El polietilenglicol como agente antiagregante en la preparación de microesferas de gelatina con celecoxib.(Polyethylene glycol as a de-aggregating agent in the preparation of celecoxib loaded gelatin microspheres.)

Thakkar H

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Resumen
Se prepararon microesferas de gelatina con elevada eficiencia de captura mediante el método de reticulación química por emulsificación, utilizando polietilenglicol como agente antiagregante. Para la reticulación de la gelatina se utilizaron dos agentes de reticulación diferentes: formaldehído y glutaraldehído. Las microesferas preparadas se caracterizaron mediante microscopía electrónica de barrido según la eficiencia de captura, el tamaño de las partículas, la liberación de fármaco in vitro y la morfología. Los estudios de espectrometría FTIR indicaron la ausencia de interacción química entre la gelatina y el PEG. El PEG actúa únicamente como barrera para impedir la agregación de las microgotas de gelatina presentes en la fase interna de la emulsión durante la preparación. Los estudios de liberación de fármaco in vitro indicaron que las microesferas reticuladas mediante glutaraldehído presentaban un índice de liberación inferior a las reticuladas con formaldehído La liberación repentina se observó en ambos casos. En general, aproximadamente un 40% del fármaco se libera en la primera hora, seguido de una liberación lenta durante unas 96 horas en el caso de las microesferas reticuladas con glutaraldehído.
Abstract
Gelatin microspheres with high entrapment efficiency were prepared using emulsification chemical crosslinking method using polyethylene glycol as a de-aggregating agent. Two different cross-linking agents viz. formaldehyde and glutaraldehyde were used for cross-linking gelatin. The prepared microspheres were characterized for entrapment efficiency, particles size, in-vitro drug release and the morphology was studied by scanning electron microscopy. The FTIR studies indicated that there is no chemical interaction between gelatin and PEG. PEG acts only as a barrier to the aggregation of the gelatin microdrops present in the internal phase of the emulsion, while preparation. In-vitro drug release studies indicated that the microspheres cross-linked using glutaraldehyde showed slower release rate than those cross-linked with formaldehyde. Burst release was observed in both the cases. In general, about 40% of the drug is released in the first hour followed by a slow release for about 96 hours for glutaraldehyde cross-linked microspheres.

