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Enfermedades peroxisomales. Estado actual

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Resumen
Los peroxisomas son estructuras subcelulares que contienen numerosos enzimas ?más de 40? que intervienen en diversos procesos metabólicos, entre los que destacan la síntesis de peróxido de hidrógeno, la oxidación de ácidos grasos, la formación de ácidos biliares, de lípidos y de colesterol, así como en la degradación de las prostaglandinas. El fallo de las funciones peroxisomales origina trastornos que se clasifican en dos grupos: grupo 1 cuando existe una pérdida de varias funciones peroxisomales y grupo 2 cuando se afecta una sola función. En el primer grupo se incluyen el síndrome de Zellweger clásico, la adrenoleucodistrofia neonatal, el síndrome de Refsum infantil y la condrodistrofia rizomélica puntata. Las principales entidades del grupo 2 son la adrenoleucodistrofia ligada a X y la enfermedad de Refsum clásica (del adulto). Debe sospecharse esta patología en pacientes con dismorfia craneofacial, anomalías auditivas y visuales, retraso psicomotriz, hepatomegalia, trastornos del comportamiento y retraso del crecimiento. Para el diagnóstico, tras la sospecha clínica, es de utilidad la determinación de los ácidos grasos de cadena muy larga y es posible la detección prenatal de la mayoría de estas situaciones. El tratamiento de los procesos del grupo 1 es sintomático y en los del grupo 2 se emplea terapéutica dietética y trasplante de médula ósea, mientras que otras medidas, como los inmunosupresores no han proporcionado resultados satisfactorios.
Abstract
Peroxisomes are subcellular structures which contains numerous enzymes ?more than 40? that take part in several metabolic processes, among which the synthesis of peroxide of hydrogen, the oxidation of the fatty acids, the formation of biliary acids, lipids and choleterol are remarkable. The failure of the functions of peroxisomes gives rise to disorders that are classified in two groups: group 1 when the loss of several functions of peroxisomes are noticed and group 2 when an only function is affected. In the first group we can include the classic Zellwerger´s syndrome, the neonatal adrenoleukodistrophy, the children´s Refsum´s syndrome and the rhizomelic chondrodysplasia punctata. The main variables in group 2 are the adrenoleukodistrophy bound to X and the classic Refsum´s disease. This pathology must be suspected in the patients suffering from craniofacial dismorphy, auditory and visual anomalies, psychomotor retarded patients and these who are hepatomegaly, behavioural disorders and stunted growth. After the clinical suspicion, the determination of the very long chain fatty acids is very useful and it is possible to detect prenatally most of these situations. The treatment of processes in group 1 is symptomatic and in group 2 dietetic therapeutics and bone marrow´s transplantation is used, whereas other measures such as the immunosuppressants haven´t supplied satisfactory results.
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Boletín - 84 pag 10/3/03 09:35 Página 217
BOL PEDIATR 2002; 42: 217-229
Revisión
Enfermedades peroxisomales. Estado actual
R. PALENCIA
Neuropediatra. Departamento de Pediatría. Facultad de Medicina. Hospital Universitario. Valladolid
RESUMEN los inmunosupresores no han proporcionado resultados
satisfactorios.
Los peroxisomas son estructuras subcelulares que con- Palabras clave: Aceite de Lorenzo; Adrenoleucodistro-
tienen numerosos enzimas –más de 40– que intervienen fia; Peroxisoma; Zellweger; Refsum
en diversos procesos metabólicos, entre los que destacan la
síntesis de peróxido de hidrógeno, la oxidación de ácidos
grasos, la formación de ácidos biliares, de lípidos y de coles- ABSTRACT
terol, así como en la degradación de las prostaglandinas.
El fallo de las funciones peroxisomales origina trastor- Peroxisomes are subcellular structures which contains
nos que se clasifican en dos grupos: grupo 1 cuando existe numerous enzymes –more than 40– that take part in seve-
una pérdida de varias funciones peroxisomales y grupo 2 ral metabolic processes, among which the synthesis of pero-
cuando se afecta una sola función. En el primer grupo se xide of hydrogen, the oxidation of the fatty acids, the for-
incluyen el síndrome de Zellweger clásico, la adrenoleu- mation of biliary acids, lipids and choleterol are remarka-
codistrofia neonatal, el síndrome de Refsum infantil y la con- ble.
drodistrofia rizomélica puntata. Las principales entidades The failure of the functions of peroxisomes gives rise to
del grupo 2 son la adrenoleucodistrofia ligada a X y la enfer- disorders that are classified in two groups: group 1 when
medad de Refsum clásica (del adulto). the loss of several functions of peroxisomes are noticed and
Debe sospecharse esta patología en pacientes con dis- group 2 when an only function is affected. In the first group
morfia craneofacial, anomalías auditivas y visuales, retraso we can include the classic Zellwerger´s syndrome, the neo-
psicomotriz, hepatomegalia, trastornos del comportamien- natal adrenoleukodistrophy, the children´s Refsum´s syn-
to y retraso del crecimiento. drome and the rhizomelic chondrodysplasia punctata. The
Para el diagnóstico, tras la sospecha clínica, es de utili- main variables in group 2 are the adrenoleukodistrophy
dad la determinación de los ácidos grasos de cadena muy bound to X and the classic Refsum´s disease.
larga y es posible la detección prenatal de la mayoría de This pathology must be suspected in the patients suffe-
estas situaciones. ring from craniofacial dismorphy, auditory and visual ano-
El tratamiento de los procesos del grupo 1 es sintomáti- malies, psychomotor retarded patients and these who are
co y en los del grupo 2 se emplea terapéutica dietética y tras- hepatomegaly, behavioural disorders and stunted growth.
