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Estudio de estabilidad de suspensiones farmacéuticas de liberación modificada de clorhidrato de morfina (Stability study of pharmaceutical suspensions for modifi ed morphine chlorohydrate release)

De
17 pages
Resumen
El dolor crónico constituye un tema central en las ciencias de la salud contemporáneas con unos costes económicos y en términos de sufrimiento humano altamente elevados. Los opiáceos son una indicación clara para su tratamiento, donde la morfi na es el fármaco prototipo y el más representativo. Por otra parte, la vía oral es la vía de elección por ser la más cómoda y la de mayor aceptación para el paciente. Actualmente, los sistemas de liberación controlada se presentan como los más apropiados en el tratamiento del dolor crónico, estando su diseño y elaboración asociados al empleo de polímeros como vehículos transportadores del fármaco. Por tanto, la finalidad del presente estudio fue la preparación de una suspensión coloidal para uso oral, siendo el vehículo transportador del principio activo un pseudolátex de etilcelulosa, de manera que la morfi na quedara microencapsulada por las partículas poliméricas, obteniéndose así una forma líquida de liberación controlada, apta para personas con dificultad en la digestión o deglución como niños o ancianos. Además se llegó al diseñó de una fórmula final estable gracias al estudio de diversos viscosizantes de distinta naturaleza y a diferentes concentraciones (goma xantán, carbopol y carboximetilcelulosa sódica y avicel). Se realizaron ensayos de sedimentación y un exhaustivo estudio del comportamiento reológico para asegurar la obtención de una suspensión que no sedimentara fácilmente y se reconstruyera con facilidad mediante ligera agitación, además de presentar un adecuado fl ujo natural desde el envase.
Abstract
Chronic pain is a topic of major importance in modern medicine and is very costly both economically, as well as in
terms of human suffering. The opiates are clearly indicated for its treatment, with morphine being the most commonly used prototype drug. Due to its convenience and high degree of acceptation, this drug is most frequently administered orally. In the treatment of chronic pain, controlled release systems are currently considered as the most appropriate. The design of such systems involves the use of polymers as transport vehicles of the drug. Consequently, the aim of this study was to prepare a colloidal suspension for oral use, using ethylcellulose pseudolatex as transport vehicle, in order to produce a liquid microencapsulated morphine preparation for controlled release, suitable for persons presenting diffi culty in swallowing and digestion, as in the case of children or the elderly. The design of an optimally stable formulation was achieved, subsequent to several viscosity studies of varying nature carried out on different concentrations of Xantham gum, carbopol and sodium carboxymethylcellulose and avicel. Additionally, exhaustive studies on rheological behaviour and sedimentation were carried out, in order to obtain a suspension that did not readily form sediments, could be easily reconstructed through slight agitation, and presented suffi cient natural fl uidity from its package presentation.
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ESTUDIO DE ESTABILIDAD DE SUSPENSIONES FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA... 157
STABILITY STUDY OF PHARMACEUTICAL SUSPENSIONS FOR MODIFIED MORPHINE CHLOROHYDRATE RELEASE
Estudio de estabilidad de suspensiones
farmacéuticas de liberación modificada
de clorhidrato de morfina
Stability study of pharmaceutical suspensions for modifi ed morphine
chlorohydrate release
MORALES Mª E, LÓPEZ G, Y RUIZ Mª A
Dpto. de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Granada
Dirección para correspondencia: Mª E. Morales Hernández. Dpto de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Facultad de Farmacia. Campus de Cartuja. Granada
RESUMEN
El dolor crónico constituye un tema central en las ciencias de la salud contemporáneas con unos costes económicos y
en términos de sufrimiento humano altamente elevados. Los opiáceos son una indicación clara para su tratamiento,
donde la morfi na es el fármaco prototipo y el más representativo. Por otra parte, la vía oral es la vía de elección por
ser la más cómoda y la de mayor aceptación para el paciente. Actualmente, los sistemas de liberación controlada se
presentan como los más apropiados en el tratamiento del dolor crónico, estando su diseño y elaboración asociados
al empleo de polímeros como vehículos transportadores del fármaco. Por tanto, la fi nalidad del presente estudio
fue la preparación de una suspensión coloidal para uso oral, siendo el vehículo transportador del principio activo
un pseudolátex de etilcelulosa, de manera que la morfi na quedara microencapsulada por las partículas poliméricas,
obteniéndose así una forma líquida de liberación controlada, apta para personas con difi cultad en la digestión o de-
glución como niños o ancianos. Además se llegó al diseñó de una fórmula fi nal estable gracias al estudio de diversos
viscosizantes de distinta naturaleza y a diferentes concentraciones (goma xantán, carbopol y carboximetilcelulosa
sódica y avicel). Se realizaron ensayos de sedimentación y un exhaustivo estudio del comportamiento reológico para
asegurar la obtención de una suspensión que no sedimentara fácilmente y se reconstruyera con facilidad mediante
ligera agitación, además de presentar un adecuado fl ujo natural desde el envase.