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• Publié le: 01 janvier 2005
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EL POLIETILENGLICOL COMO AGENTE ANTIAGREGANTE EN LA PREPARACIÓN DE MICROESFERAS DE GELATINA... 19
POLYETHYLENE GLYCOL AS A DE-AGGREGATING AGENT IN THE PREPARATION OF CELECOXIB LOADED GELATIN...
El polietilenglicol como agente antiagregante
en la preparación de microesferas de gelatina
con celecoxib
Polyethylene glycol as a de-aggregating agent in the preparation of
celecoxib loaded gelatin microspheres
THAKKAR H, MURTHY RSR
Drug Delivery Laboratory, Centre of Relevance and excellence in NDDS, Pharmacy Department,
Donor’s Plaza, Opp. To University main office, M.S.University of Baroda, Fatehgunj, Vadodara-390
002, India002, India.e-mail: [e-mail]
RESUMEN
Se prepararon microesferas de gelatina con elevada eficiencia de captura mediante el método de reticulación
química por emulsificación, utilizando polietilenglicol como agente antiagregante. Para la reticulación de
la gelatina se utilizaron dos agentes de reticulación diferentes: formaldehído y glutaraldehído. Las
microesferas preparadas se caracterizaron mediante microscopía electrónica de barrido según la eficiencia
de captura, el tamaño de las partículas, la liberación de fármaco in vitro y la morfología. Los estudios
de espectrometría FTIR indicaron la ausencia de interacción química entre la gelatina y el PEG. El PEG
actúa únicamente como barrera para impedir la agregación de las microgotas de gelatina presentes en la
fase interna de la emulsión durante la preparación. Los estudios de liberación de fármaco in vitro
indicaron que las microesferas reticuladas mediante glutaraldehído presentaban un índice de liberación
inferior a las reticuladas con formaldehído La liberación repentina se observó en ambos casos. En
general, aproximadamente un 40% del fármaco se libera en la primera hora, seguido de una liberación
lenta durante unas 96 horas en el caso de las microesferas reticuladas con glutaraldehído.
PALABRAS CLAVE: Agente antiagregante. Microesferas de gelatina. Polietilenglicol.
ABSTRACT
Gelatin microspheres with high entrapment efficiency were prepared using emulsification chemical cross-
linking method using polyethylene glycol as a de-aggregating agent. Two different cross-linking agents
viz. formaldehyde and glutaraldehyde were used for cross-linking gelatin. The prepared microspheres
were characterized for entrapment efficiency, particles size, in-vitro drug release and the morphology
was studied by scanning electron microscopy. The FTIR studies indicated that there is no chemical
interaction between gelatin and PEG. PEG acts only as a barrier to the aggregation of the gelatin
microdrops present in the internal phase of the emulsion, while preparation. In-vitro drug release studies
indicated that the microspheres cross-linked using glutaraldehyde showed slower release rate than those
cross-linked with formaldehyde. Burst release was observed in both the cases. In general, about 40%
of the drug is released in the first hour followed by a slow release for about 96 hours for glutaraldehyde
cross-linked microspheres.
KEY WORDS: De-aggregating agent. Gelatin microspheres. Poly-ethylene glycol.
Ars Pharm 2005; 46 (1): 19-34THAKKAR H, MURTHY RSR20
1. INTRODUCCIÓN 1. INTRODUCTION
La gelatina es una proteína desnaturalizada Gelatin is a denatured and biodegradable
y biodegradable que se obtiene mediante el protein obtained by acidic or alkaline treat-
1 1tratamiento acídico o alcalino del colágeno . ment of collagen . Gelatin has been widely
La gelatina se ha utilizado ampliamente en las used in pharmaceutical and food industry. In
industrias farmacéutica y alimentaria. En el the pharmaceutical field, it is not only used
sector farmacéutico, no sólo se utiliza para for conventional drug formulations such as
formulaciones de fármacos convencionales, hard and soft gelatin capsules, but also for
2como cápsulas de gelatina blandas y duras, controlled drug delivery . There are many
sino también para la liberación controlada del reports on using gelatin for the microencap-
2fármaco . Existen numerosos informes sobre sulation of various drugs. As a drug carrier,
el uso de gelatina para la microencapsulación gelatin has the advantages of being biocom-
3,4de diversos fármacos. Como transporte de patible, biodegradable . In addition it is non-
fármaco, la gelatina tiene la ventaja de ser toxic having low antigenicity and relatively
3,4 5biocompatible y biodegradable . Y no es inexpensive . Moreover, it can be cross-linked
tóxica, tiene una antigenicidad baja y es rela- to various degrees to achieve controlled re-
5tivamente barata . Además, admite diversos lease of the drugs. Gelatin microspheres have
6,7grados de reticulación para conseguir una li- been prepared by simple coacervation , com-
8,9beración controlada del fármaco. Las microes- plex coacervation and emulsification cross-
10,11feras de gelatina se han preparado mediante linking method . The methods stated abo-
6,7coacervación simple , coacervación comple- ve are simple but the microspheres produced
8,9ja y mediante el método de reticulación por tend to adhere together and show poor flow
10,11 12,13 emulsificación . Los métodos mencionados properties . Various insoluble anti-tacking
14anteriormente son simples, pero las microes- agents like aluminium tristearate and Mag-
15feras producidas tienden a adherirse entre sí y nesium stearate are added to avoid the pro-
12,13 sus propiedades de fluidez son bajas . Para blem of aggregation of the microspheres. These
evitar el problema de la agregación de las agents act as a physical barrier to the aggre-
microesferas se agregan diversos agentes an- gation of the droplets of the internal phase.
tiagregantes insolubles, como el triestearato But the use of these anti-tacking agents is not
14 15de aluminio y el estearato de magnesio . permitted in the formulations to be used pa-
16Estos agentes actúan como barrera frente a la renterally . Moreover, these agents alter the
agregación de las gotitas de la fase interna. release characteristics of the drug from the
15Pero el uso de estos agentes antiagregantes microspheres . So, a material which is paren-
no está permitido en formulaciones destina- terally acceptable and which does not influence
16das al uso por vía parenteral . Además, estos the characteristics of the microspheres is desi-
agentes alteran las características de libera- rable to be used for achieving free flowing
15ción de fármaco de las microesferas . Por tanto, microspheres. Addition of a surfactant in the
sería deseable utilizar un material aceptable external phase of the emulsion reduces the
para uso parenteral y que no influya en las coalescence of the droplets of the internal phase.
características de las microesferas para conse- These emulsifiers generally possess a hydro-
guir un flujo de microesferas libre. Al agregar philic moiety and a lipophilic moiety, such
un surfactante en la fase externa de la emul- that, upon absorbing to microdrops of the
sión se reduce la coalescencia de las gotitas internal phase, they reduce particle agglome-
de la fase interna. Estos emulsificantes po- ration because the similarly coated particles
seen por lo general una fracción hidrofílica y do not attract each other. Poly (ethylene glycol)
una lipofílica, de forma que, al producirse la is a non-ionic surfactant used as an anti-tac-
absorción en las microgotas de la fase inter- king agent in the manufacturing of tablets.
na, se reduce la aglomeración de partículas So, it was hypothetized that the addition of
debido a que las partículas con revestimientos poly (ethylene glycol) in the process of mi-
similares no se atraen entre sí. El poli (etileno crosphere preparation would reduce the agglo-
glicol) es un surfactante no iónico utilizado meration between the gelatin microdrops pre-
Ars Pharm 2005; 46 (1): 19-34.EL POLIETILENGLICOL COMO AGENTE ANTIAGREGANTE EN LA PREPARACIÓN DE MICROESFERAS DE GELATINA... 21
POLYETHYLENE GLYCOL AS A DE-AGGREGATING AGENT IN THE PREPARATION OF CELECOXIB LOADED GELATIN...
como agente antiagregante en la fabricación sent in the internal phase of the emulsion by
de comprimidos. Por tanto, se planteó la hi- reducing the inter-particle attraction. This re-
pótesis de que la adición de poli (etileno gli- port gives an account of producing gelatin
col) en el proceso de preparación de las mi- microspheres using a de-aggregating agent,
croesferas reduciría la aglomeración entre las which is parenterally acceptable. Polyethyle-
microgotas de gelatina presentes en la fase ne glycol is a non-ionic surfactant which has
interna de la emulsión, al reducir la atracción been used in the parenteral formulations and
16entre las partículas. Este informe describe los has been found to be non-toxic . So polye-
resultados de la producción de microesferas thylene glycol is used in the present study as
de gelatina utilizando un agente antiagregante a de-aggregating agent to prepare gelatin
aceptable para uso parenteral. El polietilengli- microspheres. Arthriti