plante de médula ósea, mientras que otras medidas, como After the clinical suspicion, the determination of the very
Correspondencia: R. Palencia. Colón 8-4º A. 47005 Valladolid. palenciar@usuarios.retecal.es
Recibido: Septiembre 2002. Aceptado: Septiembre 2002
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Enfermedades peroxisomales. Estado actual
TABLA I. REACCIONES METABÓLICAS QUE ACONTECEN EN LOS PEROXISOMAS
Reacción Consecuencia metabólica
Oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) Exceso de AGCML en tejidos y plasma
Oxidación de ácido pipecólico Exceso de ácido pipecólico en plasma y orina
Oxidación de ácido pristánico Exceso de ácidos fitánico y pristánico en plasma
Oxidación beta de la cadena lateral de colesterol Acúmulo de ácidos dihidrocolestánico y trihidroxicolestánico
Primeras dos fases de la síntesis éter/lípido Disminución o ausencia de niveles de plasmalógeno en todos
los tejidos
long chain fatty acids is very useful and it is possible to detect cidos como plasmalógenos, y algunas reacciones, como la
prenatally most of these situations. síntesis de colesterol y la oxidación de ácidos grasos, tienen
(6-8)The treatment of processes in group 1 is symptomatic lugar también en otras organelas .
and in group 2 dietetic therapeutics and bone marrow´s Los peroxisomas proliferan por fisión. Las lipoproteínas
transplantation is used, whereas other measures such as the destinadas a la formación de la membrana de dichas orga-
immunosuppressants haven´t supplied satisfactory results. nelas y la matriz son sintetizados en ribosomas libres y pene-
Key words: Adrenoleukodystrophy; Lorenzo´s oil; Pero- tran en el citoplasma para ser “orientadas” o “incorpora-
xisomes; Zellweger; Refsum. das” en la organela preexistente. Muchas de las proteínas
de la matriz poseen una secuencia de incorporación de tres
aminoácidos (serina-leucina-lisina) situada en la terminal
INTRODUCCIÓN carboxilo de la proteína y sin dicha secuencia no pueden lle-
gar al peroxisoma; otras proteínas de la membrana utilizan
Desde la primera descripción de una enfermedad huma- sucesiones o secuencias de “orientación” o “incorporación”
(1)na por alteración de los peroxisomas se han identificado aún no identificadas. Además, la incorporación de estas pro-
diversos trastornos originados por disfunciones peroxiso- teínas requiere la presencia de un receptor en la membrana
males hereditarias. Su frecuencia excede de 1/20.000 y su peroxisómica y algunos trastornos de la biogénesis del pero-
expresión clínica es muy variable, con afectación del siste- xisoma pueden estar en relación con los defectos de dichos
(2-4)ma nervioso en la mayoría de los casos . receptores de membrana.
El peroxisoma es una organela subcelular delimitada por Algunas reacciones metabólicas (Tabla I) acontecen de
una membrana única, con gran capacidad oxidativa –toma manera predominante o exclusiva en los peroxisomas y en
su nombre del papel que tiene en la síntesis de peróxido de los pacientes con trastornos peroxisomales existe una defi-
(9)hidrógeno– y está presente en todas las células, excepto en ciencia estas reacciones .
el eritrocito maduro, y destaca especialmente en el hígado
donde puede ocupar del 1,5 al 2% del volumen celular paren-
quimatoso. Su diámetro promedio es de 500 nm, si bien en CLASIFICACIÓN DE LOS TRASTORNOS
(5)el cerebro son más pequeños –en torno a los 150 nm– . PEROXISOMALES
Se han localizado más de 40 enzimas en el peroxisoma,
y en ellos se incluyen los que intervienen en la producción A pesar de la diversidad de anomalías clínicas y bio-
de peróxido de hidrógeno, en la oxidación de ácidos grasos, químicas que se presentan en estas enfermedades, se ha
en la formación de ácidos biliares, biosíntesis de lípidos y hecho un intento de clasificarlas en dos grupos (Tabla II):
colesterol, degradación prostaglandinas, oxidación de eta-
nol, oxidasa del ácido pipecólico, así como la aminotrans- Grupo 1
ferasa de la alanina-glioxilato. Asimismo, desempeñan un Incluye a las enfermedades peroxisomales generaliza-
importante papel en la formación de glicerolípidos, cono- das, con un trastorno de la biogénesis de los peroxisomas.
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R. PALENCIA
TABLA II. CLASIFICACIÓN DE LOS TRASTORNOS PEROXISOMALES PTS-2 responsables de la condrodistrofia. En pacientes con
enfermedades peroxisomales se han identificado mutacio-Grupo 1: Pérdida de múltiples funciones peroxisomales
(11)nes, en al menos 10 genes . Los PEX codifican unas prote-
Síndrome de Zellweger clásico (12)ínas denominadas peroxinas , la mayoría de las cuales se
Adrenoleucodistrofia neonatal
localizan en la membrana peroxisomal. La selección de las
Enfermedad de Refsum infantil
proteínas destinadas a entrar en los peroxisomas dependeCondrodistrofia rizomélica punctata
Fenotipo clásico de dos peroxinas que actúan como receptores diana de las
Fenotipo atípico señales peroxisomales: la PTS-1 y la PTS-2, las cuales están
Trastornos peroxisomales no clasificados
compuestas de una secuencia corta de aminoácidos. Se han
descrito mutaciones en PTS-1 en pacientes con el síndromeGrupo 2: Pérdida de una función peroxisomal
(13)de Zellweger y con adrenoleucodistrofia neonatal . En
Condrodisplasia. rizomélica punctata
pacientes con síndrome de Zellweger, adrenoleucodistrofia
Adrenoleucodistrofia (ALD) ligada-X
(14)neonatal y enfermedad de Refsum infantil se encuentranPseudo ALD neonatal
Síndrome pseudo-Zellweger mutaciones en el gen PEX1 –que codifica una proteína que
Acidemia trihidroxicolestanoica interacciona con el receptor PTS-1–, mientras que las muta-
Aciduria mevalónica ciones en el gen PEX7, con formación de peroxisomas caren-
Enfermedad de Refsum clásica
tes de enzimas codificados por PTS-2, necesarios para la sín-Aciduria glutárica tipo III
tesis de plasmalógenos lipídicos y la oxidadción del ácidoHiperoxaluria tipo I
Acatalasemia (15)fitánico, originan la condrodisplasia rizomélica punctata .
