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Rev Esp Salud Pública 2010; 84: 43 51 N.º 1 Enero Febrero 2010
ORIGINAL
COMPARACIÓN DE LOS MÉTODOS ACTUALES DE CRIBADO PRENATAL
DEL SÍNDROME DE DOWN
Cindy Hörmansdörfer (1), Alejandro Corral (2), Alexander Scharf (3), Bernhard Vaske (4), Peter
Hillemanns (1) y Peter Schmidt (1)]
(1) Departamento de Obstetricia y Ginecología Universidad de Medicina de Hannover.
(2) Departamento de Obstetricia y Ginecología. Hospital Evangélico de Oberhausen.
(3) Departamento de Obstetricia y Ginecología Universidad de Heidelberg.
(4) Departamento de Biometría y Estadística Médica. Universidad de Medicina de Hannover.
RESUMEN ABSTRACT
Fundamento: En España se ofrece a todas las mujeres gestantes
a partir de los 35 años un examen genético a través de un diagnósti Comparison of Current Methods
co invasivo (indicación por edad materna (IPEM)) para detectar of Prenatal Screening for Down
casos fetales de trisomía 21. En la última década se elaboraron cinco
Syndromedistintos programas de cálculo de riesgo utilizando el «cribado del
primer trimestre». El objetivo de este estudio es comparar los resul-
tados de los diferentes métodos de screening para detectar el mejor
Background: In Spain all pregnant women aged 35 years and
procedimiento en la actualidad.
older are offered genetic examination through invasive testing in
order to detect fetal trisomy 21 cases (maternal age indication
Métodos: Desde el 31.08.1999 hasta el 24.05.2007 se realizaron (MAI)). In the last decade five distinct software programs utilizing
7.736 screenings del primer trimestre completos, incluyendo el esta the «first trimester screening (FTS)» were developed. The objective
do de salud del feto, en tres centros de medicina prenatal en las ciu- of this study is to compare the test performance of the different scre
dades de Hannover, Peine y Wolfenbüttel en Alemania, de los cuales ening methods in order to detect the best current approach.
se analizaron en este estudio retrospectivamente 6.508 casos de
datos. Se determinó la edad materna y se efectuaron cálculos de ries
Methods: 7.736 complete first trimester screenings, including
go con los programas PIA, PRC, JOY, AFS y AFS 3D.
the fetal outcome, were realized between 31.08.1999 and 24.05.2007
in three prenatal health centres in Hannover, Peine, and Wolfenbüttel
Resultados: La IPEM alcanzó una sensibilidad de 57,50%, in Germany. Out of these 6.508 cases were analyzed retrospectively
detectando 23 de 40 casos de trisomía, y una tasa de falsos positivos in this study. Maternal age was determined and risk calculation with
de 21,60%. En comparación, todos los programas obtuvieron mejo the software programs PIA, PRC, JOY, AFS and AFS 3D was exe
res resultados alcanzando una sensibilidad entre 90,00% (AFS) y cuted.
92,50% (PIA, PRC, JOY, AFS 3D) y una tasa de falsos positivos
entre 2,64% (AFS 3D) y 7,87% (PIA). La diferencia fue de alta sig-
Results: The MAI reached a sensitivity of 57.50%, detecting
nificancia (p<0,0001).
only 23 out of 40 trisomy 21 cases, and a false positive rate of
21.60%. In comparison, all risk calculation programs obtained supe
Conclusiones: La IPEM es obsoleta e inadecuada en compara rior results, attaining a sensitivity between 90.00% (AFS) and
ción a los programas de cálculo de riesgo, de los cuales todos demos 92.50% (PIA, PRC, JOY, AFS 3D) and a false positive rate between
traron rendimientos que se encuentran dentro del rango de publica- 2.64% (AFS 3D) and 7.87% (PIA). The difference was highly signi
ciones internacionales comparables. Entre estos programas JOY, ficant (p<0.0001)
AFS y AFS 3D obtuvieron los mejores resultados.
Conclusions: The MAI is obsolete and inadequate in compari-
Palabras Claves: Aneuploidía. Síndrome de Down. Cribado del son with the risk calculation software, out of which all obtained test
primer trimestre. Trisomía 21. Edad materna. performances within the range of comparable international publica
tions. Among these programs, JOY, AFS, and AFS 3D obtained the
best results.
