On selected numerical approaches to cellular tissue [Elektronische Ressource] / von Gernot Schaller

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• Publié par: goethe_universitat_frankfurt_am_main
• Publié le: 01 janvier 2006
• Nombre de lectures: 29
• Langue: Deutsch
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Extrait

On selected numerical approaches to
Cellular Tissue
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades
der Naturwissenschaften
vorgelegt beim Fachbereich Physik
der Johann Wolfgang Goethe – Universitat¨
in Frankfurt am Main
von
Gernot Schaller
aus Wismar
Frankfurt am Main 2005
(D F1)¨Vom Fachbereich Physik der Johann Wolfgang Goethe – Universitat als Dissertation angenommen.
Dekan: Prof. Dr. Wolf Aßmus
Gutachter: Prof. Dr. Horst Stock¨ er
Prof. Dr. Jur¨ gen Bereiter Hahn/ Dr. Michael Meyer Hermann
Datum der Disputation:i
Kurzfassung
Theoretische Modelle von in der Natur existierenden komplizierten Systemen erlauben es, Hypo
thesen zunachst¨ nicht am realen System, sondern an einem Modell zu testen. Im Vergleich zur
Durchfuhrung¨ von realen Experimenten haben diese theoretischen Experimente die Vorteile einer
totalen Kontrolle von Messfehlern und verursachen oftmals um Großenordnungen¨ geringere Kosten.
Das realistische System kann nicht komplett durch theoretische in silico Modelle beschrieben wer-
den, denn diese vereinfachen Systemeigenschaften, um eine theoretische Behandlung uberhaupt¨ erst
zu ermoglichen.¨ Dadurch ergibt sich jedoch die Moglichk¨ eit, die im System relevanten Mechanismen
zu identifizieren.
Viele Modelle benutzen Kontinuumsbeschreibungen von Konstituenteneigenschaften, um das System
mit ordinaren¨ oder partiellen Dierentialgleichungen zu beschreiben. Im Gebiet der Gewebemodel
le erfreuen sich gerade im Hinblick auf einen eventuell monoklonalen Ursprung von Krankheiten
wie Krebs agentenbasierte Ansatze¨ großer Beliebtheit, denn in diesen Modellansatzen¨ wird jede Zel
le individuell im Modell reprasentiert¨ und somit lassen sich die Nachkommen einer einzelnen Zelle
¨individuell verfolgen. Im Hinblick auf die großen Zellzahlen in hoheren Organismen werden agenten
basierte Modelle benotigt,¨ welche mit vergleichsweise geringen numerischen Aufwand gelost¨ werden
konnen.¨ Ein bekannter Ansatz besteht darin, die raumliche¨ Dynamik der Zellen auf einem Gitter zu
modellieren, indem eine Zelle durch einen oder, fur¨ hohere¨ gewunschte¨ Auflosungen,¨ auch durch
mehrere Gitterpunkte approximiert wird. Der Zustand der Zellen auf dem Gitter andert¨ sich durch
lokale Wechselwirkungsregeln. Diese Ansatze¨ fuhren¨ allerdings oft zu numerischen Gitterartefakten,
welche durch stochastische Wechselwirkungsregeln reduziert werden konnen.¨ Die Verbindung von
Modellparametern mit messbaren Observablen wird dadurch jedoch nochmals erschwert. In Hinsicht
auf die Bewertung der Ergebnisse von darauf basierenden Modellen taucht auch die Frage auf, ob die
intrinsische gitterbasierte Reprasentation¨ die Ergebnisse eventuell verfalscht.¨ Diese Frage kann nur
mit Modellen beantwortet werden, welche diese Naherung¨ aufgeben.
Die vorliegende Arbeit fuhrt¨ numerische Methoden fur¨ die Konstruktion von gitterfreien Modellen
zellularen Gewebes ein. Um die Anwendbarkeit zu demonstrieren, werden sie auf verschiedene biolo
gische Modellsysteme angewandt und auch teilweise mit kontinuumsbasierten Methoden verglichen.
Unter der Annahme von kontaktvermittelten Zell Zell Wechselwirkungen kann mit Zuhilfenahme der
Nachbarschaftstopologie die Zahl der zu betrachtenden Wechsel deutlich reduziert wer-
den. Die regulare¨ Delaunay Triangulation stellt dabei eine Methode dar, solche Topologien ezient
zu erstellen: Das Objekt wird durch eine Kugel reprasentiert,¨ deren Nachbarschaft mit anderen Ob
jekten (Kugeln) durch die Delaunay Triangulation definiert ist. Objekte, welche in der Triangulationii
nicht verbunden sind, haben auch keinen Kontakt untereinander und die entsprechenden Kontakt
wechselwirkungen mussen¨ nicht berucksichtigt¨ werden. Zur Delaunay Triangulation kann, analog
zur Wigner Seitz Zelle, geometrisch eine duale Konstruktion, die Voronoi Zerlegung, eingef uhrt¨ wer-
den. Diese duale Konstruktion ermoglicht¨ es auch, geometrische Korrekturen des Zellvolumens bei
¨mehrfachen Uberlapps zu berechnen. Die Modellierung von lebendem Gewebe stellt jedoch deutlich
erhohte¨ Anforderungen an die benutzte Delaunay Triangulation: Die Zellbewegung erfordert die Un
terstutzung¨ kinetischer Punktmengen, und Prozesse wie Zellteilung und Zelltod korrespondieren mit
dem Einfugen¨ bzw. Entfernen von Kugeln aus der Triangulation. Eine Triangulation, welche dies si
multan leistet, wurde im Rahmen dieser Arbeit erstmals erstellt: In dieser Implementation wird die
¨Anderung der Nachbarschaftstopologie durch eine Folge von elementaren topologischen Transfor-
mationen reprasentiert.¨ Gleichfalls werden in der vorliegenden Arbeit verwendete Algorithmen zum
Einfugen¨ bzw. Entfernen von Objekten diskutiert. Von besonderem Interesse ist hierbei ein neuarti
ges Kriterium zur Berechnung der maximalen Schrittweite, welches in den kinetischen Algorithmen
Anwendung findet. Die durchschnittliche algorithmische Komplexitat¨ der Kontakt Erkennung durch
die Delaunay Triangulation ist dominant bestimmt durch den verwendeten kinetischen Algorithmus
und skaliert damit linear mit der Zahl der betrachteten Objekte fur¨ realistische Modellapplikationen.
