Pharmacogenetic screening of psychiatric inpatients [Elektronische Ressource] : associations between clinical outcome and selected polymorphisms in drug metabolism, drug transport and drug target structures / Barbara Laika

Barbara Yechton

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TECHNISCHE UNIVERSITÄT MÜNCHEN Lehrstuhl für Bioanalytik Pharmacogenetic screening of psychiatric inpatients: Associations between clinical outcome and selected polymorphisms in drug metabolism, drug transport and drug target structures Barbara Laika Vollständiger Abdruck der von der Fakultät Wissenschaftszentrum Weihenstephan für Ernährung, Landnutzung und Umwelt der Technischen Universität München zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Naturwissenschaften genehmigten Dissertation. Vorsitzender: Univ.3Prof. Dr. W. Huber Prüfer der Dissertation: 1. Priv.3Doz. Dr. K. Kramer 2. Priv.3Doz. Dr. W. Steimer 3. Univ.3Prof. Dr. A. Gierl Die Dissertation wurde am 18.11.2008 bei der Technischen Universität München eingereicht und durch die Fakultät Wissenschaftszentrum Weihenstephan für Ernährung, Landnutzung und Umwelt am 03.03.2009 angenommen. If it were not for the great variability among individuals, medicine might be a science not an art. (Sir William Osler, 1892) Acknowledgments Die vorliegende Arbeit entstand am Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München wofür ich Herrn Prof. Dr. Neumeier herzlich danken möchte. Mein besonderer Dank gilt Herrn OA PD Dr.

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• Gesundheit

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• Publié le: 01 janvier 2009
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• Langue: Deutsch
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Extrait

TECHNISCHE UNIVERSITÄT MÜNCHEN

Lehrstuhl für Bioanalytik


Pharmacogenetic screening of psychiatric inpatients:
Associations between clinical outcome and selected polymorphisms in drug
metabolism, drug transport and drug target structures


Barbara Laika


Vollständiger Abdruck der von der Fakultät Wissenschaftszentrum
Weihenstephan für Ernährung, Landnutzung und Umwelt der Technischen
Universität München zur Erlangung des akademischen Grades eines

Doktors der Naturwissenschaften

genehmigten Dissertation.



Vorsitzender: Univ.-Prof. Dr. W. Huber
Prüfer der Dissertation:
1. Priv.-Doz. Dr. K. Kramer
2. Priv.-Doz. Dr. W. Steimer
3. Univ.-Prof. Dr. A. Gierl



Die Dissertation wurde am 18.11.2008 bei der Technischen Universität München
eingereicht und durch die Fakultät Wissenschaftszentrum Weihenstephan für
Ernährung, Landnutzung und Umwelt am 03.03.2009 angenommen.














If it were not for the great variability among
individuals, medicine might be a science not an art.

(Sir William Osler, 1892)










Acknowledgments
Die vorliegende Arbeit entstand am Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie des Klinikums
rechts der Isar der Technischen Universität München wofür ich Herrn Prof. Dr. Neumeier herzlich
danken möchte. Mein besonderer Dank gilt Herrn OA PD Dr. Werner Steimer für die Betreuung bei
der Durchführung dieser Arbeit, die zahlreichen wissenschaftlichen Anregungen und Ratschläge
sowie die ständige Diskussionsbereitschaft. Herrn PD Dr. Stefan Leucht danke ich für die Betreuung
der Studie an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Klinikums rechts der Isar, sowie für
die Hilfsbereitschaft bei medizinischen und klinischen Fragestellungen. Mein Dank für die
Studienbetreuung gilt auch Herrn Dr. Werner Kissling, Herrn Dr. Stephan Heres, sowie allen an der
Datengenerierung beteiligten Ärzten der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie. Bei Frau Dr.
Schneider und dem Laborteam möchte ich mich sehr für die Hilfe bei den LC-MS/MS Messungen
bedanken. Für die Unterstützung bei der Durchführung des Promotionsverfahrens danke ich Herrn
Prof. Dr. Huber, Herrn Prof. Dr. Gierl und Herrn PD Dr. Karl Kramer, dessen konstruktive Kritik bei der
Erstellung der Endfassung dieser Doktorarbeit sehr hilfreich war.
Für die ausgezeichnete Unterstützung und die nette Arbeitsatmosphäre im PCR-Labor des Instituts
für Klinische Chemie und Pathobiochemie danke ich Anita Schreiegg, Caroline Wallner, Christine
Grubmüller und Christine Uhlich. Auch möchte ich mich bei meinen Doktoranden-Kollegen Julia
Bachofer, Tobias Müller und Johannes Popp für ihre Kollegialität und ihre große Hilfs- und
Diskussionsbereitschaft bedanken.
Mein ganz besonderer Dank gilt meiner Familie, meinem Freund und allen meinen Freunden, die mir
zur Seite standen und die dafür sorgten, dass ich nicht vergaß, dass es noch andere wichtige Dinge
im Leben gibt.

