Cell migration and organization [Elektronische Ressource] / von Hasnaa Fatehi

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• Publié par: goethe_universitat_frankfurt_am_main
• Publié le: 01 janvier 2009
• Nombre de lectures: 35
• Langue: Deutsch
• Poids de l'ouvrage: 2 Mo

Extrait

Cell Migration and Organization
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades
der Naturwissenschaften
vorgelegt beim Fachbereich Biowissenschaften
der Goethe Universit¨at
in Frankfurt am Main
von
Hasnaa Fatehi
aus Casablanca (Marokko)
Frankfurt am Main 2009
(FB 15)Vom Fachbereich Biologie der Goethe Universit¨at als Dissertation
angenommen.
Dekan: Prof. Dr. Volker Muller¨
1. Gutachter: Prof. Dr. Jurgen Bereiter-Hahn¨
2. Gutachter: Prof. Dr. Marcus Bleicher
3. Gutachter: Dr. Michael Meyer-HermannWhat ever you do will be insignificant but it is very important that you do it.
Mahatma GhandiKurzfassung
Zellen sind komplexe biologische Strukturen. Um sie zu verstehen braucht es daher die
Kombination mehrerer verschiedener Herangehensweisen. Wir befassen uns hier speziell
mitZellmigration.ObwohldieseimausgewachsenenOrganismuskeinesoherrausragende
Rolle mehr spielt, ist es bekannt das sich einige Zelltypen, unter anderem Lymphozyten,
Makrophagen oder Fibroblasten, w¨ahrend einer Immunantwort aktiv durch das Gewebe
bewegen. Die Signale, die w¨ahrend einer solchen Immunantwort Informationen zwis-
chen den Zellen ubermitteln, sind daruber hinaus essentiell fur die selbstregulierende¨ ¨ ¨
Entwicklung von Geweben und Organen und steuern globale Prozesse in Korper. Funk-¨
tionsstorungen in diesem Signal-Netzwerk stehen im Zusammenhang mit Leiden, wie¨
zum Beispiel Krebs oder Autoimmun-Erkrankungen wie Diabetes und Hepatitis.
Die hier vorgestellte Arbeit befasst sich mit der Unterscheidung verschiedener Wech-
selwirkungen auf interzellul¨arer Ebene anhand der experimentell beobachteten Mor-
phologie eines Zell-Systems. Wir verwenden Computersimulationen als eine bew¨ahrte
Methode, um von der Morphologie auf die zugrunde liegenden interzellul¨are Wechsel-
wirkungen zu schliessen. So konnten Computersimulationen beispielsweise auf der Ba-
sis von Migrationsdaten fu¨r B-Zellen in Keimzentren, welche mit der Zwei-Photonen-
Mikroskopie gewonnen worden waren, aufkl¨aren, welche Rolle die Chemotaxis bei der
Etablierung der dunklen und hellen Zone in Keimzentren spielt. Dabei stellte sich heraus,
daß Chemotaxis - entgegen dem gangigen Migrationsmodell fur B-Zellen in Keimzen-¨ ¨
tren - die B-Zell-Migration lediglich zeitlich und raumlich begrenzt bestimmt. Anstatt¨
fortwahrendvonChemotaxisgetriebenzusein,bewegensichB-ZellenaufderSuchenach¨
¨Uberlebenssignalen zumeist per Diffusion (Zufallsbewegung) in den Zonen des Keimzen-
trum. Wir verwenden in dieser Arbeit ein mathematisches Modell, welches die bedeu-
tenden Rollen von Chemotaxis und Phototaxis in den meist auf Zell-Ebene ablaufend-
en Aktionen beschreibt und so experimentatorischen Biologen bei deren Unterscheidung
helfen kann. Eine wesentliche Frage, die in dieser Arbeit hinsichtlich Zell-Kommunikation
und Aggregation diskutiert wird, ist die Distanz, u¨ber die diese Prozesse wirken k¨onnen
und ob es, abgesehen von chemischer Diffusion, andere Mechanismen gibt, beispielsweiseiv Kurzfassung
Phototaxis, die zu Aggregation fuhren konnen. Im vorgestellten Modell konnen Zellen¨ ¨ ¨
Signale empfangen und aussenden; diese integriert, werden um Informationen uber ihre¨
Umgebung zu sammeln und dementsprechend zu reagieren. Eine gut untersuchte Art
