Solid form analysis with special consideration of perfusion calorimetry [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Julia Baronsky

Markus Levy

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• Publié par: heinrich-heine-universitat_dusseldorf
• Publié le: 01 janvier 2009
• Nombre de lectures: 24
• Langue: English
• Poids de l'ouvrage: 8 Mo

Extrait

Solid form analysis with special consideration
of perfusion calorimetry








Inaugural-Dissertation



zur Erlangung des Doktorgrades
der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät
der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf


vorgelegt von

Julia Baronsky
aus Bonn






Düsseldorf, Mai 2009


aus dem Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf
























Gedruckt mit der Genehmigung der
Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf




Referent: Prof. Dr. Nora Anne Urbanetz
Koreferent: Prof. Dr. Peter Kleinebudde

Tag der mündlichen Prüfung: 02.07.2009

II
Summary
A substance may exist in several solid forms that differ with regard to the
three-dimensional structure and / or the number and type of components present.
Solid forms may have different physical and chemical properties. Examples of
crystalline solid forms are modifications and solvates. In case of modifications (mod.),
the crystal lattices are built by molecules of the substance only while in case of
solvates, the lattices additionally contain solvent molecules. If the solvent is water,
the solvates will be named hydrates. As active pharmaceutical ingredients (APIs) and
excipients present in a drug product may also exist in different solid forms which may
have a considerable impact on efficacy, performance and safety of the drug product,
it is necessary to control the solid forms of APIs and excipients. For this, the forms
have to be known and characterised. One method to characterise solid forms is
perfusion calorimetry in which the sample is subjected to a certain relative vapour
pressure of solvent while measuring thermal activity. It allows the study of the
interaction between solid forms and solvent vapours. Up to now, the potential of
perfusion calorimetry in solid form analysis has barely been used.
In this study, the solid forms of APIs were studied and the potential of perfusion
calorimetry in solid form analysis was explored with the aim to contribute to the
understanding of solid forms. The APIs investigated were toltrazuril for which a solid
form screening was performed and emodepside whose solid forms I-IV were
characterised in order to analyse the state of water in the forms. The potential of
perfusion calorimetry in the characterisation of both substances was examined. In
order to be able to reliably perform perfusion calorimetry, a general method to test
the perfusion systems used to control the relative vapour pressure of solvent during
measurement was developed. In addition, the use of perfusion calorimetry in a new
application field, the characterisation of solvates that retain their crystal structures
upon desolvation (formation of isomorphic desolvates), was investigated.
The solid form screening performed for toltrazuril resulted in the mod. B, C and D.
Mod. D and C are both monotropically related to mod. B, while mod. D and C are
enantiotropically related. Regarding emodepside, the characterisation of the solid
forms I-IV revealed that form I represents a modification while the forms II-IV are
hydrates forming isomorphic desolvates. A general method to test perfusion systems
was successfully developed so that perfusion calorimetry could be reliably
performed. In case of toltrazuril, perfusion calorimetry was helpful to determine the
relative stabilities of the modifications. Regarding emodepside, perfusion calorimetry
indicated the transition of the desolvates II-IV into the isomorphic hydrates II-IV. The
investigation of further solvates forming isomorphic desolvates confirmed the general
suitability of the method to indicate the presence of this type of solvate. The analysis
of the solid forms of the APIs and the study of the potential of perfusion calorimetry
successfully contributed to the understanding of solid forms, especially of solvates
forming isomorphic desolvates.
IIISummary in German
Eine Substanz kann in mehreren festen Systemen vorkommen, die sich in ihrer
dreidimensionalen Struktur und / oder der Anzahl und Art von Komponenten