PALABRAS CLAVE: Liberación modificada. Suspensiones farmacéuticas. Clorhidrato de morfina.
ABSTRACT
Chronic pain is a topic of major importance in modern medicine and is very costly both economically, as well as in
terms of human suffering. The opiates are clearly indicated for its treatment, with morphine being the most commonly
used prototype drug. Due to its convenience and high degree of acceptation, this drug is most frequently administered
orally. In the treatment of chronic pain, controlled release systems are currently considered as the most appropriate.
The design of such systems involves the use of polymers as transport vehicles of the drug. Consequently, the aim of this
study was to prepare a colloidal suspension for oral use, using ethylcellulose pseudolatex as transport vehicle, in order to
produce a liquid microencapsulated morphine preparation for controlled release, suitable for persons presenting diffi culty
in swallowing and digestion, as in the case of children or the elderly. The design of an optimally stable formulation was
achieved, subsequent to several viscosity studies of varying nature carried out on different concentrations of Xantham
gum, carbopol and sodium carboxymethylcellulose and avicel. Additionally, exhaustive studies on rheological behaviour
and sedimentation were carried out, in order to obtain a suspension that did not readily form sediments, could be easily
reconstructed through slight agitation, and presented suffi cient natural fl uidity from its package presentation.
KEY WORDS: Released modified. Pharmaceutical suspensions. Morphine Chlorohydrate.
Fecha de recepción: 15-03-07
Fecha aceptación: 13-06-07
Ars Pharm 2007; 48 (2): 157-173.MORALES Mª E, LÓPEZ G, RUIZ Mª A158
INTRODUCCIÓN INTRODUCTION
Uno de los objetivos básicos que el tratamiento One of the basic objectives that the treatment
del dolor crónico debe conseguir es disminuir la of chronic pain should achieve is to reduce limi-
limitación de la actividad que éste ocasiona y así tations on physical activity and to enable patients
1 1favorecer la reincorporación laboral y social . El to carry out normal working and social activities .
dolor crónico es una experiencia agotadora, unida Chronic pain is an exhausting experience, causing
a un sufrimiento psicológico con síntomas de an- psychological suffering with symptoms of anxiety
siedad y depresión que condicionan y aumentan la and depression, which condition and even increase
2 2percepción dolorosa . Además, no es un problema the perception of pain . Furthermore, it is not an
aislado. Es una de las causas de incapacidad más isolated problem in itself. It is one of the most
frecuentes y una de las afecciones más comunes frequent causes of incapacity and a complaint
por las que el paciente solicita consejo y ayuda that gives rise to a high number of requests for
a los profesionales sanitarios. Se ha llegado a help and advice from health care personnel. In
afirmar que casi un tercio de la población de los fact, it has been claimed that almost a third of
países industrializados sufre dolor crónico, siendo the population of industrialised countries suffers
la mayor parte de los enfermos que lo padecen de from this complaint, most of whom are elderly
edad avanzada, ya que se asocia a enfermedades patients, whose chronic illnesses worsen with
crónicas que se agravan con la edad. age.