zellularer Kommunikation arbeitet uber die Freisetzung von Chemokinen und Diffusion.¨ ¨
Auch Licht kann einen großen Einfluss auf das Verhalten der Zellen haben, speziell bei
Aggregations-Prozessen. Die folgende Arbeit will vor allem ein Modell vorstellen, welches
dazu beitragen kann, experimentatorischen Biologen dabei zu helfen, die Unterschiede in
den Auswirkungen von Chemotaxis und Phototaxis zu erkennen, sowie die Mechanismen
aufzuzeigen, die der zellul¨aren Aggregation zu Grunde liegen.
UnserModellisteinAnsatzChemotaxisundPhototaxiszusimulieren.DieErgebnisse
unserer Simulationen zeigen, daß Zellaggregation ein Prozess ist, der komplizierter ist
als es zunachst erscheinen mag. So kann zum Beispiel das Herauslosen von Zellen aus¨ ¨
einem bestehendem Aggregat den uberraschenden Effekt haben, den Grad der Aggre-¨
gation schlußendlich zu erhohen. Dagegen erschwert vermehrte diffusion der Zellen den¨
Aggregationsprozess. Bei bestimmten Werte der Herauslosungsrate werden sich Zellen,¨
die von kleineren Aggregaten abgel¨ost werden, bei gro¨ßeren Aggregaten ansiedeln, da
diese st¨arkere Signale aussenden. Eine Beobachtung der Zellbewegungen in der Simu-
lation zeigt, daß Aggregate aufgrund solcher Diffusions- und Umordnungsprozesse um
ihren Schwerpunkt oszillieren. Zellen, die sich innerhalb eines Aggregates aufgrund von
Diffusion bewegen, kehren in Abh¨angigkeit von den Anziehungskr¨aften zu der stabil-
sten Position zuru¨ck. Außerdem sind sich die durch Chemotaxis und Phototaxis verur-
sachten Aggregationsmuster sehr ¨ahnlich und ko¨nnen nicht mit bloß Auge unterschieden
werden. Bei gleicher Zell-Zell Interaktionsreichweite R kann es jedoch zu sehr unter-
schiedlichen Aggregations-Muster kommen, wie unsere Simulationen zeigen. Wahrend R¨
die Signal-Reichweite zwischen zwei Zellen ist, sind die Aggregationsmuster durch die
effektive Reichweite R charakterisiert. Die effektive Reichweite berucksichtigt kollek-¨eff
tive Effekte von Aggregaten und hangt von dem zugrundliegenden Signalprozess ab.¨
Die effektiven Kommunikationsdistanzen innerhalb derer Zellen sich wahrnehmen sind
die Schlusselparameter, um zwischen Chemotaxis und Phototaxis zu unterscheiden. Es¨
konnte gezeigt werden, daß der Bereich der R-Werte bei denen Chemotaxis und Photo-
taxis unterschieden werden kann experimentell relevant ist. Zum Beispiel wurde bei blut-
bildenden CD34+ Zellen eine Kummunikationsreichweite von ca. 14 Zelldurchmessern
beobachtet. Dieser Umstand kann genutzt werden, um einen unbekannten SignalprozessKurzfassung v
ausgeschatztenSignalSchwellwertenundSignalstarkenzuermitteln.Eineexperimentelle¨ ¨
Bestimmung von R aus Zwei-Zell-Experimenten und R aus der Analyse von Aggrega-eff
tionsmustern ist dann ausreichend, um zwischen Chemotaxis und Phototaxis zu unter-
scheiden. Die Ergebnisse der Dissertation stellen das erste Modell dieser Vorgange dar¨
undzielendaraufab,chemotaktischesundphototaktischesVerhaltenaufeinenphenome-
nologischen Niveau zu vergleichen. Fur weitergehende Analysen mussen die spezifischen¨ ¨
Genotypen der Zellen beru¨cksichtigt werden. Heute fehlt es noch an experimentellen
Daten, die fu¨r die eine theoretische biologische Modellierung notwendig sind. Daher
betonen wir die Unterschiede zwischen diesen beiden Mechanismen, die es erlauben
zwischen Prozessen der Aggregation im Experiment zu unterscheiden. Außerdem kann
unser Modell die Untersuchung weiterer Parameter vereinfachen, die bei der Analyse von
großen Systemen mit hohen Zelldichten und erschiedenen Wechselwirkungen notwendig
sind.