En ellas no se detectan peroxisomas en el hígado y, por ello, CUADRO CLÍNICO
existe un déficit generalizado de las enzimas peroxisoma-
les, con la consiguiente pérdida de varias de sus funciones. Los pacientes con enfermedades peroxisomales mues-
En este grupo se incluyen el síndrome de Zellweger, la adre- tran gran variedad en sus manifestaciones, si bien suelen
noleucodistrofia neonatal (ALD N) y la enfermedad de Ref- estar afectados desde el nacimiento y presentan un cuadro
sum infantil. El mismo defecto bioquímico puede ser res- con hipotonía, retraso psicomotor, fallo del crecimiento,
(16)ponsable de cualquiera de ellas. hepatomegalia y dismorfia facial . Los tres síndromes fun-
damentales que se presentan en las enfermedades peroxi-
Grupo 2 somales de comienzo infantil son: síndrome predominan-
Trastornos, que incluyen alrededor de una docena de temente malformativo –como sucede en el síndrome de Zell-
entidades, en los que existe pérdida de sólo una función weger o en la condrodisplasia rizomélica punctata–, sín-
peroxisomal. drome con preferentes manifestaciones neurológicas –por
ejemplo la adrenoleucodistrofia neonatal– y síndrome con
predominio de manifestaciones hepatodigestivas, como suce-
(17)GENÉTICA de en la enfermedad de Refsum infantil . El síndrome de
Zellweger y la adrenoleucodistrofia neonatal asocian tras-
Todas las enfermedades peroxisomales, con excepción tornos de la migración neuronal.
de la adrenoleucodistrofia ligada a X (ALD X), son de heren- Las principales manifestaciones clínicas que deben hacer
cia autosómica recesiva. pensar en una enfermedad peroxisomal se recogen en la
(18)Los genes que intervienen en la síntesis de los peroxi- tabla III y los síntomas más característicos, en relación con
(10)somas se conocen como PEX : PEX1 (proteína AAA), PEX2 la edad del paciente, se exponen en la tabla IV.
(IPMP35), PEX5 (receptor para PTS1), PEX6 (AAA ATPasa), Es posible que fenotipos clínicamente similares pueden
PEX12 (IPMP40); además, existen otros para el receptor corresponder a alteraciones bioquímicas diferentes, como
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Enfermedades peroxisomales. Estado actual
TABLA III. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE SOSPECHA DE TABLA IV. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS ENFERMEDADES
ENFERMEDAD PEROXISOMAL PEROXISOMALES SEGÚN LA EDAD
Dismorfia craneofacial Retraso psicomotor Recién nacido
Sordera Disfunción neurológica severa - Hipotonía, reactividad pobre
Anomalías oculares Hepatomegalia - Encefalopatía, convulsiones
Neuropatía periférica Retraso del crecimiento -Dismorfia craneofacial
Trastornos del comportamiento - Anomalías esqueléticas (calcificaciones punteadas,
acortamiento proximal de extremidades)
Primeros seis mesessucede con la condrodisplasia rizomélica punctata, entidad
-Fallo del crecimiento
que se asocia con, al menos, cuatro alteraciones bioquími-
-Trastornos digestivos, hipocolesterolemia
cas distintas o con un único defecto; al contrario, el mismo - Hepatomegalia, ictericia, fallo hepático
- Osteoporosisdefecto bioquímico puede originar fenotipos muy distintos,
- Anomalías visuales (retinopatía, cataratas, displasia delcomo ocurre con el síndrome de Zellweger y la enfermedad
nervio óptico)
de Refsum infantil.
Los pacientes con síndrome de Zellweger rara vez sobre- De 6 meses a 4 años
-Manifestaciones neurológicasviven después de la infancia, mientras que los afectos de
- Retraso psicomotoradrenoleucodistrofia neonatal y de enfermedad de Refsum
- Afectación visual y auditiva
infantil tienen una vida más larga.
-Fallo del crecimiento
- Osteoporosis
Por encima de los 4 añosPRINCIPALES SITUACIONES
-Trastornos del comportamiento
- Deterioro intelectual
Trastornos del grupo 1 - Desmielinización de la sustancia blanca
Estas situaciones se heredan por un mecanismo auto- - Afectación auditiva y visual
- Neuropatía periférica, trastornos de la marchasómico recesivo y tienen una incidencia de 1/25.000-50.000
personas. Las tres principales entidades son, como ya se ha
señalado, el síndrome de Zellweger, la ALD N y la enfer-
medad de Refsum infantil. las están muy abiertas y existe una hepatomegalia, quistes
Los tres fenotipos se relacionan con el mismo genoti- renales y anomalías óseas (punteado en las rótulas: con-
(19) (26)po . El síndrome de Zellweger es la forma más grave, la drodistrofia punctata) .
enfermedad de Refsum infantil la de menor severidad y la La supervivencia de estos pacientes es muy corta y el
(20)ALD N es de gravedad intermedia . Algunos consideran fallecimiento se produce en los seis primeros meses (en casos
que estas tres enfermedades son parte de un espectro con- menos severos pueden llegar a sobrevivir hasta los 2 años).