Da die Dynamik von Zell Zell Kontakten nicht genau verstanden ist, wird ein fur¨ unbelebte Materie
etabliertes Kontaktmodell (JKR Modell) diskutiert und fur¨ seine Anwendbarkeit auf Gewebesimu
lationen modifiziert. Dies beinhaltet die Erweiterung durch dissipative und stochastische Krafte.¨ Im
Gegensatz zur Langevin Gleichung wird jedoch auch Zell Zell Reibung und Reibung mit station aren¨
Randbedingungen mit einbezogen, so dass die Bewegungsgleichungen erheblich komplexer werden.
In der uberd¨ ampften¨ Naherung¨ mx¨ 0 konnen¨ diese auf die Form
A(t)x˙(t) = b(t)
gebracht werden, wobei der Vektor b(t) sowohl konservative als auch stochastische Wechselwirkun
gen, und die Matrix A(t) die dissipativen Krafte¨ enthalt.¨ Da die Matrix A(t) dunn¨ besetzt und fur¨
¨physiologische Parameter auch positiv definit ist, konnen iterative Methoden wie die der konjugierten
Gradienten benutzt werden, um das System nach x˙(t) und, nach zeitlicher Integration mit adaptiver
Schrittweite, somit nach der zellularen Kinetik x(t) aufzulosen.¨
¨Die Ubertragung von Informationen aller Art im Gewebe wird jedoch nicht nur durch Kontaktwech
selwirkungen, sondern auch durch diundierende Substanzen bewerkstelligt. Im einfachsten Fall han
delt es sich z. B. um die Diusion von Nahrsto¨ en. Aufgrund des riesigen Großenunterschieds¨
zwischen einzelnen Molekulen¨ und Zellen konnen¨ diundierende Signal und Nahrsto¨ e durchiii
Reaktions Diusions Gleichungen der Form
@u
=r [D(x; t)ru(x; t)] + Q(x; t)
@t
hinreichend beschrieben werden. Dabei beschreibt u(x; t) die raumlich¨ und zeitlich heterogene Dy
namik des diundierenden Faktors, D(x; t) den im Allgemeinen von den lokalen Bedingungen
abhangigen¨ eektiven Diusionskoezient und Q(r; t) die lokale Aufnahme bzw. Produktionsra
te des diundierenden Faktors. Die diskretisierte Version solcher partieller Dierentialgleichungen
¨lasst¨ sich auf einer Rechteck Diskretisierung durch denUbergang von Dierentialquotienten zu Dif
ferenzenquotienten erhalten und fuhrt¨ auf die Losung¨ dunnbesetzter¨ Gleichungssysteme mit speziel
ler band diagonaler Struktur. Diese Arbeit diskutiert verschiedene numerische Methoden zur Losung¨
dieser Gleichungen, welche im Rahmen der Modellkonstruktion erstellt und verglichen wurden. Das
beinhaltet sowohl Losungen¨ fur¨ das volle zeitabhangige¨ System als auch die Losung¨ im Gleichge
@uwicht, d. h. fur¨ 0. Um eine konsistente Verbindung mit gitterfreien agentenbasierten Model @t
len herzustellen, werden die lokalen Konzentrationen an den Zellzentren durch lineare Interpolation
zwischen den Gitterpunkten berechnet. Dieses Vorgehen kann nur angewendet werden, wenn die Git
terkonstante des Diskretisierungsgitters auf Bereiche oberhalb der typischen Zellgroße¨ eingeschrankt¨
ist.
Der Zellzyklus wird im Modell durch interne diskrete Zustande¨ der Agenten reprasentiert,¨ d. h. in
Abhangigk¨ eit des internen Zustandes verandern¨ die Agenten ihre Eigenschaften. Das Modell unter-
¨scheidet dabei zwischen M Phase, G Phase, S=G Phase und einer G Phase,uber deren Dauer die1 2 0
Gesamtzellzykluszeit gesteuert wird. Zusatzlich¨ konnen¨ die Modellagenten nekrotisieren, was im Mo
dell durch ein Ende der Nahrsto¨ aufnahme und eine – verzogerte¨ – Entfernung der Agenten aus der
Simulation realisiert wird. An einzelnen biologischen Systemen wird das Modell weiter spezifiziert.
Multizellulare¨ Tumorspharoide¨ sind in vitro Systeme von unsterblichen Zell Linien, welche in dreidi
mensionaler Kultur spharische¨ Zellpopulationen formen. Aufgrund des Nahrsto¨ mangels im Inneren
der Spharoide¨ bildet sich in der Regel eine typische, durch Schichten bestimmte Struktur heraus:
Ein nekrotischer Kern ist umgeben von einer nichtproliferierenden Zellschicht, welche wiederum von
einer außeren¨ Schicht proliferierender Zellen umgeben ist. Eine solche Strukt