Cet ouvrage fait partie de la bibliothèque YouScribe
Obtenez un accès à la bibliothèque pour le lire en ligne
En savoir plus

Arginina, óxido nítrico y función endotelial (Arginine, nitric oxide and endothelial function)

De
15 pages
Resumen
La arginina es un aminoácido semiesencial con importantes funciones fisiológicas. Entre ellas destaca su papel como precursora del óxido nítrico, una molécula producida a partir de la arginina por la enzima óxido nítrico sintasa en muchos tejidos y que en el endotelio vascular se comporta como vasodilatadora, antiaterogénica y antiagregante plaquetaria. El estudio detallado de esta reacción enzimática indica que la óxido nítrico sintasa tiene una gran afinidad por su sustrato, la arginina, que se encuentra en concentraciones altas en el endotelio. Por tanto, resultaba sorprendente que el funcionamiento de esta enzima estuviera condicionado por las variaciones en las concentraciones de arginina debidas al aporte nutricional. A esto se le llamó «paradoja de la arginina». Sin embargo, se ha demostrado recientemente la existencia de un inhibidor endógeno de la óxido nítrico sintasa denominado dimetilarginina asimétrica. Este compuesto disminuiría la formación del óxido nítrico por inhibición competitiva con el sustrato natural, la arginina. De ahí la importancia de la suplementación con arginina para contrarrestar este efecto. Además de la arginina, existen otros componentes de la dieta que pueden influir también en la síntesis de óxido nítrico por el endotelio vascular.
Abstract
Arginine is a semi-essential amino acid with major physiological functions. One of the most outstanding of such is its role as an amino acid precursor of nitric oxide, a molecule produced, in many tissues, from arginine by the nitric oxide synthase enzyme. Within the vascular endothelium, nitric oxide behaves as a vasodilator, antiatherogenic, and anti-plaque aggregation agent. The detailed study of this enzymatic reaction indicates that nitric oxide synthase presents high affinity, for its substrate, arginine, which is found in high concentrations in the endothelium. Consequently, it is surprising that the functionality of this enzyme is conditioned by variations in concentrations of arginine, produced by nutritional intake.
This is known as «the arginine paradox». However, the existence of an endogenous nitric oxide synthase inhibitor, known as asymmetric dimethylarginine, has been recently demonstrated. This compound would decrease the formation of nitric oxide through competitive inhibition with the natural substrate, arginine. It is for this reason that dietary supplementation with arginine would be important as a means to counteracting such an effect. In addition to arginine, there are other dietary components which may also influence the synthesis of nitric oxide by the vascular endothelium.
Voir plus Voir moins

ARGININA, ÓXIDO NÍTRICO Y FUNCIÓN ENDOTELIAL 303ARTÍCULOS DE REVISIÓN
REVIEW ARTICLES
Arginina, óxido nítrico y función endotelial
Arginine, nitric oxide and endothelial function
MARTÍNEZ-AUGUSTIN O, SÁNCHEZ DE MEDINA F
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Universidad de Granada. Granada. España.
e-mail: omartine@ugr.es
Financiación: OMA es investigadora del Plan Ramón y Cajal del Ministerio de Ciencia y Tecnología.
RESUMEN
La arginina es un aminoácido semiesencial con importantes funciones fisiológicas. Entre ellas destaca su papel como
precursora del óxido nítrico, una molécula producida a partir de la arginina por la enzima óxido nítrico sintasa en
muchos tejidos y que en el endotelio vascular se comporta como vasodilatadora, antiaterogénica y antiagregante
plaquetaria. El estudio detallado de esta reacción enzimática indica que la óxido nítrico sintasa tiene una gran
afinidad por su sustrato, la arginina, que se encuentra en concentraciones altas en el endotelio. Por tanto, resultaba
sorprendente que el funcionamiento de esta enzima estuviera condicionado por las variaciones en las concentraciones
de arginina debidas al aporte nutricional. A esto se le llamó «paradoja de la arginina». Sin embargo, se ha
demostrado recientemente la existencia de un inhibidor endógeno de la óxido nítrico sintasa denominado dimetilarginina
asimétrica. Este compuesto disminuiría la formación del óxido nítrico por inhibición competitiva con el sustrato
natural, la arginina. De ahí la importancia de la suplementación con arginina para contrarrestar este efecto. Además
de la arginina, existen otros componentes de la dieta que pueden influir también en la síntesis de óxido nítrico por
el endotelio vascular.