(21)tinuo, con distinta gravedad, por lo que se sugiere hablar El locus génico se sitúa en 7q11.23.
de síndrome de Zellweger y sus variantes; la amplia difu-
sión que tienen sus nombres hace que describamos de mane-
ra separada cada situación Adrenoleucodistrofia neonatal (ALD N) y síndrome de Refsum
infantil
Síndrome hepato-cerebro-renal de Zellweger En estas dos situaciones los rasgos dismórficos pueden
Estos pacientes, por su importante afectación neuroló- ser leves o bien no aparecer (desde luego son más discretos
gica y su fenotipo peculiar, pueden diagnosticarse ya al nacer. que en el síndrome de Zellweger). El retraso psicomotor
Destaca la hipotonía generalizada, letargia y frecuentes con- es menos intenso que en el síndrome de Zellweger o inclu-
(28)vulsiones, que, junto al retraso psicomotor, se relaciona con so puede faltar y los hallazgos bioquímicos son menos
(22-27) (29)un trastornos de la emigración neuronal . Las fontane- evidentes . La dismorfia craneofacial es una característica
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R. PALENCIA
constante, aunque menos intensa que en el síndrome de Zell- Es más cuestionable la inclusión en este grupo 1 de los
weger; destaca la frente alta y abombada, ojos oblicuos, epi- trastornos que se comentan a continuación.
canto interno, nariz pequeña, hipertelorismo con raíz nasal
ancha, occipucio plano –puede ser prominente–, y es des- Acidemia hiperpipecólica
(37)tacable la existencia de una fontanela anterior –en ocasio- Esta afección fue descrita en 1968 en un varón que pre-
nes también la posterior– muy abierta, a veces con diásta- sentaba una enfermedad degenerativa neurológica con hepa-
sis de suturas. Las manifestaciones clínicas incluyen: defi- tomegalia y elevación del ácido pipecólico en sangre. La
ciencia en la audición (sordera neurosensorial), degenera- aportación posterior de nuevos casos ha permitido delimi-
ción pigmentaria de la retina (ceguera), con palidez papilar tar su cuadro clínico.
y retinopatía pigmentaria con electrorretinograma siempre Al nacer son normales y comienzan a mostrar sus mani-
plano, hipotonía (cuando el niño es más mayor y aparece la festaciones hacia los seis meses de edad. Algunos tienen ras-
desmielinización, la hipotonía se sigue de espasticidad), gos dismórficos como micrognatia, hendiduras palpebrales
hepatomegalia con perturbación moderada de la función oblicuas, braquicefalia, cara redonda, surco simiesco, fon-
hepática e insuficiencia suprarrenal (más frecuente en el tanela anterior amplia y pelo ralo. La hepatomegalia es con-
(30,31)Zellweger y en la ALD N) . El retraso psicomotor es cons- tante, pero en pocos casos se presenta una insuficiencia hepá-
(38)tante, pueden presentarse convulsiones y se observa un retra- tica . El curso es rápidamente progresivo y la mayoría no
so del crecimiento, con osteporosis. La resonancia magné- sobrepasan los dos años de edad. Para algunos autores no
tica encefálica (RM) evidencia una progresiva afectación de es una enfermedad con entidad propia, sino una variante
la sustancia blanca (leucodistrofia). El paciente suele falle- de los trastornos reseñados en las líneas precedentes.
cer entre los 3-5 años de edad, pero algunos se estabilizan y
alcanzan el segundo o tercer decenio de la vida. Enfermedad de Leber (amaurosis congénita)
(39)Hace algunos años se comunicó el caso de un varón
Condrodisplasia rizomélica punctata con pérdida de visión desde el nacimiento, cambios en la
Es una situación heterogénea por la posibilidad de la retina y anomalías en el electrorretinograma compatibles
(32,33)afectación de una o más funciones peroxisomales , por con el diagnóstico de amaurosis congénita de Leber. El
lo que puede incluirse en el grupo 1 o en el grupo 2. paciente no presentaba rasgos dismórficos, pero era hipo-
Fue identificada por primera vez como un trastorno pero- tónico, hiporrefléxico y tenía un retraso muy importante en
(34)xisomal en 1985 y se transmite de manera autosómica rece- el desarrollo psicomotriz y, además, asociaba una sordera
siva. Las anomalías bioquímicas principales son una dis- bilateral. La biopsia hepática mostró una ausencia de pero-
minución de la síntesis de plasmalógenos (con intensa defi- xisomas con deficiencia enzimática múltiple, similar a la
ciencia de los mismos), trastornos en la degradación del ácido encontrada en el síndrome de Zellweger. Para dichos auto-
fitánico (con aumento de sus niveles) y la imposibilidad de res algunos pacientes diagnosticados de amaurosis congé-
procesar la enzima 3-oxoacil-C A tiolasa. La presencia de nita de Leber pudieran tener un trastorno peroxisomal, peroo
(35)estas anomalías es útil para el diagnóstico prenatal . Otras hoy este supuesto ha sido descartado y se sabe que la neu-
formas de condrodisplasia punctata, como el tipo Conra- ropatía óptica de Leber se relaciona con un trastorno mito-
di-Hunermann y las formas dominantes o las recesivas liga- condrial y no de los peroxisomas.
das a X no presentan anomalias peroxisomales.
Los pacientes tienen una talla baja, con acortamiento Trastornos del grupo 2
desproporcionado de las porciones proximales de las extre-
midades, microcefalia, rasgos faciales peculiares, retraso Adrenoleucodistrofia (ALD) ligada al X (ALD-X)
(40)mental profundo, cataratas e ictiosis. En los estudios radio- Su incidencia es de 1/100.000 y es la situación que se
gráficos se evidencia el acortamiento de los miembros y la diagnostica con más frecuencia, representa el 76% de las
(41)imagen “carcomida” de las epífisis y las hendiduras coro- enfermedades peroxisomales en España y afecta a todas
(36)nales de los cuerpos vertebrales . las razas. Es importante distinguir este cuadro, de herencia
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Enfermedades peroxisomales. Estado actual
ligada a X, de la forma de ALD neonatal, que es autosómi- dad de los trastornos bioquímicos y el fenotipo clínico, pero
ca recesiva; ambas situaciones nunca aparecen juntos en la sí se ha establecido la relación entre la alteración de la velo-
misma familia. cidad de conducción nerviosa y los niveles de ácidos grasos.
