Synthesis and structure-activity relationships of N_1hnG-acylated arylalkylguanidines and related compounds as histamine receptor ligands [Elektronische Ressource] : searching for selective H_1tn4R agonists / vorgelegt von Patrick Igel

Patrick Igel

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• Publié par: universitat_regensburg
• Publié le: 01 janvier 2009
• Nombre de lectures: 19
• Langue: Deutsch
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Extrait

Synthesis and structure-activity relationships
G
of N -acylated arylalkylguanidines and related
compounds as histamine receptor ligands:
Searching for selective H R agonists 4





Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften (Dr. rer. nat.) der
Naturwissenschaftlichen Fakultät IV – Chemie und Pharmazie –
der Universität Regensburg









vorgelegt von
Patrick Igel
aus Plattling
2008


































Die vorliegende Arbeit entstand in der Zeit von Januar 2005 bis November 2008 unter der
Anleitung von Herrn Prof. Dr. Armin Buschauer am Institut für Pharmazie der
Naturwissenschaftlichen Fakultät IV – Chemie und Pharmazie – der Universität Regensburg.

























Das Promotionsgesuch wurde eingereicht im November 2008.

Tag der mündlichen Prüfung: 15. Dezember 2008

Prüfungsausschuss: Prof. Dr. J. Wegener (Vorsitzender)
Prof. Dr. A. Buschauer (Erstgutachter) S. Elz (Zweitgutachter) Dr. A. Göpferich (Drittprüfer)


































Everything should be made as simple as possible, but not simpler.
Albert Einstein (1879 – 1955) Danksagungen

An dieser Stelle möchte ich mich bedanken bei:

Herrn Prof. Dr. Armin Buschauer für die interessante und herausfordernde Aufgabenstellung,
seine wissenschaftlichen Anregungen und intensive Förderungen sowie seine konstruktive
Kritik bei der Durchsicht der Arbeit,

Herrn Prof. Dr. Sigurd Elz für die Ratschläge und wissenschaftlichen Diskussionen bei
chemischen und pharmakologischen Fragestellungen, die Bereitstellung von 3-(1-Trityl-1H-
imidazol-4-yl)propan-1-ol, die Durchführung von organpharmakologischen Untersuchungen
sowie für die Erstellung des Zweitgutachtens,

Herrn Prof. Dr. Roland Seifert für die Möglichkeit zur Durchführung der GTPase Assays und
Radioligand-Bindungsstudien an seinem Lehrstuhl, für die fachliche Anleitung und die
wissenschaftlichen Anregungen und Diskussionen sowie für die Durchsicht der Kapitel 6
und 7,

Herrn Prof. Dr. Günther Bernhardt für seine stete Hilfsbereitschaft und fachliche
Unterstützung insbesondere bei der Charakterisierung des neuen Radioliganden sowie die
konstruktive Kritik beim Verfassen des Kapitels 7,

Herrn David Schnell und Herrn Dr. Erich Schneider für die Entwicklung und Bereitstellung
der H R und H R Testsysteme sowie für deren Hilfsbereitschaft bei allen pharmakologischen 3 4
Fragestellungen und für die vielen anregenden wissenschaftlichen und nicht-
wissenschaftlichen Diskussionen,

Herrn Max Keller für die vielen interessanten und anregenden Diskussionen sowie für die
geopferte Zeit für die Einweisung in die HPLC-Anlagen und seine wertvolle Unterstützung bei
der Generierung und Aufreinigung des Radioliganden,

Herrn Dr. Marc Kunze und Frau Dr. Birgit Striegl für den ausgiebigen Austausch über
Synthesemethoden von Histamin Rezeptor Liganden sowie die Bereitstellung von 2-Methyl-
1-trityl-1H-imidazol (Dr. Birgit Striegl),

Frau Kerstin Fisch, Frau Karin Schadendorf und Frau Astrid Seefeld für die tatkräftige
Unterstützung bei der Durchführung der GTPase Assays,

Frau Gertraud Wilberg für die Hilfsbereitschaft bei den Membranpräparationen,

Frau Christine Braun und Frau Kerstin Röhrl für die engagierte Durchführung der
organpharmakologischen Testungen am isolierten Meerschweinchen-Ileum und
Meerschweinchen-Atrium,

Frau Silvia Heinrich und Martina Wechler für die stets freundliche Unterstützung bei allen
organisatorischen Angelegenheiten,