Otro grupo de población que se somete fre- Another population group that frequently
cuentemente a procedimientos dolorosos sin la suffers from pain without appropriate analgesia
analgesia adecuada son los niños, sobre todo are children, above all those requiring intensive
los que requieren cuidados intensivos y que son care and those undergoing repeated invasive
sometidos de forma repetida a intervenciones operations. For these reasons, it can easily be
invasivas. Como vemos, el dolor crónico consti- appreciated that chronic pain is a topic of ma-
tuye un tema central en las ciencias de la salud jor importance in modern medicine and is very
contemporáneas con unos costes económicos y costly both economically, as well as in terms of
en términos de sufrimiento humano altamente human suffering. Consequently, it is important
elevados. Es por esto que es de gran importancia to have a number of alternatives available that
disponer de alternativas que permitan simplificar may serve to simplify treatment and ensure long-
el tratamiento y que nos aseguren su tolerabilidad term tolerance.
a largo plazo. Given that a final solution to the cause of the
Como la resolución completa del dolor es pain is improbable, it is important to achieve an
improbable, es importante alcanzar un nivel acceptable level of analgesia that can be tolerated
aceptable de analgesia que tolere el paciente e by the patient and can contribute to an increase
incremente su calidad de vida. La meta del tra- in his quality of life. The aim of any analgesic
tamiento será controlar el dolor con los mínimos treatment should therefore be to control pain with
riesgos, incrementando a su vez la capacidad minimal risk and to increase patient functional
funcional. capacity.
Los opiáceos son una indicación clara para The opiates are clearly indicated for the treat-
el tratamiento del dolor crónico de intensidad ment of moderate to severe chronic pain of any
moderada a severa de cualquier etiología, don- source and morphine is the most commonly used.
de la morfina es el fármaco prototipo y el más Due to its convenience and high degree of acce-
representativo. Por otra parte, la vía oral es la ptation, this drug is most frequently administered
vía de elección por ser la más cómoda y la de orally. Controlled release systems are currently
mayor aceptación por el paciente. Actualmente, considered as the most suitable, given that they
los sistemas de liberación controlada se presentan assure constant plasmatic levels, without the
como los más apropiados en el tratamiento del occurrence of high peaks or excessive accumu-
3dolor crónico, ya que aseguran niveles plasmáticos lation of the drug . The design and manufacture
3constantes, sin picos ni acumulación de fármaco . of such systems are associated with the use of
Su diseño y elaboración suelen ir asociados al polymers used as transport systems. Both natural
empleo de materiales poliméricos como vehículos and synthetic polymers (biodegradable or not)
Ars Pharm 2007; 48 (2): 157-173.ESTUDIO DE ESTABILIDAD DE SUSPENSIONES FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA... 159
STABILITY STUDY OF PHARMACEUTICAL SUSPENSIONS FOR MODIFIED MORPHINE CHLOROHYDRATE RELEASE
transportadores del fármaco. Así, polímeros tanto have been studied as release systems for nume-
4,5,6 7naturales como sintéticos (biodegradables o no) rous active principles . Since Speiser prepared
han sido propuestos y examinados como sistemas spherical capsules of polymer material, capable
4,5,6de liberación de diversos principios activos . of providing a transport system for a drug for the
7Desde que Speiser preparó por primera vez first time, a great multitude of studies have been
8,9,10cápsulas esféricas hechas de material polimérico carried out , subsequent to which, the number
y capaces de vehiculizar un fármaco, han sido of monomers and polymerisation routes used in
8,9,10 11,12muchos los estudios realizados , de manera this field has grown almost exponencially .
7 que desde estos primeros ensayos, han crecido Given that previous work has shown pseudola-
casi exponencialmente el número de monómeros tex particles to be capable of microencapsulating
usados en este campo, así como las rutas de morphine, this research group has attempted to
11,12polimerización empleadas . prepare a colloidal suspension, with pseudolatex
Por este motivo, nuestro grupo se planteó la particles as the transport vehicle of the active
preparación de una suspensión coloidal, siendo principle. Such a suspension constitutes the
las partículas del pseudolátex el vehículo trans- basis of a prolonged liquid release system for
portador del principio activo ya que, como hemos oral administration. In the case of patients who
7 comprobado en trabajos previos son capaces experience difficulty in swallowing or digestion,
de microencapsular morfina. Esta suspensión this presentation of the drug presents a great
constituye la base de una forma farmacéutica advantage. Consequently, once an adequate en-
líquida de liberación prolongada para vía oral, capsulation of the drug had been achieved, our
lo que supone una gran ventaja para pacientes objective was to design a stable pharmaceutical
con dificultad en la deglución o en la digestión, formulation that was lasting over time and pre-
como los niños o ancianos. En este sentido, una sented adequate organoleptic characteristics.