La ALD-X es un trastorno neurodegenerativo con expre- El diagnóstico de la ALD-X debe de considerarse en
sión fenotípica variada que se asocia con acúmulo de áci- pacientes con hiperactividad y déficit de atención, sobre
dos grasos de cadena muy larga (VLCFA) –sobre todo ácido todo cuando asocia síntomas de demencia, incoordinación
(18)hexacosanoico (C26:0) y tetracosanoico (C24:0)– en plasma, y afectación visual o auditiva . Los potenciales evocados
cerebro, suprarrenales y fibroblastos de la piel, junto con están alterados y se ha descrito una afectación selectiva de
(49)una disminución de la capacidad para degradar los ácidos la vía dolorosa . Asimismo, se destaca la necesidad de
(42)grasos por la β-oxidación peroxisomal , lo que se debe a medir los niveles de VLCF en los varones con enfermedad
(50)una disminución de la actividad de la acyl-CoA sintetasa de Addison idiopática para descartar ALD-X .
peroxisomal de los VLCFA, enzima que se encuentra tanto La clasificación de los diferentes fenotipos de la ALD-X
en los microsomas como en los peroxisomas, aunque su acti- es arbitraria, se basa en la edad de comienzo y en los prin-
(43)vidad sólo está reducida en la ALD-X . La determinación cipales órganos afectados y se distinguen al menos 6 feno-
(44) (51-53)de VLCFA en células amnióticas y vellosidades coriónicas tipos . Los dos más frecuentes (constituyen alrededor
puede utilizarse para el diagnóstico prenatal de la enfer- del 75% de todos los casos) son la forma cerebral infantil y
medad. En los pacientes con ADL-X se encontró mutación la adrenomieloneuropatía. Casi 2/3 de los varones con mani-
del gen que codifica la acyl-CoA sintetasa perosixomal de festaciones neurológicas tienen también insuficiencia supra-
(45)los VLCFA , localizado en el brazo largo de X (X ) y más rrenal manifiesta o subclínica, que puede preceder, ser simul-q28
(46)tarde identificado ; tiene 21 kb y 10 exones y codifica una tánea o seguir al comienzo de los síntomas neurológicos y
proteína de 745 aminoácidos, la proteína ALD (ALD P), que muestran, asimismo, una insuficiencia testicular subclínica
pertenece a la familia de las proteínas transportadoras ABC y, a veces, alteraciones típicas en el pelo. Las principales
(47)(ATP binding cassete) y su función no es bien conocida. variantes se comentan a continuación.
Se ha clonado la enzima humana y se ha visto que los pero-
xisomas de los fibroblastos de pacientes con ALD-X contie- Adrenoleucodistrofia cerebral infantil
(48)nen la enzima inmunorreactiva , refutando la hipótesis Esta forma se caracteriza por una desmielinización cere-
(54)previa de que la ALD P es necesaria para anclar la enzima bral rápidamente progresiva y su comienzo se sitúa entre
(55)a la membrana peroxisomal. los 3-10 años de edad . Los pacientes se desarrollan nor-
El acúmulo de VLCFA es considerado como el respon- malmente hasta los tres-cuatro años de edad o más tarde.
(56)sable del daño del sistema nervioso, de los testículos y de la Las manifestaciones iniciales son: hiperpigmentación cutá-
corteza suprarrenal, aunque no está bien aclarado el meca- nea, avidez por la sal, trastornos del comportamiento, dis-
nismo exacto de producción del daño neurológico. Se pien- minución del rendimiento escolar, pérdida de visión y afec-
sa que en ello están implicados mecanismos inmunológicos, tación de la discrimación auditiva; en ocasiones los prime-
ya que en las lesiones de las variantes cerebrales del niño y ros síntomas de la enfermedad se atribuyen a un déficit de
del adolescente se encuentran acúmulos de mononucleares la atención, con o sin hiperactividad. En los meses siguien-
perivasculares, compatibles con una respuesta inmune celu- tes se añaden convulsiones, tetraplejía espástica y demen-
lar, y el estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) muestra cia. La mayoría de los pacientes fallecen en los 2-3 años
un aumento del índice de IgG en cerca del 30% de los pacien- siguientes al comienzo del cuadro neurológico, si bien en
tes. Se ha sugerido que al principio se produce una degra- algunos casos la supervivencia es más prolongada, en situa-
dación de la mielina debido a su inestabilidad por un exce- ción de vida vegetativa. El 80% de los afectados muestran
so de VLCFA, seguida de una reacción inflamatoria que la desmielinización en la RM, sobre todo en la sustancia blan-
destruye. En contraste con las formas cerebrales, los infil- ca occipital periventricular.
trados inflamatorios son escasos en la adrenomieloneuro- El patrón de deterioro cognitivo en niños con esta
patía. No existe evidencia de una relación entre la intensi- forma cerebral de ADL es similar al que se observa en adul-
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R. PALENCIA
tos con demencia en el curso de enfermedades desmieli- cansancio, hipotensión y bronceado difuso o localizado en
(57)nizantes . la piel. Los estudios de laboratorio evidencian un incre-
Antes de disponer de las pruebas bioquímicas y de la mento de la concentración de hormona adrenocorticotro-
RM, esta entidad se confundía con la leucodistrofia meta- pa (ACTH), con niveles bajos de cortisol en plasma y el ries-
cromática, la ceroidolipofuscinosis, la leucodistrofia de célu- go de desarrollar una afectación neurológica es muy pro-
las globoides (enfermedad de Krabbe) o con la panencefa- bable. Es necesario tener en cuenta que la enfermedad de
litis esclerosante subaguda de van Bogaert. Addison en niños puede preceder a las manifestaciones
neurológicas progresivas de la ADL y es posible que los
Adrenoleucodistrofia cerebral del adolescente adolescentes y los adultos que tengan sólo el fenotipo de
Es una forma menos frecuente que la anterior, con clí- Addison, lleguen a mostrar, con posterioridad, la adreno-
nica de inicio similar, pero con comienzo entre los 10-11 años mieloneuropatía.
de edad.