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Abbreviations
Acc.No. accession number
ACE angiotensin converting enzyme
AD antidepressant(s)
ADR adrenoceptor
AGNP Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie
Ala alanine
Anc(h) anchor probe
AP antipsychotic(s)
ARMS amplification refractory mutation system
ATC anatomic therapeutic chemical classification system
BDNF brain derived neurotropic factor
BHQ black hole quencher
BLAST basic local alignment search tool
BMI body mass index
bp base pair(s)
BSA bovine serum albumin
C cytosine
cAMP cyclic adenosine mono phosphate
CGI clinical global impression
CNS central nervous system
COMT catechol-O-methyl transferase
CYP cytochrome P450
Cys cysteine
DAT dopamine transporter
DBH dopamine beta hydroxylase
del deletion
DNA deoxyribonucleic acid
dNTP deoxynucleotide triphosphate
DOTES dosage record and treatment emergent symptom (side effects) scale
DRD dopamine receptor
EDTA ethylenediamine tetraacetic acid
EM extensive metabolizer
EPS extrapyramidal-motoric symptoms
F20-F29 schizophrenia, schizotypal and delusional disorders
F30-39 mood (affective) disorders
FAM fluoresceine
FKBP5 FK506 binding protein 51
FRET fluorescence resonance energy transfer
G guanine
Gly glycine
GNB guanine nucleotide binding protein, G-protein
HEX hexachlorofluorescein
His histidine
HPA hypothalamic-pituitary-adrenal
HPLC high performance liquid chromatography
5-HT 5-hydroxy-tryptamine = serotonin
5-HTT serotonin transporter
5-HTTLPR serotonin transporter length polymorphism
HWE Hardy-Weinberg equilibrium
ICD-10 international classification of diseases by World Health Organization
IM intermediate metabolizer (= with impaired metabolism)
ins insertion
kbp kilo base pair(s)
KCl potassium chloride
KWT Kruskal-Wallis test
LC LightCycler
LCRed610 LightCycler Red 610 Fluorescent Dye (emits at 610 nm)
4
LCRed640 LightCycler Red 640 Fluorescent Dye (emits at 640 nm)
LCRed705 LightCycler Red 705 Fluorescent Dye (emits at 705 nm)
LED light-emitting diode
MAO-A monoamine oxidase A
MDR1 multi drug resistance gene 1
Met methionine
MgCl magnesium chloride 2
mL milliliter
mM millimolar
mRNA messenger ribonucleic acid
MS/MS tandem mass spectrometry
MWU Mann-Whitney U test
LL microliter
LM micromolar
n number
NA noradrenaline = norepinephrine
NaCl sodium chloride
NEB New England Biolabs
NCBI National Center for Biotechnology Information
NET norepinephrine transporter
NMDA N-methyl-D-aspartate
NRI noradrenaline reuptake inhibitor
OR odds ratio
Ph phosphate
PCR polymerase chain reaction
PD pharmacodynamics
PDS paranoid depression scale
PDS-P paranoid depression scale, paranoid subscale
PDS-D paranoid depression scale, depression subscale
PG pharmacogenetics
P-gp P-glycoprotein
PK pharmacokinetics
PM poor metabolizer
RFLP restriction fragment length polymorphism
r correlation coefficient
SD standard deviation
sen(s) sensor probe
Ser serine
SNP single nucleotide polymorphism
SNRI selective noradrenaline reuptake inhibitor
SSNRI selective serotonin noradrenaline reuptake inhibitor
SSRI selective serotonin reuptake inhibitor
T thymine
Taq Thermophilus aquaticus
TaqMan probe exonuclease probe
TBE Tris-Borate-EDTA buffer
TCA tricyclic antidepressant(s)
TDM therapeutic drug monitoring
T (°C) melting temperature (or point) m
TPH tryptophan hydroxylase
Tyr tyrosine
UM ultrarapid metabolizer
U/LL units/microliter
UV ultraviolet
V volt
Val valine
VNTR variable number of tandem repeats
WHO World Health Organization
5

Terms
1adapted from Roden et al. (2006) :
Allele one of alternative forms at a genetic locus on a single chromosome, one
inherited from each parent.
Candidate gene a gene in which variants could plausibly explain a given phenotype, such as
severity of disease or variable response to drug.
Genome the collection of all DNA in an organism. Only a small proportion (probably
<3%) of human genomes encodes proteins.
Genetic variant a difference in DNA sequence compared with a reference sequence.
Genotype the genetic makeup of an individual, which may refer to the whole genome or
to specific genes or regions of genes.
Haplotype a set of genetic variants which are inherited together. Polymorphisms that are
co-inherited more often than by chance alone are in linkage disequilibrium.
Haplotype blocks may include many individual polymorphisms in high linkage
disequilibrium.
Homozygous the same alleles in a specific region of DNA.
Heterozygous different alleles in a specific region of DNA.
Mutation rare variants, most often in coding regions, which are often associated with
genetic diseases, such as cystic fibrosis or sickle cell anemia.
Phenotype measurable characteristics of an organism. These may derive from the
genotype, the environment, or the combination of both. Organisms with the
same phenotype can have different genotypes.
Polymorphism mutation with a frequency greater than 1% in a given population.
Wildtype (in most cases more frequent) genetic variant of the reference sequence.


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Contents
Acknowledgments.................................................................................................... 3
Abbreviations............................................................................................................ 4
Terms......................................................................................................................... 6
Contents...........................................................