vez conseguida una adecuada encapsulación del The first concern in the design of such is to
fármaco, nuestro objetivo fue diseñar una forma ensure the stability of the preparation, in order to
farmacéutica final estable, duradera en el tiempo achieve uniformity of dosage. Another important
y de adecuadas características organolépticas. characteristic was the design of a suspension
En primer lugar, debemos preocuparnos por that did not readily produce sediments and one
controlar la estabilidad, factor determinante para that could be easily reconstituted through light
conseguir uniformidad en la dosificación de la shaking. An increase in viscosity of the medium
forma farmacéutica. Nos interesa diseñar una reduces the frequency of collisions between par-
suspensión que no sedimente fácilmente y que ticles and therefore reduces sediment formation.
se pueda reconstruir con facilidad mediante una Both are desirable characteristics in the design of
ligera agitación. El incremento de viscosidad such systems. For this reason the final objective
del medio disperso reduce la frecuencia de los of this work was to study the stability of each
choques entre partículas y frena, en consecuen- pharmaceutical preparation, using different vis-
cia, la sedimentación, ambos hechos deseables cosity agents at different concentrations.
en el diseño de estos sistemas. Es por esto que
el objetivo final del presente trabajo fue estu-
diar la estabilidad que proporcionan a la forma MATERIAL AND METHODS
farmacéutica distintos viscosizantes y a distintas
concentraciones. The polymer used was ethylcellulose (90004-
57-3) supplied by ICN Ohio (United States).
The morphine chlorohydrate used was supplied
MATERIAL Y MÉTODOS by Alcaliber, S.A. (Madrid, Spain) and complied
with the requirements established by the Euro-
El polímero utilizado es la etilcelulosa pean Pharmacopoeia. The viscosing agents used
(90004-57-3) suministrada por ICN Ohio (Es- included Xanthan gum, supplied by SBI System
tados Unidos). Bio-Industries S.A., Carbopol® 934-P, Quimi-
El clorhidrato de morfina utilizado ha sido droga S.A., and sodium Carboxymethylcellulose
suministrado por Alcaliber, S.A. (Madrid, Es- 110-200 and Avicel® supplied by Labor Tecnic
paña) y cumple los requisitos de la Farmacopea (Barcelona, Spain).
Ars Pharm 2007; 48 (2): 157-173.MORALES Mª E, LÓPEZ G, RUIZ Mª A160
Europea. Dentro de los viscosizantes empleados, All chemical products used in the preparation
la Goma Xántica ha sido suministrada por SBI of solutions and suspensions were of analytical
System Bio-Industries S.A., el Carbopol® 934-P quality and were supplied by Panreac (Spain). The
por Quimidroga S.A. y la Carboximetilcelulosa water used was of Milli-Q quality (Millipore).
sódica 110-200 y Avicel® por Labor Tecnic
(Barcelona, España).
Todos los productos químicos empleados en la Ethylcellulose pseudolatex preparation
preparación de soluciones y suspensiones son de
calidad analítica y han sido proporcionados por With some modifications, the latex was pre-
Panreac (España). El agua usada es de calidad pared in accordance with the technique proposed
13Milli-Q (Millipore). by Vanderhoff et al. . For the purposes of our
study, the use of the stabilising emulsifier (cetyl
alcohol) was omitted and the quantity of emulsi-
Preparación del pseudolátex de etilcelulosa fier (sodium lauryl sulphate) was increased. The
pseudo latex was obtained through polymerisation
El látex fue preparado de acuerdo con la téc- of a monomer that was pre-formed through a
13nica propuesta por Vanderhoff y col. , aunque process of emulsification in water with the aid
con algunas modificaciones. Concretamente, se of an emulsifying agent. Preparation commenced
ha suprimido de la fórmula el emulgente esta- by dissolving the polymer, ethyl cellulose, in an
bilizador (alcohol cetílico) e incrementado la appropriate solvent: this being a mixture of benzene
cantidad de emulgente formador (laurilsulfato and ethanol in a proportion of 85:15. In such a
sódico). El pseudolátex se obtiene por polime- way the polymeric phase was obtained and left
rización de un monómero preformado mediante to stand for 24 hours at room temperature.