Pacientes asintomáticos o presintomáticos
Adrenoleucodistrofia cerebral del adulto Algunos casos, identificados sobre todo en los estudios
Es una variante muy rara cuya clínica se confunde, a para despistar casos familiares, pueden no presentar alte-
menudo, con psicosis paranoide, esquizofrenia u otros tras- raciones neurológicas o endocrinológicas, incluso si mues-
tornos psiquiátricos. tran afectación cerebral en la RM o RM espectroscópica. El
riesgo de que estos individuos desarrollen manifestaciones
Adrenomieloneuropatía (AMN) neurológicas es real, aunque algunos permanecen asinto-
Es la segunda forma –en algunos países la primera– más máticos hasta pasados los 60 años.
frecuente de adrenoleucodistrofia. Comienza a partir de la
tercera década de vida (hacia los 25-30 años), con evolución Formas atípicas
lenta durante varios decenios. Se afecta principalmente la En muy raras ocasiones los pacientes con ALD-X mues-
médula espinal y origina una paraparesia espástica progre- tran síntomas que recuerdan a la atrofia olivo-ponto-cere-
siva, asociada con frecuencia a trastornos de la sensibili- belosa o a una degeneración espinocerebelosa. La localiza-
dad vibratoria en piernas, junto a una incontinencia de esfín- ción unilateral de las manifestaciones neurológicas no exclu-
teres; se ha descrito una lumbalgia como síntoma inicial de ye la ALD-X. Ocasionalmente se han descrito casos en los
(58)AMN . En ocasiones se hace el diagnóstico erróneo de escle- que las manifestaciones iniciales se relacionan con la insu-
rosis múltiple o paraparesia espástica hereditaria. Los estu- ficiencia gonadal.
dios de velocidad de conducción nerviosa y el EMG son com- Entre el 20 y el 50% de los heretocigotos pueden pre-
patibles con una polineuropatía axonal sensitivo-motora. sentar síntomas neurológicos que semejan a la adrenomie-
Aunque en fases avanzadas llegan a ser impotentes, en las loneuropatía. Comienzan hacia la cuarta década de vida,
primeras etapas son fértiles y pueden procrear hijos que, por pero su progresión es más lenta. Con la RM se encuentran
el tipo de herencia, son sanos –las hijas son portadoras obli- alteraciones en el 20% de los heterocigotos.
gadas–. Un 40-50 % de los pacientes con AMN tienen mani- Alrededor del 20% de las mujeres heterocigotas presen-
festaciones de afectación cerebral (formas cerebrales), como tan un síndrome neurológico similar a la AMN, aunque en
(59) (60)se evidencia con la RM y en las pruebas de función cortical . ellas es menos frecuente la afectación cerebral . La explo-
La expectativa de vida probablemente es normal, a menos ración clínica de las mujeres portadoras de adrenoleuco-
que desarrollen una desmielinización cerebral, o si no se diag- distrofia evidencia signos discretos de afectación neuroló-
nostica la insuficiencia suprarrenal y permanece sin tratar. gica en algunos casos, con alteración de los potenciales evo-
cados motores y somatosensitivos en todos los caso, y ano-
(61)Fenotipo sólo Addison (insuficiencia adrenal aislada) malías de la RM en la mayoría .
Algunos pacientes tienen exclusivamente una insufi- No existe correlación entre la presencia o intensidad las
ciencia de la corteza suprarrenal aislada, que se traduce por manifestaciones suprarrenales y el tipo o intensidad de la
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clínica neurológica e incluso entre los hermanos afectados Zellweger o en la ALD N– los niveles de plasmalógeno, ácido
puede haber distintos fenotipos. fitánico y ácido pipecólico.
La diferencia fundamental respecto a los trastornos de
Enfermedad de Refsum clásica (del adulto) la biogénesis de peroxisomas es que, en estos defectos enzi-
Se debe a una deficiencia de fitanoil-coenzima A hidro- máticos aislados, la estructura del peroxisoma se conserva
(62)xilasa , que permite la oxidación de ácido fitánico a pris- y por eso los peroxisomas suelen tener un tamaño mayor
(63) (66)tánico . El comienzo se sitúa entre los 5-40 años y cursa de lo normal .
(67)con trastornos cutáneos, oftalmológicos y neurológicos. Se Otros trastornos de descripción en épocas recientes
inicia con ceguera nocturna –retinitis pigmentaria–, marcha necesitan un mejor conocimiento para su exacta clasifica-
inestable, neuropatía periférica, síntomas cerebelosos –ata- ción.
xia, temblor, nistagmo, signo de Romberg) y, más tarde, se
añade sordera e ictiosis. En el LCR existe una hiperprotei-
norraquia y el electrocardiograma (ECG) puede mostrar DIAGNÓSTICO
trastornos de la conducción.
Se ha descrito una forma atípica de enfermedad de Ref- La posibilidad de una enfermedad peroxisomal debe
sum con ausencia de catalasa (hallazgo no presente en la considerarse ante un paciente con las manifestaciones clí-
forma clásica) y acidemia pipecólica en un paciente con retra- nicas reseñadas. Con independencia de la clínica y de la
(64)so psicomotor y acortamiento del metacarpo y metatarso . edad de comienzo, la mayoría de estas enfermedades pue-
den despistarse con el registro del electrorretinograma y los
Hiperoxaluria potenciales evocados visuales y auditivos del tronco, que
Surge a causa de una deficiencia de la aminotransfera- casi siempre están alterados. En el estudio metabólico gene-
(65)sa de alanina glioxilato peroxisómica y cursa con depó- ral es posible detectar la excreción urinaria de ácido pipe-
sitos de ácido oxálico y con insuficiencia renal progresiva. cólico, hiperoxaluria y aciduria mevalónica. La mayoría de
los trastornos peroxisomales con afectación neurológica cur-
Acatalasemia san con exceso de ácidos grasos de cadena muy larga
No afecta al sistema nervioso y gran parte de los pacien- (VLCFA, de sus iniciales en inglés), por lo que su determi-
(68-71)tes son asintomáticos. nación en plasma es un buen método diagnóstico , aun-
que a veces su elevación es discreta; no obstante, la deter-
Defectos enzimáticos aislados de la oxidación beta de ácidos minación de los VLCFA tiene sus limitaciones y es normal
grasos peroxisómicos en ocho de los trastornos peroxisomales, entre ellos la con-
(44)Se han descrito tres trastornos en los que se evidencia drodisplasia punctata rizomélica y se estima que hay un
un defecto en alguna de las tres enzimas que intervienen en 15% de falsos negativos en las mujeres heterozigóticas para
(72)la vía de la oxidación de los ácidos grasos peroxisómicos: ALD-X . Los compuestos cuya determinación se utiliza
deficiencia de acil-C A oxidasa –también conocida como para el diagnóstico de estas situaciones son los detalladoso
(17)pseudo ALD N–, deficiencia enzimática bifuncional y defi- en la tabla V .