PALABRAS CLAVE: Arginina. Óxido nítrico. Función endotelial.
ABSTRACT
Arginine is a semi-essential amino acid with major physiological functions. One of the most outstanding of such is its
role as an amino acid precursor of nitric oxide, a molecule produced, in many tissues, from arginine by the nitric oxide
synthase enzyme. Within the vascular endothelium, nitric oxide behaves as a vasodilator, antiatherogenic, and anti-plaque
aggregation agent. The detailed study of this enzymatic reaction indicates that nitric oxide synthase presents high affinity,
for its substrate, arginine, which is found in high concentrations in the endothelium. Consequently, it is surprising that
the functionality of this enzyme is conditioned by variations in concentrations of arginine, produced by nutritional intake.
This is known as «the arginine paradox». However, the existence of an endogenous nitric oxide synthase inhibitor,
known as asymmetric dimethylarginine, has been recently demonstrated. This compound would decrease the formation
of nitric oxide through competitive inhibition with the natural substrate, arginine. It is for this reason that dietary
supplementation with arginine would be important as a means to counteracting such an effect. In addition to arginine,
there are other dietary components which may also influence the synthesis of nitric oxide by the vascular endothelium.
KEY WORDS: Arginine. Nitric oxide. Endothelial function.
INTRODUCCIÓN INTRODUCTION
La arginina es un aminoácido semiesencial Arginine can be considered as a semi-es-
o condicionalmente esencial. Además de las sential or conditionally essential amino acid.
funciones relacionadas directamente con su In addition to the functions that are directly
metabolismo (formación de péptidos y proteí- related to its metabolism (formation of pepti-
nas, funcionamiento del ciclo de la urea, sín- des and proteins, urea cycle function, creatine
tesis de creatina, síntesis de prolina, síntesis synthesis, proline synthesis, polyamine syn-
de poliaminas, etc), la arginina parece desem- thesis, etc), arginine seems to carry out other
Ars Pharm 2004; 45 (4): 303-317.MARTÍNEZ-AUGUSTIN O, SÁNCHEZ DE MEDINA F304
peñar otras funciones fisiológicas importan- important physiological functions. Thus, this
tes. Así, este aminoácido es capaz de estimu- amino acid is capable of stimulating the se-
lar la secreción de hormonas diversas, como cretion of several hormones, such as insulin,
insulina, glucagon, catecolaminas, prolactina glucagon, cathecolamines, prolactin and growth
y hormona de crecimiento, lo que podría ayu- hormone. These facts may help us to unders-
dar a comprender el efecto beneficioso de la tand the beneficial effects of arginine dietary
suplementación con arginina a la dieta de los supplementation in patients in catabolic situa-
1 1pacientes en situaciones catabólicas . Por otra tions . On the other hand, arginine has a fun-
parte, la arginina desempeña un papel funda- damental role in the maintenance of immune
2mental en el mantenimiento de la respuesta response . Over recent years, increasing at-
2inmune . En los últimos años existe una aten- tention has been given to the possible protec-
ción creciente sobre el posible papel protector tive role of arginine in cardiovascular health,
de la arginina sobre la salud cardiovascular, which has a scientific basis in the fact that
que tiene su base científica en el hecho de this amino acid is the metabolic precursor of
que este aminoácido es el precursor metabó- nitric oxide (Figure 1), a molecule produced
lico del óxido nítrico (Figura 1), una molécu- in the vascular endothelium that presents va-
la producida en el endotelio vascular con acción sodilatory and antiatherogenic activities, as well
3vasodilatadora, antiaterogénica y antiagregante as an effect inhibiting platelet agregation .
3plaquetaria .
FIGURA 1.FIGURA 1. Mecanismo de acción de la arginina en la vasodilatación.
