Maladie associée aux IgG4

Nicolas Schleinitz, Jean-Robert Harlé, Aurélie Grados, Mikael Ebbo

Description

Le terme de maladie associée aux immunoglobulines G4 (MAG-4) est d’introduction très récente. Il correspond à la traduction de la terminologie anglo-saxonne IgG4-related disease retenue lors du premier symposium international sur cette maladie, en octobre 2011. Il doit permettre d’éviter la confusion, liée aux nombreuses dénominations différentes de cette maladie, utilisées ces dernières années dans la littérature médicale. À côté de ce terme général qui englobe les différentes manifestations de la maladie, il a été proposé de renommer les différentes atteintes d’organes en y associant le suffixe « associé(e) aux IgG4 ». De nombreux syndromes correspondant à des manifestations de la maladie associée aux IgG4 ont été ainsi renommés. Par exemple, le syndrome de Mikulicz devient la sialadénite et/ou la dacryo-adénite associée aux IgG4 et la pancréatite sclérosante ou auto-immune de type 1 devient la pancréatite associée aux IgG4. La maladie associée aux IgG4 recouvre ainsi différentes atteintes d’organes, souvent associées chez un même patient, qui ont en commun des caractéristiques cliniques, biologiques et histologiques particulières. Elle touche plus volontiers les hommes et a un profil évolutif chronique marqué par des rechutes fréquentes. L’évolution fibrosante peut être responsable de séquelles. Sa physiopathologie reste encore largement méconnue. Le traitement de première ligne repose actuellement sur la corticothérapie. La fréquence élevée des rechutes et l’existence de formes réfractaires expliquent l’utilisation fréquente chez ces patients de traitements immunosuppresseurs en seconde ligne.

Sujets

• Médecine interne

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2018
• Nombre de lectures: 0
• EAN13: 9782901094012
• Langue: Français

Extrait

Chapitre S03P01C27 Maladie associée aux IgG 4

M E , A G , J R H IKAEL BBO URÉLIE RADOS EAN OBERT ARLÉ N S ET ICOLAS CHLEINITZ

7 2 1C 3P0 S0

27 C 01 P 03 S

Le terme de maladie associée aux immunoglobulines G 4 (MAG4) est dintroduction très récente [9]. Il correspond à la traduction de la termi nologie anglosaxonneIgG 4 related diseaseretenue lors du premier sym posium international sur cette maladie, en octobre 2011. Il doit permettre déviter la confusion, liée aux nombreuses dénominations dif férentes de cette maladie, utilisées ces dernières années dans la littérature médicale [10]. À côté de ce terme général qui englobe les différentes manifestations de la maladie, il a été proposé de renommer les différentes atteintes dorganes en y associant le suffixe « associé(e) aux IgG 4 ». De nombreux syndromes correspondant à des manifestations de la maladie associée aux IgG 4 ont été ainsi renommés. Par exemple, le syndrome de Mikulicz devient la sialadénite et/ou la dacryoadénite associée aux IgG 4 et la pancréatite sclérosante ou autoimmune de type 1 devient la pancréatite associée aux IgG 4 [9]. La maladie associée aux IgG 4 recouvre ainsi différentes atteintes dorganes, souvent associées chez un même patient, qui ont en commun des caractéristiques cliniques, biologiques et histologiques particulières. Elle touche plus volontiers les hommes et a un profil évolutif chronique marqué par des rechutes fréquentes. Lévolution fibrosante peut être responsable de séquelles. Sa physiopathologie reste encore largement méconnue. Le traitement de première ligne repose actuellement sur la corticothérapie. La fréquence élevée des rechutes et lexistence de formes réfractaires expliquent lutilisation fréquente chez ces patients de traitements immunosuppresseurs en seconde ligne.

Historique

Le premier lien à avoir été fait entre lélévation des IgG 4 sériques et une pathologie inflammatoire polyclonale et fibrosante date de 2001 [6] concerne la pancréatite dite « autoimmune » de type 1, ou sclérosante, qui reste, dans les séries actuelles, la manifestation la plus fréquente de la maladie. Le concept de pancréatite sclérosante a été proposé dès 1961 par des gastroentérologues français, devant lassociation chez certains patients dune pancréatite fibrosante dévolution chronique, idiopa thique, à une hypergammaglobulinémie polyclonale. En 1991, deux observations de pancréas pseudotumoraux, dont létude histologique retrouve un infiltrat lymphoplasmocytaire dense avec fibrose intersti tielle abondante et des images de phlébites oblitérantes, sont rapportées par une équipe japonaise. Les mêmes anomalies histologiques sont rap portées au niveau des voies biliaires, et le terme de cholangite et de pancréatite lymphoplasmocytaire sclérosante est proposé. En 1995, le terme de pancréatite « autoimmune » est avancé. Il repose sur lassocia tion dune pancréatite associée à une hypergammaglobulinémie polyclo nale et une sensibilité aux corticostéroïdes. Lélévation significative des IgG 4 sériques chez les patients atteints de pancréatites sclérosantes en comparaison aux patients avec cancer du pancréas, pancréatite chro nique calcifiante ou syndrome de GougerotSjögren est rapportée en 2001 [6]. Cest la même équipe qui décrit un an plus tard la présence de

