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Informations
Publié par | Thesee |
Nombre de lectures | 19 |
Langue | Français |
Poids de l'ouvrage | 7 Mo |
Extrait
UNIVERSITÉ DU DROIT ET DE LA SANTÉ – LILLE 2
THÈSE
Présentée pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DU DROIT ET DE LA SANTÉ
DISCIPLINE : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Spécialité : Biochimie et biologie moléculaire
par
Laure DELESTRÉ
Régulation transcriptionnelle du gène RHOH et potentielles cibles
de la protéine dans différents modèles hématopoïétiques normaux
et leucémiques
Thèse dirigée par le Dr Sylvie ZOUITINA-GALIEGUE
Soutenue le 17 Décembre 2010 devant le Jury composé de :
Professeur Bruno QUESNEL Président
Docteur Josiane PIERRE Rapporteur
Docteur Nadine VARIN-BLANK Rapporteur
Professeur Xavier TROUSSARD Examinateur
Docteur Carl Simon SHELLEY Examinateur
Docteur Sylvie ZOUITINA-GALIEGUE Directeur de Thèse
tel-00612958, version 1 - 2 Aug 2011
Les cellules leucémiques persistent chez l'hôte malgré les traitements. Cette persistance
des cellules tumorales, en particulier à long terme, constitue le facteur majeur d'échec des
stratégies thérapeutiques mises en place. Notre équipe étudie les facteurs pouvant contribuer au
phénomène de persistance des cellules leucémiques chez l’hôte, principalement au cours des
hémopathies malignes de type leucémies aigues et leucémies myéloïdes chroniques. Le Docteur
Sylvie Zouitina-Galiègue en collaboration avec le Docteur Carl Simon Shelley ont mis en
évidence la répression du gène RHOH dans deux hémopathies malignes : la leucémie T de
l’adulte et la leucémie à tricholeucocytes, un facteur de progression tumorale dans cette dernière.
Ces deux chercheurs sont tous deux les porteurs de mon projet de thèse. Le Docteur Sylvie
Zouitina-Galiègue possède des connaissances pointues sur l’expression du gène RHOH et les
méthodes pour étudier sa régulation, et le Docteur Carl Simon Shelley a des acquis aussi bien sur
la régulation transcriptionnelle et les techniques associées, mais aussi sur les deux pathologies
étudiées. Ils sont donc complémentaires sur ce projet. Même si officiellement, le Docteur Sylvie
Zouitina-Galiègue est le directeur de cette thèse. Officieusement, ces deux personnes ont
participé toutes deux à la gestion de ce projet. Le Docteur Carl Simon Shelley n’est membre du
jury pas en tant qu’examinateur, mais en tant que co-directeur de thèse pour moi.
tel-00612958, version 1 - 2 Aug 2011
Tumor progression is characterized by the persistence of tumor cells in hosts, in spite
of therapy. Recurrence from minimal residual disease is a major cause of cancer death. Thus,
the understanding of how cancer cells become and remain persistent may lead to new
strategies, to prevent relapse. In our team, we focused to identify new findings, which offer
new opportunities to design specific treatments of hematological malignancies as acute or
chronic leukemia, and to modify the balance in favor of the host immune response. Sylvie
Zouitina-Galiègue, Ph.D., and Carl Simon Shelley, Ph.D., have collaborated with each other
and have shown that the RHOH gene is abnormally underexpressed in Adult T cell Leukemia
(ATL) and Hairy Cell Leukemia (HCL). This phenomenon contributes to tumor progression
in HCL cells. The project aims at identifying molecular mechanisms in order to reconstitute
RHOH gene expression in HCL and ATL, and develop novel treatments for these
malignancies. Sylvie Zouitina-Galiègue is a specialist in RHOH gene expression in
hematopoietic cells, and Carl Simon Shelley is an expert in transcriptional regulation and has
already described the transcriptional deregulation of CD11C by JunD in HCL. So, officially,
Sylvie Zouitina-Galiègue is the director of this thesis. In the reality, they contributed equally
to the Ph.D. supervising. Consequently, Carl Simon Shelley will participate in this jury as a
supervisor and not as an examinator.
tel-00612958, version 1 - 2 Aug 2011Remerciement
Je tiens à exprimer tout d’abord mes remerciements aux membres du jury, qui ont
accepté d’évaluer mon travail de thèse.