FIGURE 1.FIGURE 1. Action mechanism of arginine in vasodilation
Shear stress Estrés de roce
Bradykinin, etcBradikinina, etc

+
NOS
Arginina NO
Arginine
+
GTP GMPc
VASODILATÁCIÓN
Vasodilation
Ars Pharm 2004; 45 (4): 303-317.ARGININE, NITRIC OXIDE AND ENDOTHELIAL FUNCTION 305
FUNCIÓN Y DISFUNCIÓN ENDOTHELIAL FUNCTION AND
ENDOTELIAL DYSFUNCTION
Durante mucho tiempo se pensó que la única It was thought, for a long time, that vascu-
función del endotelio vascular era de natura- lar endothelium function was only of a passi-
leza pasiva y que consistía en separar la san- ve nature, consisting of the separation of blood
gre de las estructuras adyacentes. En la actua- from the adjacent structures. Nowadays, it is
lidad se conocen ya muchas funciones del already well known that there are many other
endotelio vascular que incluyen entre otras la vascular endothelium functions, which inclu-
regulación de la agregación plaquetaria y la de the regulation of platelet aggregation and
coagulación sanguínea, la modulación del tono blood coagulation, the modulation of vascular
vascular, la regulación de la proliferación de tone, and the regulation of smooth muscle cell
las células de músculo liso y la capacidad de proliferation and blood cell recruitment capa-
reclutar células sanguíneas. Lógicamente, por city. Consequently, it is logical that physiolo-
tanto, las alteraciones de la fisiología endote- gical endothelial alterations («endothelial dys-
lial («disfunción endotelial») están implicadas function») are involved in numerous
en mumerosas situaciones patológicas entre pathologies, especially with respect to athe-
las que destaca la aterosclerosis. En los últi- rosclerosis, among others. In recent years, it
mos años ha quedado bien establecido que la has been well established that endothelial
disfunción endotelial constituye una de las pri- dysfunction constitutes one of the first stages
meras etapas en el desarrollo de la aterogéne- in the development of atherogenesis and it
sis y contribuye también a la progresión de la also contributes to the progression of the athe-
placa aterosclerótica y a la aparición de las rosclerotic plaque and the appearance of the
4,5 4,5complicaciones clínicas correspondientes . En corresponding clinical complications . Under
estas condiciones, el endotelio pierde sus ca- such conditions, the endothelium loses its
racterísticas antiagregantes, anticoagulantes y antiplatelet, anticoagulant and fibrinolytic cha-
fibrinolíticas, pasando a favorecer la forma- racteristics, favouring the subsequent forma-
ción de trombos y coágulos. Y pasa de tener tion of blood clots and coagulates. In addi-
efectos vasodilatadores a originar vasocons- tion, the endothelium changes from a
tricción. Por otra parte, se favorece la adhe- vatodilatory to a vasoconstricting effect. Fur-
sión de células inflamatorias y la prolifera- thermore, such a situation favours the adhe-
ción de las células de músculo liso. sion of inflammatory cells and the prolifera-
Las causas de la disfunción endotelial son tion of smooth muscle cells.
muy numerosas (infecciones, agentes oxidan- The causes for endothelial dysfunction are
tes, hipercolesterolemia, turbulencias sanguí- very numerous (infections, oxidative agents,
neas, etc). Las células endoteliales pueden hypercholesterolemia, blood turbulence, etc).
responder a estas agresiones de manera muy On occasions, endothelial cells may respond
rápida en ocasiones, pero la respuesta endo- to these aggressions very rapidly, but endo-
telial suele ser a largo plazo mediante la thelial response usually occurs over long pe-
modulación de la expresión génica de proteí- riods of time through the modulation of the
nas diversas involucradas en la adaptación expression of several proteins involved in
funcional. Así, por ejemplo, como resultado functional adaptation. Consequently, for exam-
de la agresión al endotelio, disminuye la pro- ple, as a result of an aggressive action towards
ducción del óxido nítrico, de carácter vasodi- the endothelium the production of nitric oxi-
latador, y se induce la síntesis de las endote- de, with a vasodilatory action, decreases, and
6linas, proteínas de acción vasoconstrictora . the synthesis of endothelins, proteins of a
6vasoconstrictory action , is induced.