unterscheiden. Diese Systeme, die als feste Formen bezeichnet werden, können
unterschiedliche physikalische und chemische Eigenschaften aufweisen. Beispiele
für kristalline feste Formen sind Modifikationen und Solvate. Im Falle von
Modifikationen (Mod.) bestehen die Kristallgitter einzig und allein aus Molekülen der
betreffenden Substanz, wohingegen die Kristallgitter von Solvaten zusätzlich
Lösungsmittelmoleküle enthalten. Handelt es sich bei dem Lösungsmittel um
Wasser, liegen sogenannte Hydrate vor. Da auch Wirk- und Hilfsstoffe eines
Arzneimittels in verschiedenen festen Formen vorkommen können, die unter
Umständen eine erhebliche Auswirkung auf die Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität
des Arzneimittels haben, ist es notwendig, die festen Formen von Wirk- und
Hilfsstoffen zu kontrollieren. Dafür müssen die verschiedenen festen Formen bekannt
und charakterisiert sein. Eine mögliche Methode, feste Formen zu charakterisieren,
ist die Perfusionskalorimetrie. Bei dieser Methode wird die Probe einem kontrollierten
relativen Dampfdruck eines Lösungsmittels ausgesetzt, während gleichzeitig der
Wärmefluss der Probe gemessen wird. Die Methode ermöglicht es,
Wechselwirkungen zwischen festen Formen und Lösungsmitteldämpfen, z.B. die
Bildung von Solvaten, zu untersuchen. Bis zum heutigen Zeitpunkt ist das Potenzial
der Perfusionskalorimetrie weitgehend ungenutzt.
In dieser Arbeit wurden sowohl feste Formen von Wirkstoffen analysiert als auch die
Möglichkeiten der Perfusionskalorimetrie in der Analyse von festen Formen
untersucht mit dem Ziel, einen Beitrag zum Verständnis von festen Formen zu
leisten. Bei den untersuchten Arzneistoffen handelt es sich um Toltrazuril, das auf die
Existenz verschiedener fester Formen hin untersucht wurde, und Emodepsid, dessen
feste Formen I-IV unterschiedliche Mengen an Wasser sorbieren und die analysiert
wurden, um die Rolle des Wassers in den Formen näher zu bestimmen. Der Nutzen
der Perfusionskalorimetrie in der Charakterisierung beider Substanzen wurde
untersucht. Um Perfusionskalorimetrie verlässlich ausüben zu können, wurde eine
allgemeine Methode zur Überprüfung der Perfusionssysteme, die verwendet werden,
um den relativen Lösungsmitteldampfdruck während der Messung zu kontrollieren,
entwickelt. Zusätzlich wurde untersucht, inwieweit die Perfusionskalorimetrie zur
Charakterisierung von Solvaten, die die im Kristallgitter befindlichen
Lösungsmittelmoleküle unter Beibehaltung ihrer Kristallstrukturen abgeben (Bildung
von sogenannten isomorphen Desolvaten), genutzt werden kann. Aufgrund der nur
minimalen Änderungen im Kristallgitter durch das Verlassen der
Lösungsmittelmoleküle ist die Identifizierung dieses Solvattyps mitunter schwierig, so
dass die Suche nach weiteren Methoden, die geeignet sind, diesen Solvattyp zu
charakterisieren, sinnvoll ist.
IV
Bei der Untersuchung des Arzneistoffes Toltrazuril wurden drei Mod. B, C und D
gefunden. Mod. D und C zeigen beide eine monotrope Beziehung zu Mod. B,
wohingegen Mod. D und C eine enantiotrope Beziehung aufweisen. Bezüglich der
verschiedenen Emodepsidformen wurde herausgefunden, dass es sich bei Form I
um eine Modifikation handelt, während die Formen II-IV Hydrate darstellen, die
isomorphe Desolvate bilden. Eine generelle Methode zum Test von
Perfusionssystemen wurde erfolgreich entwickelt, so dass Perfusionskalorimetrie
verlässlich ausgeübt werden konnte. Im Falle von Toltrazuril konnte die
Perfusionskalorimetrie genutzt werden, um die Umwandlung der Modifikationen
ineinander zu verfolgen. In Bezug auf Emodepsid erwies sich die
Perfusionskalorimetrie als geeignet, die Umwandlung der Desolvate in die
isomorphen Hydrate II-IV anzuzeigen. Die Untersuchung weiterer Solvate, die
isomorphe Desolvate bilden, bestätigte, dass die Methode allgemein geeignet ist, die
Existenz dieses Solvattyps anzudeuten. Hierbei handelt es sich um ein neues
Anwendungsgebiet für die Methode. Schlussfolgernd kann gesagt werden, dass die
Analyse der festen Formen der Arzneistoffe und die Untersuchung des Nutzens der
Perfusionskalorimetrie erfolgreich zum Verständnis von festen Formen beitragen,
insbesondere zum Verständnis von Solvaten, die isomorphe Desolvate bilden.
VTable of contents
Summary ................................................................................................................... III
Summary in German ................................................................................................. IV
Table