Décrite il y a un siècle, la maladie de Wilson ou « dégénérescence hépatocellulaire » est une affection génétique de transmission autosomique récessive. Elle résulte d’une mutation du gène ATP7B porté par le chromosome 13, la protéine ATP7B régulant le métabolisme cellulaire du cuivre. La maladie de Wilson se caractérise par une accumulation tissulaire du cuivre d’abord hépatique puis multisystémique et plus particulièrement péricornéenne et cérébrale. Son diag-nostic peut être difficile à évoquer du fait de la non-spécificité des signes cliniques. Un nouveau marqueur biologique (REC ou relative exchangeable copper) facilite le diagnostic et le dépistage familial. La biopsie moléculaire confirme le diagnostic dans 95 % des cas. Fait rare pour une maladie génétique, il existe un traitement efficace, à condition d’être débuté précocement et poursuivi toute la vie. Aussi le suivi des patients est-il important pour s’assurer de l’observance de l’efficacité et de la tolérance du traitement et pour rechercher une tumeur hépatobiliaire, complication tardive de l’hépatopathie.
Informations légales : prix de location à la page 0,1250€. Cette information est donnée uniquement à titre indicatif conformément à la législation en vigueur.
Extrait
Système porte
Circulation sanguine
ATP7B
T
Golgi APB
Noyau
Cu
CTR1
T
Apocéruléoplasmine
Bile
Génétique
S03P01C33 • Maladie de Wilson
I
Décrite il y a un siècle [54], la maladie de Wilson ou « dégénéres cence hépatocellulaire » est une affection génétique de transmission autosomique récessive. Elle résulte dune mutation du gèneATP7B porté par le chromosome 13, la protéine ATP7B régulant le métabo lisme cellulaire du cuivre. La maladie de Wilson se caractérise par une accumulation tissulaire du cuivre dabord hépatique puis multisysté mique et plus particulièrement péricornéenne et cérébrale. Son diag nostic peut être difficile à évoquer du fait de la nonspécificité des signes cliniques. Un nouveau marqueur biologique (REC ourelative exchangeable copper) facilite le diagnostic et le dépistage familial. La biopsie moléculaire confirme le diagnostic dans 95 % des cas. Fait rare pour une maladie génétique, il existe un traitement efficace, à condi tion dêtre débuté précocement et poursuivi toute la vie. Aussi le suivi des patients estil important pour sassurer de lobservance de leffica cité et de la tolérance du traitement et pour rechercher une tumeur hépatobiliaire, complication tardive de lhépatopathie.
Cp
Noyau
Métallothéonéine
Cu
CTR1
TOX1
a
Système porte
Métallothéonéine
Bile
Golgi APB
rares. Plus de 500 mutations et 100 polymorphismes ont été publiés pour le gèneATP7B[26]. Dans la population européenne et nord américaine, deux mutations, H1069Q et G1267R, rendent compte de 38 % des mutations observées dans la maladie de Wilson [44]. Les hétérozygotes composites y sont prédominants.
Le cuivre est un oligoélément essentiel à tous les organismes vivants, qui intervient dans divers systèmes métaboliques parmi lesquels la fonc tion mitochondriale, la biosynthèse de neurotransmetteurs, la protection contre le stress oxydatif, le métabolisme du fer… [3]. Les principaux régulateurs du métabolisme cellulaire du cuivre sont deux protéines du transport du cuivre : les CuATPases (ATP7A et ATP7B). Ces protéines ont deux principaux rôles : fournir le cuivre aux cuproenzymes et régu ler la concentration de cuivre libre intracellulaire en exportant le cuivre hors des cellules [30]. Elles sont exprimées dans la plupart des tissus,
La prévalence de la maladie a probablement été sousestimée. Elle était estimée à 30 millions dhabitants. La fréquence du portage hétérozygote était évaluée à 1/90. Une étude génétique récente suggère quune per sonne sur quarante pourrait être hétérozygote pour le gèneATP7B[9]. La pénétrance du gène est probablement incomplète et la maladie sous diagnostiquée, en particulier dans les formes à révélation tardive après 60, voire 70 ans [1]. La maladie de Wilson est plus fréquente dans les pays où les mariages consanguins sont courants [20]. Lestimation, actuellement retenue de 1 000 à 1 500 sujets atteints de maladie de Wil son en France, est donc probablement sousévaluée.
33 01C P 3 S0
Chapitre S03P01C33 Maladie de Wilson
La maladie de Wilson résulte de mutations du gène de lATP7B localisé sur le chromosome 13 (q14.3q21.1).Si les mutations non sens sont les plus fréquentes, les délétions, les insertions, les mutations dépissage ont aussi été rapportées. Les grands réarrangements sont
Circulation sanguine
FRANCEWOIMANT ETAURELIAPOUJOIS
Holocéruléoplasmine CuCp
TOX1
1
Physiopathologie
S03P01C33
Cp
b
Prévalence
3 C3 1 P0 3 S0
Figure S03P01C331Transport du cuivre dans l’hépatocyte.a) Chez le sujet normal, la protéine ATP7B permet l’élimination du cuivre dans la bile et sa liaison à l’apocéruléoplasmine pour former l’holocéruléoplasmine circulante.b) Chez le sujet atteint d’une maladie de Wilson, le déficit fonction nel en ATP7B ne permet plus l’élimination biliaire du cuivre ; celuici s’accumule dans le foie, fixé aux métallothionéines et sous forme libre. Il n’est plus incorporé dans l’apocéruléoplasmine, ce qui entraîne une diminution de l’holocéruléoplamine circulante et la libération de cuivre sous une forme libre dans la circulation.