ÓXIDO NÍTRICO
La producción de óxido nítrico (NO) es
uno de los principales mecanismos implica-
Ars Pharm 2004; 45 (4): 303-317.MARTÍNEZ-AUGUSTIN O, SÁNCHEZ DE MEDINA F306
dos en el funcionamiento del endotelio. Este NITRIC OXIDE
compuesto químico es un gas que difunde
fácilmente desde las células endoteliales a las The production of nitric oxide (NO) is one
células de músculo liso de la pared vascular. of the main mechanisms involved in endothe-
Allí estimula a la guanilato ciclasa, una enzi- lial function. This chemical compound is a
ma soluble que cataliza la formación de GMP gas that easily diffuses from the endothelial
cíclico (GMPc) a partir de GTP. El GMPc cells to the smooth muscle cells on the vascu-
desencadena entonces la vasodilatación arte- lar wall. Here it stimulates guanylate cyclase,
rial (Figura 1). De esta forma, la síntesis de a soluble enzyme, which catalyses the forma-
NO regula el flujo sanguíneo en respuesta a tion of cyclic GMP (cGMP) from GTP. cGMP
estímulos tales como el llamado «estrés de in turn triggers off arterial vasodilatation (Fi-
roce» de la sangre o la acción de moléculas gure 1). In such a way, the synthesis of NO
circulantes como la bradikinina o la acetíl- regulates blood flow in response to stimuli,
colina. Las funciones del NO endotelial son, such as the so called «shear stress» of blood
sin embargo, muy diversas. Además de con- or the action of circulating molecules, such as
trolar el tono vascular, contribuye al mante- bradykinin or acetylcholine. Endothelial NO
nimiento de la estructura de la pared arterial, functions are however, numerous. In addition
ya que reprime la proliferación de las células to controlling vascular tone, it contributes to
musculares lisas. Por otra parte, el NO tiene the maintenance of arterial wall structure, in-
acción antiagregante sobre las plaquetas e inhibe hibiting the proliferation of smooth muscle cells.
3la adhesión de los leucocitos al endotelio . Furthermore, NO presents antiplatelet activity
La síntesis del NO se realiza a partir de la and inhibits the adhesion of leukocytes to the
3arginina por acción de la óxido nítrico sintasa endothelium .
7(NOS) . Se trata de una reacción muy com- NO is synthesized from arginin by nitric
7pleja en la que se necesita oxígeno molecular oxide synthase (NOS) in a very complex
y diversos coenzimas: tetrahidrobiopterina reaction in which molecular oxigen and seve-
(BH ), NADPH, FAD, FMN, grupo hemo y ral co-enzymes (tetrahydrobiopterin (BH ),4 4
calmodulina (Figura 2). Es interesante resaltar NADPH, FAD, FMN, heme group and calmo-
que el NO se forma prácticamente en todas dulin) are required (Figure 2). It is interesting
las células del organismo, en las que desem- to note that NO formation takes place in prac-
peña multitud de funciones diversas. Aunque tically all the cells of the organism, in which
la síntesis se realiza siempre a partir de argi- it has a multitude of functions. Although syn-
nina por la óxido nítrico sintasa, existen en thesis always takes place in the presence of
los distintos tejidos varias isoformas de esta arginine through nitric oxide synthase, there
enzima. La enzima constitutiva del endotelio are several isoforms of this enzyme in diffe-
se denomina eNOS (óxido nítrico sintasa en- rent tissues. The constitutive enzyme of the
dotelial) y es la responsable de la forma- endothelium is known as eNOS (endothelial
ción habitual de NO. Tanto en el endotelio nitric oxide synthase) and is responsible for
como en otras células de la pared vascular, the usual formation of NO. In the endothe-
macrófagos, etc, se puede inducir otra isofor- lium, as well as in other vascular wall cells,
ma denominada iNOS (óxido nítrico sintasa macrophages, etc, another isoform known as
inducible) en situaciones inflamatorias. iNOS (inducible nitric oxide synthase) may
La regulación de las concentraciones de be induced in inflammatory situations.
NO es muy complicada y no se conoce toda- The regulation of NO concentrations is very
vía por completo. Se sabe que su producción complicated and is not yet fully known. Howe-
disminuye durante la aterosclerosis avanzada, ver, it is known that its production decreases
tanto por una disminución en la síntesis de la in advanced atherosclerosis, due either to a
eNOS como por un aumento en su degrada- decrease in eNOS synthesis or an increase in
ción. Como la vida media del NO es muy NO degradation. Given that the average life
breve (unos segundos tan solo), en estas con- span of NO is very brief (only a few seconds),
diciones habría muy poca cantidad de NO in such conditions, there would be very little
disponible para sus funciones endoteliales. Es quantity of NO available for endothelial func-
Ars Pharm 2004; 45 (4): 303-317.ARGININA, ÓXIDO NÍTRICO Y FUNCIÓN ENDOTELIAL 307
interesante añadir, además, que si la disponi- tions. It is interesting to add that if the avai-
bilidad de arginina o de BH disminuyen, en lability of arginine or BH decreases the alter-
4 4
.-vez de formarse NO se produciría entonces la native synthesis of superoxide radical (O )
2
síntesis alternativa del radical superóxido through eNOS will occur instead of the for-
.-(O ) por la eNOS. mation of NO.2
FIGURA 2.FIGURA 2. Efectos vasculares de la arginina y mecanismo de acción de la dimetil arginina asimétrica (ADMA).
