuse, patient source ayant une charge virale élevée
 itsunmmaiits reuqca02si2/119210M1 ImmunoptaoholigeéDific
VIROLOGIE Rétrovirus  (virus  à  ARN)  Virus  enveloppé Diversité  génétique  du  VIH   1  :  ma or a re  VIH  2  :  Afrique  de  l Ouest  ++  (environ  500  cas  en  France) Nombreux  groupes  et  sous types  de  VIH Multiplication  virale  =  réplication  intracellulaire Etapes  de  la  réplication  =  CYCLE  VIRAL Pénétration  (de  la  cellule) ranscr p on  nverse  Intégration  de  l ADN  dans  le  génome  de  la  cellule Tra n c r i p t i o n A D N  en  ARN Traduction  en  protéines  virales Assemblage Maturation  et  bourgeonnement
gag pol env Polyprotéine  précurseur  env  gp160 P53 Polyprotéine  précurseur  Gag protéolyse protéolyse protéolyse Protéase Transcriptase Intégrase protéolyse protéolyse p10 Inverse p32 gp  120 gp  41 p17 p24 p15
rion  Structure
P17 gag ca pside p24
Cycle réplicatif
VIH
Souche VH-1 Co-récepteur Chimiokines Tropisme Syncitia Stade RANTES Cellules T CD4+ 100% avant SIDA R5 CCR5 MIP-1a - >50% après SIDA MIP-1b Macrophages Cellules T CD4+    -
Souche VIH-1, co-récepteur et tropisme
ARN progénique Traduction Assemblage des ARN génomiques et des protéines du virion Maturation Relargage par bourgeonnement protéolytique
giloDéecifi its 1MmmIponuohtais2011/201210mmnutiiaer scauq
Seuil  de  détection J0 8 10 15 22 26 Temps  (jours) Antigénémie P24 ADN  Proviral Fenêtre  Sérologique Apnatr  iEcLoIrSpAs  anti  VIH  positifs  Ac  anti  VIH  positifs  par  Western  Blot
Représentation  schématique  des  marqueurs  virologiques  au  cours  de  la  primo infection  par  le  VIH  en  l absence  de  traitement Ac anti  VIH Taux  des  anti gp 160 marqueurs anti gp120 anti gp41 anti p24 ARN VIH
VIROLOGIE Tests  de  dépistage  Sérologie Détection des anticorps contre le virus tests: pu s con rmat on par estern ot. Se positive en 22 à 26 jours, fiable et rapide Attention: « Fenêtre sérolo e » giqu Détection de l antigène viral p24 Dès le 15 e jour et persist ance environ 15 jours       Encore plus précoce: 10 jours Coût, nécessite de laboratoire spécialisé
Détection des anticorps anti-VIH Gp160 Blot+: 2 anti-env gp120 1 anti-gag/pol Blot+: 2 anti-env -Blot+ probable: gp105 2 anti-env ou 8 pp5658 1 anti-gp160 +1 anti-p24 pp565 gp41 Blot-: aucune bande Blot à contrôler: 1 anti-gp160 ou 1 anti- 34 ou 1 anti-p24 p34 gp36 p25 Blot -: autres p26 Blot à contrôler: autres HIV-1HIV-2
Diagnostic  sérologique  de  l infection 1 er Prélèvement EIA  combiné  (Ag  P24  +  Ac  VIH 1et 2) EIA EIA  + Absence  d infection  Blot ou n ec on  <   sema nes  ‐ P24  ou  ARN P24  et/ou  ARN  + P24  et/ou  ARN Infection  récente  ? Infection  r cente  ? Variant  VIH 1  ? +  15  jours VIH 2  ? Faux  EIA  + 2 ème Prélèvement EIA  combiné  (Ag  P24  +  Ac  VIH 1et 2) EIA EIA  + Erreur  (identité  tube,  contamination  ) Infection
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