Correspondencia:
Key words: Aneuploidy. Down syndrome. First Trimester preg Cindy Hörmansdörfer, MPH
nancy. Trisomy 21. Maternal age.Gartenstr. 23
26122 Oldenburg
ALEMANIA
cinsanchez@hotmail.comCindy Hörmansdörfer et al.
INTRODUCCIÓN mensional (AFS 3D)» para medir el riesgo
de síndrome de Down en relación a las medi -
El síndrome de Down (trisomía 21), con das de TN y bioquímica. Estos métodos se
una incidencia de aproximadamente de 1 por diferencian en una serie de aspectos, como el
cada 600 nacimientos, tiene la mayor rele - método matemático usado, los cuales se
vancia entre las aberraciones cromosómicas recopilan en la tabla 1. T omando en cuenta la
1numéricas . Como el riesgo aumenta con la gran cantidad de innovaciones que se intro -
edad materna, en España se ofrece a todas dujeron rápidamente en los últimos años, la
las mujeres gestantes a partir de los 35 años pregunta clave del personal médico y
un examen genético a través de un diagnósti - pacientes es: ¿cuál es actualmente el mejor
co invasivo (amniocentesis o biopsia corial). método para el cribado (screening) del sín -
Este procedimiento, llamado «indicación drome de Down?
por edad materna (IPEM)», se creó en los
El objetivo de este estudio es comparar losaños setenta, cuando solo el 5% de los emba -
resultados de los diferentes métodos de scre -razos se encontraban en este grupo de riesgo
ening para detectar el mejor procedimientoelevado. Sin embar go, en Europa, el porcen -
2 en la actualidad. taje ha aumentado actualmente al 17,5% , lo
que significa que se ofrece una punción a
una gestante de cada seis. Debido a su baja
SUJETOS Y MÉT ODOStasa de detección de aproximadamente 50%
2de trisomías y los altos riesgos de la pun -
Este trabajo analiza como se comportanción, como aborto, infección, hemorragia
los distintos programas de computación y eletc, este modo operativo es cada vez más
screening basado en la edad materna (>35cuestionable.
años) en una gran base de datos.
En los años noventa, Nicolaides y colabo -
Base de datos: Las mujeres examinadasradores desarrollaron un nuevo método de
se presentaron por iniciativa propia, basadasscreening conocido como «screening del
en recomendaciones médicas, informaciónprimer trimestre», el cual está actualmente
3 mediática y/o consejo privado, en tres cen -establecido mundialmente . Por medio de
tros de medicina prenatal: Universidad deeste procedimiento se alcanzan tasas de
Medicina de Hannover , Instituto de diagnós -detección del síndrome de Down de hasta un
4 tico prenatal y genética humana, Peine y90% . Dentro de este concepto el riesgo
5 Consultorio Doctores Schmidt, W olfenbüt-estadístico de fondoestá basado en la edad
tel. Desde el 31.08.1999 hasta el 24.05.2007materna y la edad de gestación y se modifica
se realizaron 7.736 screenings del primer tri -según la medida sonográfica de la traslucen -
mestre completos incluyendo el estado decia nucal fetal (TN), y los valores de concen -
salud del feto. Se excluyeron los casos contración de la fracción ß libre de gonadotropi -
concentraciones desconocidas en UI/L dena coriónica humana (ß hCG libre) y la pro -
los parámetros bioquímicos P APP A y ß teína plasmática A asociada al embarazo
6 hCG libre, así como los casos con otras(PAPP A) en la sangre materna .
aneuploidías que no fuesen trisomía 21.
En los últimos años se elaboraron una Resultó un total de 6.508 casos para el análi -
serie de diferentes ofertas comerciales de sis, distribuidos entre Hannover (n=2.640),
programas de computación: «PIA Fetal Peine (n=3.604) y W olfenbüttel (n=264). El
Database (PIA)», «JOY (JOY)», «Prenatal estado de salud del feto se determinó a través
Risk Calculation (PRC)», «Screening del de un examen genético mediante una amnio -
Primer T rimestre A vanzado (AFS)» y «Scre - centesis o una biopsia corial, o bien a través
ening del Primer T rimestre A vanzado T ridi- de un examen clínico detallado neonatal por
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Rev Esp Salud Pública 2010, V ol. 84, N.º 1 45
Tabla 1
Tabla de los difer entes pr ogramas de cálculoCindy Hörmansdörfer et al.