Herrn Peter Richthammer für seine stete Hilfsbereitschaft und Kompetenz bei allen
technischen Herausforderungen sowie für die gute Zusammenarbeit bei der Durchführung
der verschiedenen Praktika,

allen Mitarbeitern der analytischen Abteilung der Universität Regensburg für die Aufnahme
und Hilfestellung bei der Interpretation der NMR- und Massenspektren sowie für die
Durchführung der Elementaranalysen,
allen Mitgliedern der Histamin-Gruppe am Lehrstuhl (Herrn Tobias Birnkammer, Frau
Daniela Erdmann, Herrn Roland Geyer, Frau Dr. Anja Kraus, Herrn Johannes Mosandl,
Herrn Dr. Hendrik Preuß) für die engagierte Zusammenarbeit,

allen Mitgliedern des Lehrstuhls für die stets gute Kollegialität, Arbeitsatmosphäre und
Zusammenarbeit,

der Deutschen Forschungsgemeinschaft für die finanzielle Förderung im Rahmen des
Graduiertenkollegs GRK 760,

meinen aktuellen und ehemaligen Kollegen Dr. Stephan Braun, Peter Höcherl, Dr. Edith
Hofinger, Matthias Kühnle, Dr. Christine Müller, Dr. Hendrik Preuß und Dr. Ralf Ziemek für
die schöne gemeinsame Zeit auch außerhalb der Universität,

und insbesondere meinen Eltern, meinem Bruder sowie natürlich meiner Freundin Erika für
die Unterstützung und Geduld während der Promotion.



Contents
1 Introduction
1.1 G-protein coupled receptors
1.1.1 GPCRs as drug targets and their classification 1
1.1.2 G-protein cycle and signal transduction 2
1.1.3 Receptor models of GPCR activation and ligand classification 5
1.1.4 GPCR oligomerization and “bivalent ligands” 6
1.2 Histamine and histamine receptor subtypes
1.2.1 The biogenic amine histamine: An overview 9
1.2.2 The histamine H receptor 111
1.2.3 132
1.2.4 receptor 173
1.2.5 The histamine H194
1.3 References 24

2 Scope and objectives 39

3 Imidazolylbutylcyanoguanidines and analogs: Identification of
potent and selective histamine H R and H R ligands 3 4
3.1 Introduction 43
3.2 Chemistry 45
3.3 Pharmacological results and discussion
3.3.1 Potencies and efficacies of the synthesized compounds at the hH R, hH R, 1 2
hH R and hH R in the steady-state GTPase activity assay 3 4 49
3.3.2 Affinities of UR-PI376 (3.66) for the hH R, hH R, hH R and hH R subtypes in 1 2 3 4
radioligand binding experiments 60
R by 3.3.3 Inhibition of the UR-PI376 (3.66) stimulated GTP hydrolysis at the hH4
standard H R antagonists 614
3.3.4 Potencies and efficacies of selected compounds at the guinea pig ileum
(gpH R) and guinea pig right atrium (gpHR) 621 2
3.3.5 Summary and Conclusion 63
3.4 Experimental section
3.4.1 Chemistry
3.4.1.1 General conditions 65
3.4.1.2 Preparation of the isoureas 3.24-3.40 66
3.4.1.3 Preparation of the cyanoguanidines 3.42-3.48, 3.52-3.58, 3.61-3.77, 3.80 72
and 3.81 II Contents
3.4.1.4 Preparation of the carbamoylguanidines 3.49, 3.50, 3.59 and 3.78 88
3.4.1.5 Preparation of the diamine 3.84 90
3.4.1.6 Preparation of the bivalent isourea precursors 3.88-3.91 91
3.4.1.7 Preparation of the bivalent cyanoguanidines 3.92-3.95 93
3.4.1.8 Preparation of the trityl-protected sulfonylguanidines 3.100 and 3.101 95
3.4.1.9 Preparation of the sulfonylguanidines 3.102 and 3.103 95
3.4.1.10 Preparation of 3-(1H-imidazol-4-yl)propan-1-amine 3.41 96
3.4.1.11 Preparation of 4-(1H-imidazol-4-yl)butane-1-amine 3.60 97
3.4.1.12 Synthesis of the amines 3.11, 3.12 and 3.14-3.18 99
3.4.1.13 Preparation of 2-phenylethanesulfonic acid (3.125) and 2-phenylethane-
sulfonylchloride (3.99) 105
3.4.2 Pharmacological methods
3.4.2.1 Materials 105
3.4.2.2 Steady-state GTPase activity assay 106
3.4.2.3 Radioligand binding assays 107
3.4.2.4 Histamine H R assay on guinea pig ileum 1071
3.4.2.5 Histamine H R assay on the isolated spontaneously beating guinea pig right 2
atrium 108
3.5 References 108

G4 N -Acylated imidazolylalkylguanidines: synthesis and structure-
activity relationsships at the histamine receptor subtypes
4.1 Introduction 113
4.2 Chemistry 114
4.3 Pharmacological results and discussion
4.3.1 Potencies and efficacies of the prepared compounds at the hH R, hH R, 1 2
hH R and hH R in the steady-state GTPase assay 1183 4
4.3.2 Potencies and efficacies of selected compounds at the guinea pig ileum
(gpH R) and guinea pig right atrium (gpHR) 1231 2
4.3.3 Summary and conclusion 125
4.4 Experimental section
4.4.1 Chemistry
4.4.1.1 General conditions 126
4.4.1.2 Preparation of the 2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)ethanamines 4.13 and 4.14 127
4.4.1.3 Preparation of the 3-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propan-1-ols 4.19 and 4.20 131
4.4.1.4 Preparation of 4-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)butan-1-amine 4.23 133
4.4.1.5 Preparation of N-methyl-3-(1-tri