Le terme de maladie associée aux immunoglobulines G4 (MAG-4) est d’introduction très récente. Il correspond à la traduction de la terminologie anglo-saxonne IgG4-related disease retenue lors du premier symposium international sur cette maladie, en octobre 2011. Il doit permettre d’éviter la confusion, liée aux nombreuses dénominations différentes de cette maladie, utilisées ces dernières années dans la littérature médicale. À côté de ce terme général qui englobe les différentes manifestations de la maladie, il a été proposé de renommer les différentes atteintes d’organes en y associant le suffixe « associé(e) aux IgG4 ». De nombreux syndromes correspondant à des manifestations de la maladie associée aux IgG4 ont été ainsi renommés. Par exemple, le syndrome de Mikulicz devient la sialadénite et/ou la dacryo-adénite associée aux IgG4 et la pancréatite sclérosante ou auto-immune de type 1 devient la pancréatite associée aux IgG4. La maladie associée aux IgG4 recouvre ainsi différentes atteintes d’organes, souvent associées chez un même patient, qui ont en commun des caractéristiques cliniques, biologiques et histologiques particulières. Elle touche plus volontiers les hommes et a un profil évolutif chronique marqué par des rechutes fréquentes. L’évolution fibrosante peut être responsable de séquelles. Sa physiopathologie reste encore largement méconnue. Le traitement de première ligne repose actuellement sur la corticothérapie. La fréquence élevée des rechutes et l’existence de formes réfractaires expliquent l’utilisation fréquente chez ces patients de traitements immunosuppresseurs en seconde ligne.
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Extrait
Chapitre S03P01C27 Maladie associée aux IgG4
M E , A G , J R H IKAEL BBO URÉLIE RADOS EAN OBERT ARLÉ N S ET ICOLAS CHLEINITZ
7 2 1C 3P0 S0
27 C 01 P 03 S
Le terme de maladie associée aux immunoglobulines G4(MAG4) est dintroduction très récente [9]. Il correspond à la traduction de la termi nologie anglosaxonneIgG4related diseaseretenue lors du premier sym posium international sur cette maladie, en octobre 2011. Il doit permettre déviter la confusion, liée aux nombreuses dénominations dif férentes de cette maladie, utilisées ces dernières années dans la littérature médicale [10]. À côté de ce terme général qui englobe les différentes manifestations de la maladie, il a été proposé de renommer les différentes atteintes dorganes en y associant le suffixe « associé(e) aux IgG4». De nombreux syndromes correspondant à des manifestations de la maladie associée aux IgG4ont été ainsi renommés. Par exemple, le syndrome de Mikulicz devient la sialadénite et/ou la dacryoadénite associée aux IgG4 et la pancréatite sclérosante ou autoimmune de type 1 devient la pancréatite associée aux IgG4[9]. La maladie associée aux IgG4recouvre ainsi différentes atteintes dorganes, souvent associées chez un même patient, qui ont en commun des caractéristiques cliniques, biologiques et histologiques particulières. Elle touche plus volontiers les hommes et a un profil évolutif chronique marqué par des rechutes fréquentes. Lévolution fibrosante peut être responsable de séquelles. Sa physiopathologie reste encore largement méconnue. Le traitement de première ligne repose actuellement sur la corticothérapie. La fréquence élevée des rechutes et lexistence de formes réfractaires expliquent lutilisation fréquente chez ces patients de traitements immunosuppresseurs en seconde ligne.