FIGURE 2.FIGURE 2. Vascular effects of arginine and action mechanism of assymetric dimethyl arginine (ADMA).
Arginine
ARGININA
O2
-BH , FMN, FAD,4 ADMAeNOSNADPH, HEMO
CITRULINA
citruline .
NO
VASODILATADOR ANTIAGREGANTE
vasodilatador anti aggregation agent

ANTIATEROGÉNICO
anti-atherogenic agent

INGESTA PROTEICA PROTEIN INTAKE AND
Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR CARDIOVASCULAR DISEASE
Resulta curioso recordar que los primeros It is a curiosity to remember that the first
estudios sobre la influencia de la dieta en la studies on the influence of diet on cardiovas-
enfermedad cardiovascular se enfocaron a la cular disease were focussed on protein intake,
ingesta proteica, manejando la hipótesis de que considering the hypothesis of the existence of
toxic metabolites in proteins of an atheroge-pudieran existir metabolitos tóxicos de las
proteínas de carácter aterogénico. Lógicamente, nic nature. Logically, when the connection
cuando se conocieron posteriormente las co- between cholesterol and atherosclerosis was
nexiones del colesterol con la aterosclerosis, subsequently discovered, studies were funda-
8los estudios se centraron fundamentalmente mentally centred on fat intake in daily diets .
8 However, in the last few years there is a reno-en la grasa de la dieta . No obstante, durante
los últimos años se ha vuelto a insistir en la vated interest in the relationship between pro-
relación de las proteínas con la salud cardio- teins and cardiovascular health. In accordan-
vascular. De acuerdo con los estudios de ob- ce with observational studies, it seems clear
servación parece claro que existe una rela- that there is an inverse relationship between
Ars Pharm 2004; 45 (4): 303-317.MARTÍNEZ-AUGUSTIN O, SÁNCHEZ DE MEDINA F308
ción inversa entre la ingesta proteica y la presión protein intake and arterial pressure. Clinical
arterial. Los ensayos clínicos corroboran estas tests have corroborated such conclusions and
conclusiones y subrayan que este efecto pro- emphasise that above all, it is the vegetable
tector se debe sobre todo a las proteínas ve- proteins that afford a protective effect. On
getales. Haciendo análisis detallado de las detailed analysis of the different diets used, it
distintas dietas empleadas puede concluirse que can be concluded that vascular protection is
la protección vascular es superior cuando se higher when proteins derives from what could
consumen proteínas derivadas de lo que se be termed as a «prudent diet» are taken (ve-
podría llamar una dieta «prudente» (verduras, getables, fruit, pulses, wholemeal flour, chic-
frutas, legumbres, harinas integrales, pollo y ken and fish), as opposed to proteins from
pescado) que cuando las proteínas proceden typically western nation diets (red meat, refi-
de una dieta típicamente occidental (carne roja, ned flour, sweets, pastries, fried food and dairy
harinas refinadas, dulces, bollería, fritos y products rich in fat). Although there is still a
productos lácteos ricos en grasa). Aunque general tendency to consider that an excess
todavía existe una tendencia generalizada a of protein may be detrimental to vascular health,
pensar que el exceso de proteína puede ser these studies suggest that the contrary is nea-
perjudicial para la salud vascular, estos estu- rer the truth. However, there is still a lack of
dios sugieren lo contrario, aunque los datos data on this subject.