un proceso de emulsificación en agua con la The aqueous phase was obtained by adding
ayuda de un emulgente formador. La preparación sodium lauryl sulphate to the water of the
comienza disolviendo el polímero, etilcelulosa, emulsifying agent, prior to heating to 67º in a
en un disolvente adecuado: mezcla de benceno y thermostat-regulated bath for 30 minutes until
etanol en proporción 85:15. Así, obtendremos la dissolution. This was also the temperature to
fase polimérica, que debe permanecer en reposo which the polymer phase was heated, in order
durante 24 horas a temperatura ambiente. to bring about the polymerisation reaction. Sub-
Por otro lado, la fase acuosa se prepara adi- sequently, the organic phase was added to the
cionando al agua de la fórmula el emulgente aqueous phase. However, the polymeric phase
formador, laurilsulfato sódico, y calentando a was subjected to slight heating to avoid abrupt
67ºC en un baño termostatizado durante 30 mi- changes in temperature. The mixture was there-
nutos para que éste se disuelva. Además ésta es fore obtained sequentially under conditions of
la temperatura a la que debemos calentar la fase continuous shaking.
polimérica para que se produzca la reacción de In the synthesis of the pseudo latex with the
polimerización. Posteriormente, se incorpora la drug, the morphine chlorohydrate was then added
fase orgánica sobre la acuosa, aunque para evitar at this stage. Morphine chlorohydrate is soluble
cambios bruscos de temperatura la fase polimérica in water and additionally, is perfectly stable
se somete previamente a un ligero calentamien- at 67ºC. Molecules of the drug are present in
to. La mezcla se realiza, por tanto, de manera the continuous phase during the polymerisation
secuencial y bajo agitación continua. reaction, which means that a higher degree of
En la síntesis del pseudolátex con fármaco la encapsulation by the particles of the system can
adición del clorhidrato de morfina se lleva a cabo be achieved. This results in a method of sponta-
en este punto. El clorhidrato de morfina es soluble neous microencapsulation, which not only serves
en agua y, además, perfectamente estable a 67ºC. to improve dosage but also results in an improved
7Así, las moléculas de fármaco están presentes en release mechanism within the organism .
la fase continua durante la reacción de polime- In most commercial applications the presence
rización, lo que conlleva a una mejor captación of organic solvents within the dispersion me-
del principio activo por parte de las partículas dium is not acceptable. Consequently, stirring
del sistema. Esto se traduce en un método de under vacuum conditions or any other solvent
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STABILITY STUDY OF PHARMACEUTICAL SUSPENSIONS FOR MODIFIED MORPHINE CHLOROHYDRATE RELEASE
microencapsulación espontáneo que mejora no evaporation process is necessary. This last step
sólo la dosificación, sino también la pauta de is also very commonly used in the preparation
7liberación del fármaco en el organismo . of commercial latex, as a means to reducing
En la mayoría de las aplicaciones comerciales the number of residual monomers. As a result,
es inaceptable dejar los disolventes orgánicos en mechanical shaking of the pseudo latex was
el medio de dispersión. Por este motivo, se hace carried out in an extraction hood for 12 hours,
necesaria una agitación en vacío o cualquier otro in order to bring about the evaporation of the
proceso de evaporación de dichos disolventes. organic solvents used.