parte de un pediatra especialista. En todos pectivas estimaciones de riesgo individuali -
los casos se conocían las edades maternas y zadas generadas se procede a decidir a favor
el tiempo de gestación, las medidas de TN y o en contra de un diagnóstico invasivo ulte -
14las concentraciones de P APP A y ß hCG rior . Como umbral de decisión (cut of f) se
libre en Múltiples de Mediana (Multiples of tomó en PIA y JOY un riesgo ajustado de
14Median, MoM), así como en UI/L. Esta 1:300 . Para PRC se tomó un cut of f de
10información fue necesaria para poder reali - 1:230 . Para el AFS se definió un tope de
zar el cálculo de riesgo con todos los progra - 63,3, lo que es equivalente a un riesgo de
15mas. Todas las medidas fueron realizadas 1:300 . Para el AFS 3D no se han determi -
por médicos certificados por la Fundación nado valores de cut of f definitivos, ya que
de Medicina Fetal (Fetal Medical Founda - este programa está todavía en investiga -
11tion, FMF). Los análisis bioquímicos se rea - ción . En este trabajo provisionalmente se
lizaron en el Instituto de diagnóstico prena - ha escogido un tope de 1:60. El análisis
tal y genética humana, Peine, laboratorio estadístico se realizó con ayuda del progra -
calificado y certificado por la FMF . ma de computación Analyse it for Microsoft
Excel (versión 1.73, Analyse it Software
Cálculo de riesgos: Se efectuaron los cál - Ltd, Leeds, Gran Bretaña). El procesamien -
culos de riesgo con los programas PIA (GE to estadístico fue validado por el Instituto de
ViewPoint, GE Medical Systems, W essling, Biometría y Estadística Médica de la Facul -
Alemania), PRC (V ersión 1.0.61, gmt/ tad de Medicina de la Universidad de Han -
nexus, Frankfurt/Main, Alemania), JOY nover.
(Versión 2.1, PET software, W olfenbüttel.
Alemania), AFS (www.firsttrimester.net,
Versión 1.2.65, Institute for Prenatal Health RESULTADOS
GmbH, W olfenbüttel, Alemania) y AFS 3D
(software experimental, PET software, W ol- Colectivo de estudio. En el colectivo de
fenbüttel, Alemania). El cálculo para el ries - estudio con 6.508 mujeres gestantes la edad
go individual (llamado riesgo ajustado) en materna estuvo entre 16 y 46 años. La media
PIA, JOY , AFS y AFS 3D se basa en el con - aritmética de la edad fue de 31,14 años.
cepto del cociente de probabilidad de Palo - Hubo una sobrerepresentación del 4,46% del
7maki y Haddow. El programa PRC se basa, grupo de riesgo sobre los 35 años en compa -
a diferencia de los anteriores, en el teorema ración a la población general de gestantes en
8de probabilidades de Bayes . En relación a la Alemania (17,50%). Se encontraron en el
influencia de la TN, los programas PIA, JOYcolectivo 40 casos de trisomía 21, que esta -
9y AFS se basan en los estudios de Snijders , ban distribuidos en los grupos de edad del
PRC utiliza datos propios de la FMF Alema - modo siguiente: «menor a 25 años»(n=3),
10nia (FMF Deutschland) y AFS 3D se basa «entre 25 y 29 años»(n=8), «entre 30 y 34
en datos propios de un estudio multicéntrico años»(n=6), «entre 35 y 39 años»(n=19) y
11en Alemania . La influencia de los paráme - «40 años y mayores»(n=4). Consecuente -
tros bioquímicos P APP A y ß hCG libre se mente 17 de los casos de síndrome de Down
6calcula en PIA según Spencer, en JOY se encontraron en mujeres menores a los 35
12según W ald y Hackshaw, en PRC según los años y 23 en mujeres mayores a los 35 años
10datos de FMF Alemania y en AFS 3D (figura 1).
según los datos de un estudio multi céntrico
11en Alemania . En PIA, JOY , AFS y AFS 3D Indicación por edad materna. Con el
se ingresaron los parámetros bioquímicos en screening según la IPEM 1.429 de los 6.508
6, 12MoM , al contrario de PRC, en donde se embarazos obtuvieron un resultado positivo
ingresaron en Grados de Extremos (Degrees (tasa de test positivos = 21,96%), de los cua -
10, 13of Extremeness, DoE) . Mediante las res - les 1.407 resultaron falsos positivos (tasa de
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Figura 1
Distribución de los casos de trisomía 21 por edad materna en el colectivo ESTUDIADO
Tabla 2
Representación de los r esultados para cada método de scr eening
p<0,0001 (en comparación a la IPEM); ² p<0,0001 (en comparación a PIA y PRC);
p<0,0001 (en comparación a la IPEM, PIA, PRC, JOY a AFS)
IPEM: Indicación por edad («normas de maternidad»); PIA: PIA Fetal Database; JOY : JOY ; PRC: Prenatal Risk Cal -
culation; AFS: Screening del Primer T rimestre A vanzado; AFS 3D: Screening del Primer T rimestre A vanzado T ridi-
mensional.