9son todavía insuficientes . The mechanisms through which protein
Los mecanismos por los que la ingesta intake could favour vascular health are not
proteica pudiera favorecer la salud vascular clear, but they seem to be mainly associated
no están claros, aunque parece que deben estar to arginine. In fact, some studies have indica-
relacionados sobre todo con la arginina. De ted that cardiovascular protection was propor-
hecho, algunos estudios indicaban que la pro- tional to the richness of arginine in protein
tección cardiovascular era proporcional a la and above all to the arginine/lysine ratio, which
riqueza en arginina de la proteína y, sobre is higher in vegetal protein. The mechanism
todo, a la relación arginina/ lisina, que es mayor involved in this protective role could not be
en la proteína vegetal. El mecanismo de esta explained until the chemical nature of the well
protección no se pudo explicar hasta que se known «endothelium-derived relaxing factor»
descubrió la naturaleza química del conocido was discovered and identified as nitric oxide
«factor relajante derivado del endotelio» y se (NO). As we have just described, this com-
identificó con el óxido nítrico (NO). Como se pound is enzymatically derived from arginine
acaba de describir, este compuesto deriva and has numerous functional capacities, among
enzimáticamente de la arginina y tiene nume- which its vasodilatory, antiatherosclerotic and
rosas capacidades funcionales entre las que antiplatelet aggregation properties are well
destacan su carácter vasodilatador, antiateros- known.
clerótico y antiagregante plaquetario. The vasoprotective activity of arginine could
La acción vasoprotectora de la arginina podría be explained, in consequence, by its capacity
explicarse, en consecuencia, por su capaci- to increase the production of nitric oxide in
dad de aumentar la producción de óxido nítri- the vascular endothelium. However, the de-
co en el endotelio vascular. Sin embargo, el tailed study of this enzymatic reaction indica-
estudio detallado de esta reacción enzimática tes that endothelial nitric oxide synthase (eNOS)
indica que la óxido nítrico sintasa endotelial has a very low Km (on a micro molar scale),
(eNOS) tiene una Km muy baja (de orden and therefore, a great affinity for its substrate,
micromolar), y, por tanto, una gran afinidad arginine; and on the hand, endothelial con-
por su sustrato, la arginina; y, por otra parte, centrations of arginine are very high (on a
que las concentraciones endoteliales de argi- milimolar scale). Consequently, it was surpri-
nina son muy altas (de orden milimolar). Por sing that the functionality of the enzyme was
tanto, resultaba sorprendente que el funciona- conditioned by variations in the concentratio-
miento de la enzima etuviera condicionado ns of substrate due to variations in nutritional
por las variaciones en las concentraciones de intake. This is what is known as «the arginine
sustrato debidas a su aporte nutricional. Esto paradox». In fact, experimental studies did not
Ars Pharm 2004; 45 (4): 303-317.ARGININE, NITRIC OXIDE AND ENDOTHELIAL FUNCTION 309
es lo que se llamó «paradoja de la arginina». show the direct vasodilatory effects from ar-
De hecho, los estudios experimentales no ginine, either in animals, or in healthy human
mostraron efectos vasodilatadores directos de subjects. However, such vasodilatory effects
la arginina ni en animales ni en individuos have been found in conditions of hypercho-
sanos. Sin embargo, sí que se encontraron estos lesterolemia. Among the possible explanatio-
efectos vasodilatadores en condiciones de ns for this arginine paradox are compartmen-
hipercolesterolemia. Entre las posibles expli- talization problems (only a small portion of
caciones para esta paradoja de la arginina se arginine may be used by eNOS, due to its
encuentran problemas de compartimentación localization in specific areas of the endothe-
(solo una pequeña porción de arginina podría lial membrane, known as caveolae) and to the
ser utilizada por la eNOS, debido a su locali- existence of endogenous inhibitors.
zación en zonas específicas de la membrana
endotelial denominadas caveolas) y, especial-
mente, la existencia de inhibidores endóge- ASSYMETRIC DIMETHYLARGININE
nos.
Assymetric dimethylarginine (ADMA) is a
competitive endogen inhibitor of eNOS, dis-
DIMETIL-ARGININA ASIMÉTRICA covered in 1992 in patients suffering from renal
10insufficiency . The naming of this compound
La dimetil-arginina asimétrica (ADMA) es is attributable to the fact that both methyl
un inhibidor competitivo endógeno de la eNOS, molecules are linked to only one of nitrogens
descubierto en 1992 en enfermos con insufi- from the guanide group (Figure 3). This com-
10ciencia renal . La denominación se debe a pound is present at greater concentrations in
que los dos metilos están unidos a un solo renal insufficiency and in other pathologies,
nitrógeno del grupo guanido (Figura 3). Este such as hypercholesterolemia, atherosclerosis
compuesto está aumentado en la insuficien- and arterial hypertension. The increase in
cia renal y en otras situaciones patológicas ADMA concentrations results in a major inhi-
como la hipercolesterolemia, la aterosclerosis bitory effect on the enzyme. Hence, inhibi-
y la hipertensión arterial. El incremento en las tion may be reduced if the concentration of
concentraciones de ADMA supone un impor- substrate increases. In fact, some intervention
tante efecto inhibidor sobre la enzima. Por eso, studies indicate that arginine supplementation
la inhibición puede ser atenuada si aumenta improves endothelial function in patients su-
la concentración de sustrato disponible. En ffering from coronary disease. Furthermore,
efecto, algunos estudios de intervención in- long term treatment with arginine reduces the
dican que la suplementación con arginina mejora symptoms of vascular disease in patients su-
la función endotelial en pacientes con enfer- ffering from peripheral artherosclerosis and
11medad coronaria. Además, el tratamiento a largo coronary disease .