ciencia de 2-oxoacil-C A tiolasa – asimismo conocida como Es posible realizar el diagnóstico prenatal de todas laso
síndrome pseudo Zellweger–. Estos síndromes tienen un enfermedades peroxisomales, mediante el empleo de la
fenotipo que se asemeja al de la ALD N o al síndrome de misma técnica diagnóstica que para el caso índice; asimis-
Zellweger, de los que es imposible diferenciar sólo por la mo, puede efectuarse en biopsia directa –o cultivada– de
exploración física. Los estudios bioquímicos sí que permi- corion, en los casos del grupo 1, mientras que la ALD X
ten una exacta catalogación y muestran alteraciones que requiere el estudio en amniocitos cultivados (se han comu-
(73)se limitan a los ácidos grasos de cadena muy larga y a los nicado errores con el estudio de las vellosidades) .
productos intermedios de ácidos biliares, en tanto que son En la ALD X puede realizarse un diagnóstico de porta-
normales –a diferencia de lo que ocurre en el síndrome de doras mediante el estudio de VLCFA en suero y en fibro-
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R. PALENCIA
TABLA V. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS EN LAS ENFERMEDADES es componente fundamental de las membranas celulares,
PEROXISOMALES en especial de la retina y del cerebro. Se sintetiza en el híga-
do a partir del ácido linoleico y el peroxisoma interviene enPlasma
VLCFA (cociente c26:0/c22:0 y c26:1/c22:0; ácido fitánico y una de las etapas de su síntesis. En los pacientes con sín-
pristánico y cociente pristánico/fitánico; THCA y DHCA y drome de Zellweger y otras enfermedades peroxisomales
cocientes THCA/CA y DHCA/CDCA; ácido pipecólico,
los niveles de DHA están disminuidos en cerebro, retina ypasmalógenos y PUFAS)
plasma y, por ello, se piensa que su administración puede
Orina ser útil en estos enfermos. El empleo de su derivado etil éster
Acidos orgánicos y ácido pipecólico
(DHA EE) es inocuo y corrige la deficiencia en los hematí-
es, con mejoría del cuadro clínico, por lo que se debe comen-Hematíes
Plasmalógenos y PUFAS zar su administración lo más precoz posible, antes de que
el daño sea irreversible (a dosis de 100-500 mg/día, que se
Fibroblastos
(75)ajustará a la edad y a la respuesta bioquímica) ; no es nece-
Biosíntesis de plasmalógenos, DHAPAT, Alcil-DHAP,
sario asociar una dieta pobre en grasa. También el ácidoVLCFAS
ursodeoxicólico disminuye los niveles de productos inter-
Hígado medios de ácidos biliares y tiene capacidad para evitar la
Proteínas peroxisomales, inclusiones trilamelares, lípidos
lesión hepática. Aunque todavía no se han obtenido resul-insolubles
tados plenamente satisfactorios, se comienza a definir la
VLCFA= Acidos grasos de cadena muy larga; THCA= Acido base molecular de estos trastornos y, sin duda, este cono-
trihidroxicolestanoico; DHCA= Acido dihidroxicolestanoico; CDCA=
cimiento permitirá mejorar las estrategias terapéuticas espe-Acido quenodeoxicólico; DHAPAT= Dihidroxiacetona fosfato
aciltransferasa; DHAP= Dihidro-xiacetona fosfato; PUFA= Acidos cíficas en un futuro quizá no lejano.
grasos poliinsaturados; DHA= Acido docohexaenoico En los pacientes del grupo 2 es esencial valorar, de forma
periódica, la disfunción suprarrenal, que se tratará, cuando
sea necesario, con el correspondiente aporte hormonal, aun-
blastos. Un 15% de las mujeres heterocigotas obligadas no que este tratamiento no mejora la afectación neurológica, si
muestran alteración de dichos ácidos grasos y en estos casos bien previene la incapacidad y la muerte por crisis adiso-
(76)el estudio de ácido dexosirribonucleico (ADN) puede faci- nianas . Para intentar paliar las manifestaciones neuroló-
(74)litar el diagnóstico . En las demás enfermedades peroxi- gicas se efectúa tratamiento dietético. Cuando se compro-
somales sólo es posible el diagnóstico de portadoras en los bó que la administración oral de C26:0 permitía su llegada
casos en los que se conozca la peroxina que está deficitaria hasta el cerebro del enfermo, se pensó que el acúmulo de
y su mutación, ya que no es posible efectuarlo mediante la ácidos grasos sería, al menos en parte, de origen dietético,
(41)determinación de los metabolitos alterados . y, por ello, se creyó que la reducción de productos ricos en
VLCFA en la dieta, disminuiría sus concentraciones en plas-
ma. Con posterioridad se evidenció que el ácido oleico
ASPECTOS TERAPÉUTICOS (C18:1), un ácido graso monoinsaturado –así como el ácido
erúcico (C22:1)–, actúan inhibiendo el sistema de alarga-
El tratamiento de las situaciones del grupo 1 es esen- miento de los ácidos grasos, interfiriendo las síntesis de
cialmente sintomático. Frente a las convulsiones se admi- VLCFA. Al combinar la restricción grasa con el suplemen-
nistran anticonvulsivantes y la vitamina K es útil en los tras- to oral de gliceroltrioleato (ácido oleico en forma triglicéri-
tornos hemorrágicos relacionados con la hepatopatía. Los da, o GTO) es posible reducir los niveles plasmáticos de
(77)individuos menos afectados pueden beneficiarse del ácido VLCFA en cerca del 50% . Después se añadió trierucato de
docosahexaenoico (DHA) o de ácidos biliares. El DHA es glicerol (ácido erúcico –C22:1– en forma triglicérida, GTE)
un ácido graso altamente insaturado (6 dobles enlaces y y se logró un descenso muy llamativo de las concentracio-
22 átomos de carbono) y es un producto fisiológico, ya que nes plasmáticas de C26:0, que se normalizaron en un mes
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Enfermedades peroxisomales. Estado actual
(78)en la mayoría de los pacientes . La combinación de GTO Los intentos terapéuticos con inmunosupresores como
y GTE se conoce como “aceite de Lorenzo” (preparado que la ciclofosfamida (sola o asociada a prednisona) no han modi-
no es fisiológico), como homenaje a Lorenzo Odone –su caso ficado la evolución de la forma cerebral infantil. La plas-
sirvió como argumento de una película–, un paciente de la maféresis disminuye los niveles de ácidos grasos de cade-
forma infantil de la ALD-X, cuyos padres ayudaron a desa- na muy larga pero no detiene el progreso de la enfermedad.