Merci au Professeur Bruno Quesnel, Professeur des Universités – Praticien Hospitalier du
Service des Maladies du Sang du Centre Hospitalier et Universitaire Huriez de Lille et
Responsable de l’équipe 3 de l’unité U837 INSERM du Centre de Recherche Jean Pierre Aubert
d’avoir accepté de présider le jury de cette thèse et de m’avoir accueillie au sein de son équipe,
Merci à MMes les Docteurs Nadine Varin-Blank, Directeur de Recherches au sein de l’unité
UMR U978 INSERM, à Bobigny et Josianne Pierre, Directeur de Recherches au sein de l’unité
U749 INSERM, à Chatenay-Malabry, d’avoir accepté d’être les rapporteurs de ce manuscrit.
Merci également au Professeur Xavier Troussard, Professeur des Universités – Praticien
Hospitalier, Chef de Service du Laboratoire d’Hématologie Biologique du Centre Hospitalier et
Universitaire de Caen, pour avoir accepté d’examiner mon mémoire et de faire partie de mon
jury de thèse.
Je tiens à remercier plus particulièrement mes deux directeurs de thèse, le Docteur Sylvie
Zouitina-Galiègue, Chargé de Recherches de l’équipe 3 de l’unité U837 INSERM du Centre de
Recherches Jean Pierre Aubert, Lille, et le Docteur Carl Simon Shelley, Directeur du
Laboratoire d’Hématologie/Oncologie du Centre Médical Gundersen Lutheran, La Crosse,
Wisconsin, Etats-Unis. Leurs connaissances, leur logique et leur façon de penser ont été pour
moi d’une grande valeur. Leur compréhension, leur encouragement et leurs conseils personnels
ont été un enrichissement pour la réalisation de cette thèse. Je vous remercie tous deux pour vos
commentaires précis et constructifs que vous avez apportés tout au long de ce travail.
Merci à toi Sylvie, tu as toujours été présente, à tous moments, dans les moments les plus forts et
aussi les plus durs mais aussi au cours de nombreux week ends.
Merci à toi Simon, malgré la distance, tu as également été présent et tu as participé pleinement à
nos réflexions. Merci également pour tes déplacements annuels au laboratoire.
Merci infiniment.
I would like to express my deep and sincere gratitude to my supervisors, Doctor Sylvie
Zouitina-Galiègue, Researcher of Unity U837 INSERM of Jean Pierre Aubert Research
Center, Lille, and Doctor Carl Simon Shelley, Ph.D., Director of Hematology/Oncology
Research, Gundersen Lutheran Medical Center, La Crosse, Wisconsin USA. Their
knowledge and their logical way of thinking have been of great value for me. Their
understanding, encouraging and personal guidance have provided a good basis for the
present thesis. Thank you very much for your detailed and constructive comments, and
for your important support throughout this work.
Thank you Sylvie, you were really implicated in my work, all the time, at good and hard
moments and during weekends too.
Thank you Simon, even if you were far away, you were really implicated too in this
project and you participated every times in our reflections. Thank you too for your
comings every year.
Thank you very much.
tel-00612958, version 1 - 2 Aug 2011Un grand merci au Professeur Jean Krembel et au Conseil d’Administration de l’Institut pour la
Recherche sur le Cancer de Lille, pour leur soutien financier. Sans eux, cette fin de thèse
n’aurait pas été possible.
Merci au Docteur Maud Collyn d’Hooghe, Ex-Directeur Administratif de l’Institut Fédératif de
Recherche 114 de l’Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique, pour le
maintien tout au long de cette thèse d’une plateforme de quantification de produits de PCR en
temps réel toujours fonctionnelle et au personnel de l’IFR114 pour leur accueil chaleureux,
Je tiens à remercier aussi Claude Denis, dont l’aide sur le plan technique et les grandes qualités
humaines m’ont beaucoup aidée lors de mes deux premières années de thèse,
Merci également à Nathalie Jouy, pour les tris cellulaires qu’elle a effectués pour ce travail, au
Docteur Xavier Thuru, pour la mise en place d’un nouveau système de Western Blot qui m’a fait
gagner beaucoup de temps et qui m’a réconciliée avec cette technique,
Merci à la Plateforme AGILENT-AFFYMETRIX, pour la réalisation des expériences de
transcriptome, et