plazo con arginina disminuye los síntomas de
la enfermedad vascular en pacientes con ate-
11rosclerosis periférica y coronaria .
Ars Pharm 2004; 45 (4): 303-317.MARTÍNEZ-AUGUSTIN O, SÁNCHEZ DE MEDINA F310
FIGURA 3.FIGURA 3.FIGURA 3. Fórmulas químicas de la arginina FIGURA 3.FIGURA 3. y de la dimetil arginina asimétrica (ADMA).
FIGURE 3.FIGURE 3. Vascular effects of arginine and action mechanism of assymetric dimethyl arginine (ADMA).
CHCH33
HN NH HN NN2 CH3C C
NH NH
CH CH2 2
CH CH2 2
CH CH2 2
CH CHO O
C CH N H N2 2OH OH
ARGININA DIMETIL ARGININA ASIMÉTRICA
Arginine ADMA
La dimetil-arginina asimétrica procede de Assymmetric dimethylarginine originates
la hidrólisis de proteínas nucleares previamente from the hydrolisis of previously methylated
metiladas, implicadas en el procesado y trans- nuclear proteins, involved in the processing
cripción del RNA. Las enzimas responsables of RNA. The enzymes responsible for these
de estas metilaciones se denominan proteína- methylation processes are known as protein-
arginina metil transferasa (PRMT: Protein ar- arginine methyl transferase (PRMT). Type I
ginine Methyl Transferase). La PRMT tipo I PRMT is responsible for the formation of ADMA
es responsable de la formación de restos de residues, while type II PRMT produces a sym-
ADMA mientras que la PRMT tipo II produce metric methylation of arginine residues, whi-
una metilación simétrica de los restos de argi- ch subsequently produces a symmetric dime-
nina que originarán posteriormente una dime- thylarginine, (through methylation in different
til-arginina simétrica (por metilación en restos nitrogen residues, instead of dimethylation in
nitrogenados distintos en vez de la dimetila- only one nitrogen group characteristic of
ción en un solo grupo nitrogenado que carac- ADMA), which does not interfere with eNOS.
teriza a la ADMA) que no interfiere con la Once the proteins containing ADMA resi-
eNOS. dues have been hydrolysed, this metabolite
12Una vez hidrolizadas las proteínas que may have several fates (Figure 4) :
contienen los restos ADMA, este metabolito
12:puede tener varios destinos (Figura 4)
Ars Pharm 2004; 45 (4): 303-317.ARGININA, ÓXIDO NÍTRICO Y FUNCIÓN ENDOTELIAL 311
FIGURA 4.FIGURA 4. Síntesis y destinos de la dimetil arginina asimétrica (ADMA). PRIMT: protein arginine methyl
transferase. DDAH: dietilarginina-dimetil-amino-hidrolasa.
FIGURE 4.FIGURE 4. Synthesis and destinations of assymetric dimethyl arginine (ADMA). PRIMT: protein arginine
methyl transferase. DDAH: dimethylarginine-dimethylaminohydrolase.