Historique
Le premier lien à avoir été fait entre lélévation des IgG4sériques et une pathologie inflammatoire polyclonale et fibrosante date de 2001 [6] concerne la pancréatite dite « autoimmune » de type 1, ou sclérosante, qui reste, dans les séries actuelles, la manifestation la plus fréquente de la maladie. Le concept de pancréatite sclérosante a été proposé dès 1961 par des gastroentérologues français, devant lassociation chez certains patients dune pancréatite fibrosante dévolution chronique, idiopa thique, à une hypergammaglobulinémie polyclonale. En 1991, deux observations de pancréas pseudotumoraux, dont létude histologique retrouve un infiltrat lymphoplasmocytaire dense avec fibrose intersti tielle abondante et des images de phlébites oblitérantes, sont rapportées par une équipe japonaise. Les mêmes anomalies histologiques sont rap portées au niveau des voies biliaires, et le terme de cholangite et de pancréatite lymphoplasmocytaire sclérosante est proposé. En 1995, le terme de pancréatite « autoimmune » est avancé. Il repose sur lassocia tion dune pancréatite associée à une hypergammaglobulinémie polyclo nale et une sensibilité aux corticostéroïdes. Lélévation significative des IgG4sériques chez les patients atteints de pancréatites sclérosantes en comparaison aux patients avec cancer du pancréas, pancréatite chro nique calcifiante ou syndrome de GougerotSjögren est rapportée en 2001 [6]. Cest la même équipe qui décrit un an plus tard la présence de
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nombreux plasmocytes IgG4+ dans les tissus de biopsies de fibroses rétro péritonéales et de pancréatites de trois patients présentant des IgG4 sériques élevées. Ils concluent à lassociation des pancréatites sclérosantes avec une pathologie systémique sclérosante et à un rôle potentiel des IgG4dans la physiopathologie de cette maladie. À partir de ces deux observations, létude « systématique » du taux sérique des IgG4et de la présence de plasmocytes IgG4+ en nombre important dans des prélève ments tissulaires va amener à regrouper différents syndromes ou entités dans le cadre de la maladie associée aux IgG4. Cest le cas du syndrome de Mikulicz, de certaines fibroses rétropéritonéales « idiopathiques », de certaines néphrites interstitielles ou encore daortites inflammatoires.
Physiopathologie
La physiopathologie de la MAG4 est encore largement méconnue. Différentes hypothèses peuvent être formulées à partir des rares données épidémiologiques et des lésions élémentaires retrouvées en histologie conventionnelle et en immunohistologie. Il sagit dune pathologie acquise survenant principalement au cours des cinquième et sixième décennies chez lhomme [2, 10]. Les cas pédiatriques semblent excep tionnels. Il existe une association avec lallergie [2], variable selon les séries, une élévation fréquente des IgE totales et la présence fréquente déosinophiles au sein des lésions tissulaires. Ces données suggèrent une orientation de la réponse immunitaire de type TH2, qui est dailleurs documentée [5]. En effet, le profil de production de cytokines au niveau tissulaire est de type TH2, avec une augmentation dexpression des ARNm ou, en immunohistochimie, des interleukines IL4, IL5, IL10, CCR4 (chemokine [CC motif] receptor 4), TARC (thymus and activation regulated chemokine) et MDC (macrophagederived chemokine), retrouvée par différents travaux. Linfiltrat lymphoplasmocytaire observé dans la MAG4 est polyclonal, associant des lymphocytes T CD4+ et CD8+, des lymphocytes B et des plasmocytes IgG4. Il existe volontiers des centres germinatifs dans les tissus, qui semblent plus fréquents, plus nombreux et de plus grande taille que ceux observés dans le syndrome de Gougerot Sjögren. Lanalyse des souspopulations lymphocytaires T retrouve un contingent important de lymphocytes T régulateurs au niveau tissulaire et dans le sang circulant, ce qui est très différent des pathologies auto immunes. La présence de ces lymphocytes T régulateurs, associée à une production locale de TGFβ, (transforming growth factorβ) pourrait être en grande partie responsable de lapparition dune fibrose tissulaire abon dante, lune des caractéristiques histologiques de la maladie. Dans ce type de réaction inflammatoire, lactivation des lymphocytes B et la commu tation isotypique vers les IgG4sont induites par lIL4 et lIL10. La cor rélation entre les taux dIL4, dIL10, lexpression de FoxP3 et le ratio IgG4/IgG au niveau tissulaire chez les malades renforcent cette hypothèse. Un mécanisme Tindépendant a également été suggéré par un récent tra vail, dans lequel la production dIgG4serait dépendante de BAFF, pro duite par les monocytes ou les basophiles après stimulation des récepteurs Tolllikeet NODlike. BAFF (Bcell activating factor), cytokine impor tante pour la différenciation, la survie et la production dIg par les lym phocytes B, est retrouvée à des taux élevés dans le sang et dans les tissus des patients. Linflammation tissulaire de la MAG4 est donc mieux caractérisée, mais le ou les agents déclenchants restent inconnus. Les IgG4ellesmêmes ne semblent pas avoir de rôle dans la physiopa thologie de la maladie. En effet les IgG4ont des propriétés singulières, car elles ne fixent pas le complément par leur fragment Fc et auraient