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nombreux plasmocytes IgG 4 + dans les tissus de biopsies de fibroses rétro péritonéales et de pancréatites de trois patients présentant des IgG 4 sériques élevées. Ils concluent à lassociation des pancréatites sclérosantes avec une pathologie systémique sclérosante et à un rôle potentiel des IgG 4 dans la physiopathologie de cette maladie. À partir de ces deux observations, létude « systématique » du taux sérique des IgG 4 et de la présence de plasmocytes IgG 4 + en nombre important dans des prélève ments tissulaires va amener à regrouper différents syndromes ou entités dans le cadre de la maladie associée aux IgG 4 . Cest le cas du syndrome de Mikulicz, de certaines fibroses rétropéritonéales « idiopathiques », de certaines néphrites interstitielles ou encore daortites inflammatoires.

Physiopathologie

La physiopathologie de la MAG4 est encore largement méconnue. Différentes hypothèses peuvent être formulées à partir des rares données épidémiologiques et des lésions élémentaires retrouvées en histologie conventionnelle et en immunohistologie. Il sagit dune pathologie acquise survenant principalement au cours des cinquième et sixième décennies chez lhomme [2, 10]. Les cas pédiatriques semblent excep tionnels. Il existe une association avec lallergie [2], variable selon les séries, une élévation fréquente des IgE totales et la présence fréquente déosinophiles au sein des lésions tissulaires. Ces données suggèrent une orientation de la réponse immunitaire de type T H 2, qui est dailleurs documentée [5]. En effet, le profil de production de cytokines au niveau tissulaire est de type T H 2, avec une augmentation dexpression des ARNm ou, en immunohistochimie, des interleukines IL4, IL5, IL10, CCR4 (chemokine [CC motif] receptor 4), TARC (thymus and activation regulated chemokine) et MDC (macrophagederived chemokine), retrouvée par différents travaux. Linfiltrat lymphoplasmocytaire observé dans la MAG4 est polyclonal, associant des lymphocytes T CD4+ et CD8+, des lymphocytes B et des plasmocytes IgG 4 . Il existe volontiers des centres germinatifs dans les tissus, qui semblent plus fréquents, plus nombreux et de plus grande taille que ceux observés dans le syndrome de Gougerot Sjögren. Lanalyse des souspopulations lymphocytaires T retrouve un contingent important de lymphocytes T régulateurs au niveau tissulaire et dans le sang circulant, ce qui est très différent des pathologies auto immunes. La présence de ces lymphocytes T régulateurs, associée à une production locale de TGFβ, (transforming growth factorβ) pourrait être en grande partie responsable de lapparition dune fibrose tissulaire abon dante, lune des caractéristiques histologiques de la maladie. Dans ce type de réaction inflammatoire, lactivation des lymphocytes B et la commu tation isotypique vers les IgG 4 sont induites par lIL4 et lIL10. La cor rélation entre les taux dIL4, dIL10, lexpression de FoxP3 et le ratio IgG 4 /IgG au niveau tissulaire chez les malades renforcent cette hypothèse. Un mécanisme Tindépendant a également été suggéré par un récent tra vail, dans lequel la production dIgG 4 serait dépendante de BAFF, pro duite par les monocytes ou les basophiles après stimulation des récepteurs Tolllikeet NODlike. BAFF (Bcell activating factor), cytokine impor tante pour la différenciation, la survie et la production dIg par les lym phocytes B, est retrouvée à des taux élevés dans le sang et dans les tissus des patients. Linflammation tissulaire de la MAG4 est donc mieux caractérisée, mais le ou les agents déclenchants restent inconnus. Les IgG 4 ellesmêmes ne semblent pas avoir de rôle dans la physiopa thologie de la maladie. En effet les IgG 4 ont des propriétés singulières, car elles ne fixent pas le complément par leur fragment Fc et auraient

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