Este último paso también es muy usado en la
preparación de látex comerciales para reducir
el número de monómeros residuales. Debido Design and manufacture of the fi nal formula-
a esto, se realiza una agitación mecánica del tion
pseudolátex obtenido en campana de extracción
durante 12 horas, favoreciendo la evaporación Three different types viscosing agents of di-
de los disolventes orgánicos utilizados. ffering nature were used: xantham gum, a natural
? agent, Carbopol 934-P (apt for oral use) a syn-
thetic agent, and sodium carboxylmethylcellulose
?Diseño y elaboración de la fórmula fi nal 110-200 and Avicel as semi synthetic agents. The
stability afforded to the formulation by each of
Empleamos tres viscosizantes de naturaleza these agents, added in concentrations of between
diferente: uno natural como es la goma xantán, 0.25 and 1%, was tested. In all cases, CaCl was
2
? -2uno sintético como el Carbopol 934-P (apto para added at a concentration of 10 M, as a means
uso oral) y otro semisintético como Carboxime- to obtaining a slightly flocculated suspension,
?tilcelulosa sódica 110-200 y Avicel y ensayamos which as a result is easily re-dispersible. On
la estabilidad que cada uno proporciona a la the basis of work carried out by other authors
fórmula a concentraciones comprendidas entre on the design of polymeric suspensions for oral
15el 0,25 y el 1%. En todos los casos adicionamos administration , we included other components
-2CaCl a una concentración 10 M, con objeto de to the final formula (Table 1). These being Dow 2
conseguir una suspensión ligeramente floculada Corning, an antifoaming or antifrogen agent
y, en consecuencia, fácilmente redispersable. used to counteract the effects of the emulsifying
Basándonos en trabajos realizados por otros au- agent and sodium sulphite anhydrous and Kha-
tores sobre el diseño de suspensiones poliméricas ton CG as antimicrobial and antioxidant agents
15destinadas a la administración oral , incluimos respectively.
en la fórmula final (Tabla 1) otros componentes
como el Dow Corning como agente antiespumante
o antiafrógeno, que contrarresta los efectos del
emulgente formador y sulfito sódico anhidro
y Khaton CG como agentes antimicrobiano y
antioxidante respectivamente.
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TABLA 1. Componentes de la fórmula final y concentraciones empleadas de cada uno de ellos.
TABLE 1. Components of the final formula and concentrations used in each one.
FORMULACION
FORMULATION
Suspensión de fármaco 50%
Suspension of drug
-2CaCl2 10 M c.s.
-2 M
Sulfito sódico anhidro 0,1%
Anhydrous sodium sulphide
Dow Corning 0,5%
Simeticone
Kathon CG 0,1%
Viscosizante 50%
Viscosing agent
Ensayos de sedimentación Sedimentation tests
El método de la probeta es el más simple y el The test tube method is the most simple and
15,16,17más utilizado por numerosos autores . Fun- most commonly used method by numerous au-
15,16,17damentalmente, consiste en observar la altura del thors . This basically consists of observing
sedimento en función del tiempo. En nuestro caso the height of sediment formation in the tube over
el estudio se llevó a cabo durante 30 días. determined periods of time. In our study testing
Se han utilizado para los ensayos probetas de was carried out over a period of 30 days.
100 ml con un diámetro inferior a 1.4 mm, para In the test tube testing, tubes of 100ml with a
que no se produzca el frenado de la sedimenta- diameter of no less than 1.4mm were used, so as
18,19 ción debido a una relación diámetro/altura to ensure that the process of sedimentation was
18,19 demasiado pequeña. Para medir el volumen de not impeded by too small a diameter/height
sedimentación utilizamos las marcas de calibra- ratio. The calibration lines on the tube were used
do de las probetas. Teniendo en cuenta que la to measure the volume of sediment material. The
altura del sedimento (o el volumen del mismo) determination of height reached by the sediment
per se es una cifra sin apenas significado, puesto (or its volume) is a value that does not have any
que carece de valor de referencia, se utilizará la meaning in itself, given that it has no reference
relación F=H /H propuesta por Robinson, Wadd value. Consequently, the F= H /H value proposed
u o u o
20 20 y Kammavmeyer como valor adecuado para by Robinson, Wadd & Kammavmeyer was used
cuantificar la floculación (F). Siendo H la altura to provide a suitable quantification of flocculation
u
aparente de los sólidos después de sedimentar (F). H represents the apparent height of solids u
y H la altura total de la suspensión antes de after sedimentation and H the total height of o o
sedimentar. the suspension before sedimentation.