Proteins
Proteinas
PRMT (tipo I)
Proteinas con ADMA
Proteins with ADMA
Hidrólisis
Excreción renalVías secundarias ADMA
Secondary pathways Renal excretion

DDAH
citrulina Citruline +
+ methylamines
metilaminas
a) Excreción renal a) Renal excretion
b) Hidrólisis hasta citrulina y metilaminas. b) Hydrolysis to citruline and methylamine
La reacción de hidrólisis está catalizada catalysed by the DDAH enzyme (dime-
por la enzima DDAH (dimetilarginina- thylarginine-dimethyl-amino-hydrolase).
dimetil-amino-hidrolasa) c) Other secondary metabolic pathways
c) Otras vías metabólicas secundarias (re- (transamination reactions in the kidney
acciones de transaminación en el riñón or acetylation reactions in the liver).
o reacciones de acetilación en el híga-
do) The best established cause for the increase
in ADMA plasmatic concentrations is renal
La causa mejor establecida del aumento de insufficiency. Furthermore, levels of this me-
las concentraciones plasmáticas del ADMA es tabolite may increase, due to the inhibition of
la insuficiencia renal. Además, este metaboli- the enzyme responsible for its catabolism:
to puede aumentar por la inhibición de la DDAH. Such an inhibition may be generally
enzima responsable de su catabolismo: la triggered by reactive oxygen species, espe-
12DDAH. Esta inhibición la pueden originar en cially oxidized LDL . The inhibitory effect
13general las especies reactivas de oxígeno y, of homocysteine has also been demonstrated .
12especialmente, las LDL oxidadas . También It is important to point out that endothelial
se ha demostrado el efecto inhibidor de la nitric oxide concentrations do not only de-
13homocisteína . crease due to a decrease in its synthesis. As
Conviene señalar que las concentraciones occurs in the case of atherosclerotic proces-
endoteliales de óxido nítrico no descienden ses, excessive production of the superoxide
solamente a causa de la disminución de su radical causes this molecule to react with nitric
síntesis. Como ocurre en el proceso ateroscle- oxide, decreasing its concentration and leading
rótico, la producción excesiva del radical su- to the formation of a very reactive oxidative
14peróxido hace que esta molécula reaccione species known as peroxynitrite (Figure 5) .
Ars Pharm 2004; 45 (4): 303-317.MARTÍNEZ-AUGUSTIN O, SÁNCHEZ DE MEDINA F312
con el óxido nítrico, disminuyendo su con-
centración y originando una especie oxidati-
va muy reactiva denominada peroxinitrito
14(Figura 5) .
FIGURA 5.FIGURA 5. Regulación del catabolismo de la dimetil arginina asimétrica (ADMA) por diversos
metabolitos. ROS: radicales libres del oxígeno
FIGURE 5.FIGURE 5. Regulation of the catabolism of assymetric dimethyl arginine (ADMA) by varying
metabolytes. ROS: free radical oxygen species.
-O .2
Arginina NO Peroxinitrititos
Peroxynitrites
Arginine -
Excreción renal ADMA Citrulina + Metilaminas
-Renal excretion Citruline + Methylamine
ROS
LDL oxidadas
Oxydizede LDL
Homocisteínas
Homocysteines
Proteínas metiladas
Methylated proteins
ESTUDIOS DE SUPLEMENTACIÓN ARGININE SUPPLEMENTATION
CON ARGININA STUDIES
Se han realizado bastantes estudios clíni- Numerous studies on clinical supplementa-
cos de suplementación con arginina, general- tion with arginine have been carried out, ge-
mente en pacientes hipercolesterolémicos o con nerally in hypercholesterolemic subjects or
15 15enfermedad coronaria establecida . Se han in coronary disease patients . Arginine quan-
empleado cantidades de arginina entre 9 y 21 tities between 9 and 21 gr have been tested
g durante períodos que oscilan entre los tres for periods of three days to six months. The
días y los seis meses. Los principales méto- main methods used to verify the vasoprotec-
dos para verificar la acción vasoprotectora de tive properties of the compound include the
la arginina han sido la medida de la dilatación measurement of flux-induced brachial artery
de la arteria braquial mediada por flujo, la dilatation, the measurement of coronary flow
medida del flujo coronorio estimulado por stimulated by acetylcholine, monocyte adhe-
acetil-colina, los ensayos de adhesión de sion tests and the direct measurement of solu-
monocitos y la medida directa de moléculas ble adhesion molecules. In the great majority
de adhesión solubles. En la mayor parte de of these studies an improvement in endothe-
estos trabajos se pudo observar una mejora lial function was observed, while no improve-
de la función endotelial, siendo pocos los casos ment was found in only a few cases. These
Ars Pharm 2004; 45 (4): 303-317.

Un pour Un
Permettre à tous d'accéder à la lecture
Pour chaque accès à la bibliothèque, YouScribe donne un accès à une personne dans le besoin