(46,79)rrollar el tratamiento dietético ; así se iniciaron trata- También se han empleado los gangliósidos, con los que se
mientos con el aceite de Lorenzo y cientos de pacientes con- refirió mejoría en el curso evolutivo de la enfermedad.
tinúan con él. Esta dieta normaliza los niveles plasmáticos El clofibrato y la L-carnitina no son útiles y es dudosa la
de VLCFA (y hay certeza que el exceso de VLCFA contri- eficacia de la pentoxifilina, utilizada en los casos avanza-
(52)buye a la patogenia de la enfermedad) , pero los niveles dos. Los resultados con inmunoglobulinas por vía intrave-
(87)de VLCFA no se correlacionan con el grado de afectación nosa son contradictorios y el β-interferón no es de utilidad .
neurológica y por ello su determinación no es un marcador También se han hecho ensayos con la talidomida, aunque
(80)válido para valorar su efecto terapéutico . Aunque algu- no hay confirmación de su eficacia.
(88)nos estudios señalaban que esta dieta puede enlentecer la Algunos autores han señalado que la lovastatina nor-
progresión de los síntomas clínicos y retrasar la edad del maliza los niveles de ácidos grasos de cadena muy larga en
(51) (89)fallecimiento , posteriormente se comprobó que las espe- la ADL X, pero otros no confirman estos resultados.
(46) (80)ranzas eran excesivas y trabajos más recientes refieren En los trastornos con fenotipo medio (ALD N, enfer-
que, tras emplearse durante más de 10 años, todavía hoy no medad de Refsum infantil) se propone el empleo de fár-
se tiene la certeza de su eficacia. Por ello, en la actualidad, macos que inducen la proliferación de peroxisomas, como
(90)tras estudios controlados en los que se ha visto que el dete- el 4-fenil butirato .
rioro neurológico continua –como ya se ha comentado– en La identificación del gen de la ADL ha despertado la
(81) (82)la mayoría de los pacientes , algunos autores tratan de esperanza de que en el futuro pueda ensayarse una tera-
(91)explicar esta falta de eficacia sobre el deterioro neurológico péutica genética con transferencia del gen .
por la imposibilidad del aceite de la dieta para alcanzar el Para el tratamiento de la enfermedad de Refsum clási-
cerebro, lo que, junto a cerca del 55% de incidencia de efec- ca es de utilidad el empleo de dieta pobre en fitol, que debe
tos adversos (la trombopenia es uno de ellos), hace que se mantenerse toda la vida.
proponga que no se utilice de manera rutinaria el aceite En el tratamiento de la hiperoxaluria tipo I se han obser-
de Lorenzo (que, como ya se ha señalado, no es un producto vado buenos resultados con el trasplante combinado de
fisiológico) en los pacientes que ya tengan manifestacio- riñón e hígado.
(83)nes neurológicas , limitándose su empleo a los enfermos
con ALD-X aún asintomáticos.
El acúmulo de los linfocitos alrededor de los vasos hace BIBLIOGRAFÍA
pensar que las células procedentes de la médula ósea pene- 1. Goldfischer SL, Moore CL, Johnson AB, et al. Peroxisomal and
trarán en el sistema nervioso central (SNC) en los pacientes mitochondrial defects in the cerebro-hepato-renal syndrome. Scien-
ce 1973;182:62-64.con ADL ligada a X, lo que sugirió la utilidad del trasplan-
te de médula ósea. El trasplante, sin embargo, sólo es eficaz 2. López Terradas JMª. Introducción al estudio de las enfermedades
peroxisomales. Rev Neurol 1999;28(Supl 1):S 34-S 37.si se realiza precozmente, cuando la afectación neurológica
(84,85) 3. Moser HW. The peroxisome: nervous system rol of a previouslysea leve y se cuente con un donante compatible y se
underrated organelle. Neurology 1988;38:1617-1627. (86)ha referido una supervivencia de alrededor del 60% cuan-
4. Moser HW. Trastornos peroxisómicos. Clin Neurol N Am 1994;4:do el trasplante es familiar. Es necesario reconocer los sig-
683-695. nos precoces de la enfermedad en los niños todavía asin-
5. Moser HW. El peroxisoma: estructura, función y biogénesis. Revtomáticos que se diagnostican en los estudios de familias
Neurol 1999;28(Supl 1) S 37-S 39.afectadas, para lo que se considera efectiva la combinación
6. Kase BF, Björkhem I, Pedersen JI. Formation of cholic acid fromde estudios radiológicos (RM) y neuropsicológicos.
226 VOL. 42 Nº 181, 2002

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