falsos positivos = 21,60%), ya que los niños (sensibilidad = 57,50%), ignorando una gran
eran genéticamente sanos. A la misma vez separte de trisomías en el colectivo de estudio.
detectaron sólo 23 de 40 casos de trisomía Por ello, el valor predictivo positivo alcanzó
Rev Esp Salud Pública 2010, V ol. 84, N.º 1 47
¹³Cindy Hörmansdörfer et al.
Tabla 3
Casos de síndr ome de Down no detectados
TN: traslucencia nucal fetal; P APP A: proteína plasmática A asociada al embarazo; ß hCG libre: fracción ß libre de
gonadotropina coriónica humana; MoM: Multiples of median; AFS: Advanced First T rimester Screening
apenas una tasa de 1,61%. Los resultados de P APP A (0,56 y 0,63 MoM), pero aún así
están ilustrados en tabla 2. en combinación con los otros valores medi -
dos ésta no fue suficientemente fuerte para
Programas de cálculo de riesgo. Los generar un resultado positivo. La T abla 3
programas de computación examinados resume todos los valores medidos.
detectaron correctamente entre 36 y 37 de
los 40 casos de trisomía 21, alcanzando una
sensibilidad entre 90,00% (AFS) y 92,50% DISCUSIÓN
(PIA, PRC, JOY , AFS 3D). La tasa de falsos
positivos fue entre 2,64% (AFS 3D) y En este análisis hubo una sobrerepresen -
7,87% (PIA). Esto implica que para detectar tación del 4,46% de las mujeres mayores de
36 ó 37 casos de trisomía se tendrían que 35 años. Esto indica un colectivo no selec -
examinar invasivamente de 223 (AFS 3D) a cionado, sin embar go debe entenderse que se
512 (PIA) embarazos sanos. Consecuente - presentan más mujeres de alto riesgo en cen -
mente el valor predictivo positivo alcanzó tros de diagnóstico prenatal a los que se
entre 6,74% (PIA) y 14,23% (AFS 3D). Los esperarían en la población normal. Por otro
resultados de los análisis se resumen en la lado también se presentan más mujeres de
tabla 2. riesgo en centros universitarios que en cen -
tros periféricos o consultorios externos. Esto
Casos no detectados. En el colectivo puede explicar el alto porcentaje de aneu -
hubo dos casos de trisomía 21 que no fueronploidías (0,6%, equivalente a uno entre 163
detectados por ningún método, y un caso queembarazos) en el colectivo estudiado.
solo fue detectado por AFS. En estos tres
casos la edad materna fue menor de 35 años. En nuestro trabajo se observa muy clara -
La TN estuvo solo levemente elevada en dos mente que el cribado invasivo basado en la
casos (2,0 y 2,4 mm) y normal en el terceroIPEM obtiene peores resultados. En este
(1,2 mm). La fracción libre del ß hCG se estudio uno de cada 5 embarazos resultó test
encontraba en todos los tres casos dentro del positivo y de ellos el 98,4% (1.406 de 1.429)
rango normal (1,05, 1,10 y 1,22 MoM). Dos fueron falsos positivos. Así, si hubiésemos
casos mostraron una reducción significativa ofrecido en nuestros centros de estudio a
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cada una de las 1.429 pacientes un examen PIA un cut of f de 1:300 habría llegado a un
invasivo, habríamos detectado solo 23 casos total de 598 casos falsos positivos, 86 casos
de trisomía. Asimismo se habrían tenido que más que PIA. JOY , AFS y AFS 3D obtuvie -
considerar las siguientes consecuencias ron los mejores resultados, pero el primero
negativas: 1. Por un lado cada punción fue retirado del mercado y el tercero todavía
implica una carga innecesaria económico está en estado de investigación. Esto lleva
sanitaria, incluyendo gastos de personal, nuestra atención al programa AFS. Aunque
salas de atención médica, laboratorios y AFS solo detectó 36 casos de trisomía, un
atención médica y/o psicológica en caso de caso menos que PRC o PIA, hay que tener en
complicaciones. 2. En cada uno de esos cuenta que obtuvo una reducción significan -
casos podemos asumir una considerable car - te de casos falsos positivos: 146 menos en
ga psicológica en los padres, que resulta de comparación con PRC y 173 con PIA. A la
