Avant d’aborder la description clinique et biologique des porphyries, nous envisagerons rapidement les étapes de la biosynthèse de l’hème et la régulation de cette voie métabolique qui a une importance physiologique considérable puisqu’elle aboutit aux hémoprotéines, dont certaines bien connues assurent le transport de l’oxygène (hémoglobine, myoglobine), d’autres des réactions d’oxydo-réduction (cytochromes, catalase, peroxydase, cyclo-oxygénase, tryptophane dioxygénase, NO synthétases, guanylate cyclase soluble, etc.).Chez l’homme, la voie de biosynthèse de l’hème est présente dans toutes les cellules de l’organisme. Chacune des étapes est catalysée par une enzyme spécifique ; huit enzymes participent à cette synthèse depuis la glycine et le succinyl-CoA. Cette voie métabolique est initialement intramitochondriale, puis présente trois étapes cytoplasmiques avant les réactions finales de formation de l’hème, de nouveau mitochondriales. Quantitativement, la synthèse d’hème a lieu essentiellement (85 %) dans la moelle osseuse, site majeur de l’érythropoïèse, et à un degré moindre (15 %), dans le foie et les reins (5 %).
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Extrait
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Médecine interne
Chapitre S03P01C34 Porphyries
LAURENTGOUYA, JEANCHARLESDEYBACH ETHERVÉPUY
Rappel métabolique et classification
4 C3 1 P0 3 0 S
C34 P01 S03
Avant daborder la description clinique et biologique des porphyries, nous envisagerons rapidement les étapes de la biosynthèse de lhème et la régulation de cette voie métabolique qui a une importance physio logique considérable puisquelle aboutit aux hémoprotéines, dont cer taines bien connues assurent le transport de loxygène (hémoglobine, myoglobine), dautres des réactions doxydoréduction (cytochromes, catalase, peroxydase, cyclooxygénase, tryptophane dioxygénase, NO synthétases, guanylate cyclase soluble, etc.). Chez lhomme, la voie de biosynthèse de lhème est présente dans toutes les cellules de lorganisme. Chacune des étapes est catalysée par une enzyme spécifique (Figure S03P01C341) ; huit enzymes parti cipent à cette synthèse depuis la glycine et le succinylCoA [7]. Cette voie métabolique est initialement intramitochondriale, puis présente trois étapes cytoplasmiques avant les réactions finales de formation de lhème, de nouveau mitochondriales (voirFigure S03P01C341). Quantitativement, la synthèse dhème a lieu essentiellement (85 %)
S03P01C34
dans la moelle osseuse, site majeur de lérythropoïèse, et à un degré moindre (15 %), dans le foie et les reins (5 %) [12]. Les régulations de la production dhème diffèrent entre ces deux tis sus essentiellement par la différence de taux de synthèse initial dacide δaminolévulinique (ALA). La première enzyme, lacideδaminolévu linique synthétase (ALAS, EC 2.3.1.37) est codée par deux gènes : lun est érythrospécifique (ALAS2sur le chromosome X) et lautre est ubi quitaire (ALAS1sur le chromosome 3) [3].
Régulation hépatique : rôle central de l’hème
Dans lhépatocyte, le niveau de synthèse dhème, produit final de la chaîne de biosynthèse, est contrôlé par lactivité de lALA synthétase 1, sur laquelle lhème exerce unrétrocontrôle négatif(Figure S03P01C34 2). De nombreux médicaments liposolubles (barbituriques, sulfamides, etc.) ou des hormones stéroïdiennes peuvent induire une augmentation considérable de lactivité ALA synthétase en réponse à une carence rela tive en hème. En effet le pool dhème libre intracellulaire est diminué par la consommation trop importante dhème liée à la synthèse plus élevée de cytochrome P450, métabolisant les xénobiotiques [12].
Régulation érythroïde : rôle central du fer
Au niveau de la moelle osseuse, la synthèse dhème érythrocytaire est régulée pendant la différenciation érythroïde en réponse à lérythro poïétine. Le rôle du ferest majeur au niveau de la régulation posttrans criptionnelle de lALA synthétase 2 (Figure S03P01C343a). Un
Figure S03P01C341Biosynthèse de l’hème : compartimentation cellulaire, enzymes, métabolites et porphy ries. Les porphyries aiguës et cutanées hépatiques sont dans un encadré vert en regard du défaut enzymatique correspondant ; les porphyries érythropoïétiques dans un encadré rouge en regard du défaut enzymatique corres pondant. L’anémie sidéroblastique liée à l’X, dans un encadré gris, est la conséquence de mutations pertes de fonction du gèneALAS2.Cette pathologie n’est pas considérée comme une porphyrie, car elle n’entraîne aucune accumulation de précurseur de la synthèse d’hème. ALA : acideδaminolévulinique.