Synthesis, conformational investigations and applications of {α-peptides [alpha-peptides] containing {cis-β-aminocyclopropane [cis-beta-aminocyclopropane] dicarboxylic acids [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Silvia De Pol

Silvia De Pol

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• Publié par: universitat_regensburg
• Publié le: 01 janvier 2007
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Extrait

Synthesis, conformational investigations and
applications of α-peptides containing
cis-β-aminocyclopropane dicarboxylic acids



Dissertation


zur Erlangung des Doktorgrades
der Naturwissenschaften (Dr. rer. nat.)
der Fakultät für Chemie und Pharmazie
der Universität Regensburg






vorgelegt von


Silvia De Pol


aus


Venezia


Regensburg 2006






























Die Arbeit wurde angeleitet von : Prof. Dr. O. Reiser

Promotionsgesuch eingereicht am: 6. Februar 2006

Promotionskolloquium am: 16. März 2006

Prüfungsausschuß: Vorsitzender: Prof. Dr. S. Elz
1. Gutachter: Prof. Dr. O. Reiser
2. Gutachter Prof. Dr. B. König
3. Prüfer: Prof. Dr. A. Buschauer

Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von Januar 2002 bis Januar 2006 am Institut für
Organische Chemie der Universität Regensburg unter der Leitung von Prof. Dr. O. Reiser
angefertigt.


























Meinem Lehrer, Herrn Prof. Dr. O. Reiser, danke ich herzlich für die Überlassung des
interessanten Themas, die Möglichkeit zur Durchführung dieser Arbeit und seine stetige
Unterstützung.

















































To Gerda, Santina,
Federico and Guerrino.





















































Index

A. Introduction 1
A.1 About α-Peptides… 3
A.2 β-amino acids and β-Peptides 10
A.3 β-amino acids incorporated into α-Peptides 12

B. Model Peptides containing β-ACC: Synthesis and
Conformational Investigations 17
B.1 Synthesis 17
B.2 Conformational Investigations 25
B.2.1 Circular dichroism 25
B.2.2 NMR investigation 26
B.2.2.1 Information from 1D-proton NMR spectra 27
B.2.2.2 Information from 2D-proton NMR data 28
B.2.2.3 Structure calculations from NOE data 30
B.2.3 FT-IR spectroscopy 30
B.3 Results on alternated α-Xaa/β-ACC peptides 32
B.3.1 Alternated α-L-Ala/(–)β-ACC peptides 36
B.3.2 Alternated α-L-Ala/(+)β-ACC peptides 46
B.3.3 Alternated α-L-Xaa/(–)β-ACC peptide 50

C. β-ACC units into Biologically Active α-Peptides 57
C.1 RGD analogues 57
C.1.1 Introduction 57
C.1.2 RGD peptides containing β-ACC units 64
C.2 Conformational investigation on a β-ACC-NPY analogues 67
C.2.1 Introduction 67
C.2.2 NPY analogues containing β-ACC units 73

D. Summary 83

E. Experimental part 89
E.1. Instruments and general techniques 89
E.2 Solution Synthesis 92
E.2.1 Peptides containing (+)-βACC units 92
E.2.2 Peptides containing (–)-βACC units 101
E.3 Solid-phase synthesis 113

F. Appendix of NMR and X-Ray Data 115 Abbreviations

Ac Acetyl min. minutes
ACN Acetonitrile MS Mass Spectroscopy
Alloc Allyloxycarbonyl NMR Nuclear Magnetic Resonance
Ar Aryl NOE Nuclear Overhauser Effect
Bn Benzyl PG Protecting group
Boc tert-Butyl Ph Phenyl
Bu Butyl ppb Part per billion
c- cyclo Py Pyridine
CD Circular Dichroism quant. quantitative
COSY Correlation Spectroscopy RMSD Root Mean Square Deviation
DIC Diisopropylcarbodiimide ROESY Rotating Frame NOE
DIPEA Diisopropylethylamine spectroscopy
DMAP Dimethylaminopyridine r.t. room temperature
DMF Dimethylformamide sat. saturated
DMSO Dimethylsulfoxyde tert tertiary
EDC Ethyl-N,N-dimethyl-3- TFA Trifluoro acetic acid
aminopropylcarbodiimide TFE Trifluoroethanol
Et Ethyl TOCSY Total Correlation Spectroscopy
eq. equivalents UV Utraviolet Spectroscopy
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
h hours
HBTU O-benzotriazole-N,N,N’,N’
tetramethyluronium-
hexafluoro-phosphate
HB Hydrogen Bond
HFA Hexafluoroacetone
HOBt Hydroxybenzotriazole
IR Infrared Spectroscopy
MALDI Matrix-assisted laser desorption
ionization
MeOH Methanol
Me Methyl Amino acids:

One-letter code Three-letter code Amino acid

A Ala Alanine
R Arg Arginine
N Asn Asparagine
D Asp Aspartic acid
C Cys Cysteine

Q Gln Glutamine

E Glu Glutamic acid
G Gly Glycine
H His Histidine
I Ile Isoleucine
L Leu Leucine

K Lys Lysine
M Met Methionine
F Phe Phenylalanine
P Pro Proline
S Ser Serine

T Thr Threonine
W Trp Tryptophan
Y Tyr Tyrosine
V Val Valine

Unspecified amino acid X Xaa, Yaa

D-amino acids are described by D-Xaa in the three-letter code and with
the small letter in the one-letter code.


CO Me CO Me2 2
H N COOH H N COOH2 2
(+)-β-ACC (-)-β-ACC