la noticia si el embarazo es de alto riesgo, del misma vez hay que recalcar que AFS brinda
proceso de la punción, de la espera del resul - un cálculo simultáneo de trisomías 21, 18 y
tado y de la pregunta del procedimiento si se13. No se pudo apreciar completamente su
16confirma el síndrome de Down en el niño . rendimiento en este estudio porque se exclu -
3. Con el diagnóstico invasivo existe el ries - yeron los casos de trisomía 13 y 18 del aná -
go de complicaciones generales como infec - lisis. En cambio, PIA y PRC ofrecen algorit -
ción, contracciones prematuras o hemorra - mos adicionales para calcular los riesgos de
gia. Sin embar go la complicación más grave trisomías 13 y 18. Esto significa que la tasa
es la de un aborto iatrógeno que se da entre de falsos positivos probablemente aumen -
0,06% y 0,50% de las punciones. Esto nos taría en estos dos programas si se ofrece un
presenta un gran problema ético: en nuestro cálculo de riesgo completo, que incluye las
22colectivo, estadísticamente, se habrían per - tres aneuploidías . En ese caso AFS presen -
dido las vidas de hasta 7 niños genéticamen - taría un rendimiento superior en compara -
te sanos por un diagnóstico no indicado por ción a PIA y PRC. Sin embar go, se debe
17, 18razones médicas . prestar especial atención al nuevo concepto
AFS 3D. Con tan solo 260 fetos falsos posi -
Todos los programas analizados en este tivos se alcanza un enorme valor predictivo
estudio alcanzaron una tasa mínima de positivo de 14,23%, lo que significa que en
detección (sensibilidad) de 90,00% y una uno de cada siete embarazos con resultado
tasa máxima de falsos positivos de 7,87%, positivo se confirma el síndrome de Down.
valores que se encuentran dentro del rango Esto indica un rendimiento superior a otros
en publicaciones internacionales del scree - métodos, como anteriormente fue descrito
19 11ning del primer trimestre . Esto confirma en un estudio piloto. No obstante, hay que
que cualquier programa de cálculo del pri - agregar que la base de datos de este análisis
mer trimestre es superior a la IPEM. La dife - incluye casos que sirvieron para desarrollar
rencia es de alta significación estadística el algoritmo de AFS 3D, lo que puede haber
(p<0,0001). Sin embargo, nuestro estudio influido en los resultados obtenidos. Por eso
también muestra que hay considerables dife - recomendamos investigar el rendimiento de
rencias de calidad de rendimiento entre los AFS 3D con un colectivo independiente en
diferentes programas. Entre ellos, PIA y un gran estudio prospectivo.
PRC obtuvieron los menores resultados y
JOY, AFS y AFS 3D los mejores. Se obser - Se puede concluir que el uso del examen
va que PRC obtuvo levemente mejores invasivo basado en la IPEM está obsoleto en
resultados que PIA con 27 casos falsos posi - vista a los cambios demográficos actuales y
tivos menos. No obstante, hay que señalar los avances científicos. Debido a las compli -
que su buen rendimiento se debe a un ajuste caciones asociadas y consecuencias psicoló -
20, 21del cut of f en PRC . Si PRC tuviera como gicas y económico sanitarias es apremiante
Rev Esp Salud Pública 2010, V ol. 84, N.º 1 49Cindy Hörmansdörfer et al.
nuchal translucency thickness at 10 14 weeks ofrevisar los protocolos de atención prenatal
gestation. Lancet. 1998; 351: 343 6.en España. Se podría evaluar si sería mejor
ofrecer en cambio el análisis con los progra -
10. Merz E, Thode C, Alkier A, Eiben B, Hackelöer BJ,
mas de cálculo de riesgo, de los cuales todos Hansmann M, et al. A new approach to calculating
consiguieron en el presente estudio valores the risk of chromosomal abnormalities with first
trimester screening data. Ultraschall Med. 2008;que se encuentran dentro del rango de publi -
29(6): 639 45.caciones internacionales comparables.
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