Estudio del comportamiento reológico The study of rheological behaviour
El reómetro utilizado es el Bolhim CS 25, que The rheometer used was a Bolhim CS 25, which
permite controlar el esfuerzo cortante al que se permits the cutting force applied to the sample
somete la muestra, aplica una fuerza de torsión to be controlled. This device applies torsional
y mide el desplazamiento resultante. force and measures the resulting displacement
Consta de un motor que origina la fuerza de of the sample.
torsión y un sensor de la posición angular, situado
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STABILITY STUDY OF PHARMACEUTICAL SUSPENSIONS FOR MODIFIED MORPHINE CHLOROHYDRATE RELEASE
en el eje, que detecta el movimiento del sistema The rheometer has a motor, which provides
de medida. El software convierte automáticamen- torsional force, and has a sensor of angular
te los valores aplicados de fuerza de torsión y position situated on the axle, which detects the
las lecturas del sensor en esfuerzos cortantes y movement of the sample being measured. The
deformaciones respectivamente. A través de la software automatically converts the values of
monitorización del cambio de la deformación applied torsional force and the readings from
en función del tiempo se obtiene la velocidad the sensors into cutting force and deformation
de deformación. respectively. By monitoring the changes in de-
La geometría de medida elegida fue de ci- formation over time, the velocity of deformation
lindros coaxiales y el portamuestras una célula can be calculated.
CSS25 con 25 mm de diámetro y una capacidad The geometry of the measurement chosen
de 2,5 ml. De este modo, podemos trabajar con was that of coaxial cylinders and the sample
materiales de baja viscosidad, ya que su gran holder used was a CSS25 cell with a diameter of
área superficial les confiere una gran sensibili- 25mm and a capacity of 2.5ml. The use of this
dad y permite obtener resultados precisos para equipment enabled us to work with materials of
bajas viscosidades y pequeñas velocidades de low viscosity, given that their large surface area
deformación. provides a high degree of sensitivity and enables
precise results for low viscosities and low rates
of deformation to be obtained.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Estudios de sedimentación RESULTS AND DISCUSSION
Los estudios de sedimentación mostraron que Sedimentation studies
para las fórmulas con goma xantán a concen-
traciones comprendidas entre el 1% y el 0,25% The sedimentation studies showed that formu-
(Figura 1) se da una sedimentación característica, lations containing xanthan gum at concentrations
descrita por muchos autores, que se denomina between 1% and 0.25% (Figure 1) give rise to a
20,21sedimentación “retardada” o “impedida” , se- sedimentation characteristic, described by many
gún la cual la altura del sedimento disminuye a authors as “retarded” or “impeded” sedimen-
20,21medida que transcurre el tiempo. Se caracteriza tation , in which the height reached by the
por un descenso del frente de los sedimentos sediment in the tube decreases over time. This
desde el nivel superior de la suspensión que da type of sedimentation is characterised by a de-
lugar a una frontera nítida entre dicho frente y el crease in the upper sediment limit in relation to
sobrenadante clarificado. Este comportamiento se the upper limit of the suspension, giving a clear
presenta en suspensiones con tendencia a flocular, well defined boarder between the sediment and
lo que se corresponde con las características de the clarified supernatant. This behaviour is often
nuestras suspensiones, ligeramente floculadas apparent in suspensions that have a tendency to
debido al CaCl presente en el medio que permite flocculate and is consistent with the behaviour
2
que la carga activa aparente de las partículas de presented by our suspensions, which are lightly
etilcelulosa vaya disminuyendo progresivamente. flocculated, due to the presence of CaCl in the 2
Estos flóculos sedimentan formando un sedimento medium, permitting the apparently active charge
voluminoso y poco coherente que se rompe dis- of the ethycellulose particles to decrease progre-
tribuyéndose de manera uniforme con una ligera ssively. These flocculates subsequently produce a
agitación. De esta manera, podemos afirmar que voluminous sediment of little consistency, which
las fórmulas con goma xantán presentan un alto breaks up easily and is distributed evenly after
grado de estabilidad a todas las concentraciones, light shaking. It can therefore be stated that
si bien haciendo una comparación entre ellas la formulae containing xanthan gum present a high
fórmula que presenta una mayor estabilidad es la degree of stability at all concentrations. However,
que lleva el viscosizante a una concentración del on comparison of the different concentrations
1% ya que, transcurridos 30 días, presenta igual used, the formula presenting greatest stability
volumen de sedimento que al inicio del ensayo. was that containing a concentration of 1%, given
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that after a period of 30 days, it presented the
same volume of sedimentation as that present on
commencement of testing.
