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Publié par | heinrich-heine-universitat_dusseldorf |
Publié le | 01 janvier 2011 |
Nombre de lectures | 50 |
Langue | Deutsch |
Poids de l'ouvrage | 4 Mo |
Extrait
Role of Adipokines in the Crosstalk
Between Human Adipose Tissue and
Skeletal Muscle Cells
Inaugural‐Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades
der
Mathematisch‐Naturwissenschaftlichen Fakultät
der Heinrich‐Heine‐Universität Düsseldorf
vorgelegt von
Annika Taube
aus Hilden
2011Diese Arbeit wurde angefertigt am
Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie
Deutsches Diabetes‐Zentrum
an der Heinrich‐Heine‐Universität Düsseldorf
Leibniz‐Zentrum für Diabetes‐Forschung
Gedruckt mit der Genehmigung der
Mathematisch‐Naturwissenschaftlichen Fakultät der
Heinrich‐Heine‐Universität Düsseldorf
Referent: Prof. Dr. Jürgen Eckel
Korreferent: Prof. Dr. Eckhardt Lammert
Tag der mündlichen Prüfung: 10.10.2011
Zusammenfassung
Typ 2 Diabetes (T2D) hat weltweit eine Verbreitung epidemischen Ausmaßes
erreicht. Die hohe Prävalenz sowie die erwartete Zunahme von T2D Fällen in naher
Zukunft verdeutlichen den Bedarf an kostengünstigen und effizienten Therapien.
Hierzu ist das Verständnis der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen
unentbehrlich. So ist bereits bekannt, dass die Entstehung von T2D mit einer
vermehrten Fettgewebsmasse sowie einer verminderten Insulinsensitivität korreliert.
Dieser negative Crosstalk zwischen Fettgewebe und Muskel wird durch eine
verstärkte Freisetzung von bioaktiven Proteinen aus dem Fettgewebe, den so
genannten Adipokinen, vermittelt. Die Wirkung einzelner Adipokine auf die generelle
sowie die Muskel‐spezifische Insulinsensitivität wurde bereits in verschiedenen
Studien untersucht. Moderne Analysemethoden zeigen jedoch, dass das
Adipozytensekretom ein hochkomplexes Gemisch aus hunderten verschiedener
sekretierter Proteine und Peptide darstellt. Dadurch wird deutlich, dass die Analyse
einzelner Adipokine nur einen limitierten Ausschnitt der komplexen physiologischen
Situation liefern kann. Daher war es Ziel dieser Arbeit, weitere Einblicke in die
zusammenhängende Wirkung des gesamten Adipozytensekretoms in Kombination
mit physiologischen Konzentrationen von Fettsäuren auf den Metabolismus von
Skelettmuskelzellen zu gewinnen. Des Weiteren wurde der Einfluss der
Muskelkontraktion im Zusammenspiel mit der Wirkung von Adipokinen und
Fettsäuren auf den Skelettmuskel untersucht.
Der Einfluss des gesamten Adipozytensekretoms wurde mittels Adipozyten‐
konditionierter Medien (CM) untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass
Adipokine die Abundanz des Fettsäuretransportproteins CD36 sowie die
Fettsäureaufnahme in primären humanen Skelettmuskelzellen (SkMC) erhöhen.
Während negative Effekte einzelner Adipokine, wie z.B. Chemerin, auf die
Insulinsensitivität von SkMC gezeigt werden konnten, konnte kein isoliertes Adipokin
die CM‐vermittelte Wirkung auf den Lipidstoffwechsel nachahmen.
Obwohl T2D häufig mit erhöhten Plasmaspiegeln von freien Fettsäuren einher
geht, ist wenig über die gemeinsame Wirkung von Adipokinen und Fettsäuren
i
bekannt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte jedoch gezeigt werden, dass die
gleichzeitige Behandlung von SkMC mit CM und Fettsäuren zu einer vermehrten
Ansammlung von intramyozellulären Lipidtropfen sowie Triacylglycerol (TAG) führte,
wobei unterschiedliche Effekte für Ölsäure (OA) und Palmitinsäure (PA) beobachtet
werden konnten. So führte die Kombination von OA+CM zu einer vermehrten
Ausbildung von intramyozellulären Lipidtropfen und einer deutlichen Ansammlung
von TAG, während die Behandlung mit PA+CM eine weniger strukturierte
Akkumulierung von Lipiden in der Zelle zur Folge hatte. Darüber hinaus konnte
gezeigt werden, dass die Behandlung von SkMC mit CM und Fettsäuren zu einer
gestörten Fettsäureoxidation führt, wobei die schwerwiegendsten Defekte durch die
Kombination von PA+CM hervorgerufen wurden.
Da Lebensstilinterventionsstudien, unter anderem mittels vermehrter
sportlicher Aktivität, eine Verbesserung der Insulinsensitivität zeigen konnten, und in
vitro Studien eine dauerhafte Beeinträchtigung des Insulinsignals nahe legen, wurde
die Reversibilität der CM‐induzierten Insulinresistenz untersucht. Dabei konnte nur
eine partielle Aufhebung der CM‐vermittelten Defekte festgestellt werden. Um die
zu zugrunde liegenden positiven Auswirkungen vermehrter körperlicher Aktivität
genauer zu untersuchen, wurde ein in vitro Modell elektrisch‐induzierter
Muskelkontraktion heran gezogen, um den Einfluss der Kontraktion im
Zusammenspiel mit Adipokinen und Fettsäuren auf den Skelettmuskel zu
untersuchen. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass die elektrische‐
Puls‐Stimulation (EPS) von SkMC die Beeinträchtigung der Fettsäureoxidation nach
OA+CM‐Behandlung verhindern konnte. Interessanterweise war dies jedoch nach
PA+CM‐ nicht zu beobachten.
Zusammenfassend deuten die Daten dieser Arbeit auf eine neue Rolle für
Adipokine bei der Verstärkung der lipotoxischen Wirkung von Fettsäuren hin. Diese
Wirkung konnte nicht durch einzeln eingesetzte Adipokine nachgeahmt werden.
Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Behandlung mit CM und gesättigten
Fettsäuren, im Gegensatz zu ungesättigten Fettsäuren, zu einer dauerhaften
Schädigung von SkMC führt. Abschließend konnte gezeigt werden, dass die
Behandlung mit EPS ein wertvolles in vitro Modell darstellt, mit dessen Hilfe der
selektive Schutz vor Lipotoxizität‐induzierten Defekten durch Muskelkontraktion
realisiert werden konnte. Diese Ergebnisse geben neue Einblicke