FIGURA 1. Floculación de las suspensiones con goma xantan a concentraciones comprendidas entre 0,25-1%.
FIGURE 1. Flocculation of suspensions containing xanthan gum at concentrations of between 0.25 –1%.
100
95
90
1%
85 0,75%
0,50%
0,25%
80
0 5 10 15 20 25 30
Tiempo(días)
En las figuras 2 y 3 quedan expuestos los Figures 2 & 3 show the results obtained for
resultados obtenidos para las formulaciones con formulations with carbopol and sodium carboxyl
carbopol y carboximetilcelulosa sódica/avicel methylcellulose/avicel at 1%. In both cases, the
1%. En ambos casos, se repite el modelo de same “retarded” or “impeded” sedimentation
sedimentación “retardada” o “impedida” propio models that are characteristic of flocculated
de las suspensiones floculadas. Sin embargo, y suspensions are repeated. However, as can be
como queda patente en las gráficas, el volumen de clearly seen in the graphs, the volume of sedi-
sedimento disminuye de forma más acentuada y ment decreases more sharply and more quickly
con mayor rapidez que en el caso de las fórmulas than in the case of formulae containing xanthan
con goma xantán. Así, para las formulaciones gum. In formulations with carbopol (figure 2),
con carbopol (figura 2), la fórmula con una the most stable formulation was that containing
concentración de viscosizante al 1% es la más a concentration of 1% carbopol, for which the
estable, manteniendo un volumen de sedimento volume of sediment remained practically cons-
prácticamente constante hasta los 7 días del inicio tant for up to 7 days from commencement of
del ensayo, momento a partir del cual comienza testing. However, sedimentation subsequently
a disminuir de forma progresiva durante los 30 decreased progressively throughout the 30-day
días que dura el ensayo. testing period.
Ars Pharm 2007; 48 (2): 157-173.
F(%)ESTUDIO DE ESTABILIDAD DE SUSPENSIONES FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA... 165
STABILITY STUDY OF PHARMACEUTICAL SUSPENSIONS FOR MODIFIED MORPHINE CHLOROHYDRATE RELEASE
FIGURA 2. Floculación de las suspensiones con carbopol a concentraciones comprendidas entre 0,25-1%.
FIGURE 2. Flocculation of suspensions containing carbopol at concentrations of between 0.25 –1%.
100
80
1%
60
0,75%
0,50%
40
0,25%
20
0
010 20 30
Tiempo (días)
FIGURA 3. Floculación de las suspensiones con carboximetilcelulosa sódica a concentraciones
comprendidas entre 0,25-1%.
FIGURE 3. Flocculation of suspensions containing sodium carboxymethylcellulose at concentrations
of between 0.25 –1%.
100
80
1%
60
0,75%
0,50%
40
0,25%
20
0
0 100 200 300 400 500 600
Tiempo (horas)
En el caso de las formulaciones con carbopol In carbopol formulations at 0.75%, 0.50% &
al 0,75%, 0,50% y 0,25% el volumen de sedi- 0.25%, the volume of sediment decreases shar-
mento disminuye de forma acentuada a partir del ply after two days of testing, but then stabilises
segundo día del ensayo, momento en el cual se and remains practically constant until the end
estabiliza manteniéndose prácticamente constante of the testing period. In the case of formulatio-
hasta el final del mismo. Para las fórmulas con ns containing carboxymethylcellulose/avicel at
carboximetilcelulosa/avicel 1%, la disminución del 1%, the decrease in sedimentation is significant
sedimento es ya significativa desde el primer día after only one day at all concentrations, but is
y para todas las concentraciones, especialmente especially apparent in formulations at 0.75%;
para las formulaciones con viscosizante al 0,75%; 0.50% and 0.25%.
0,50% y 0,25%.
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F (%)
F(%)MORALES Mª E, LÓPEZ G, RUIZ Mª A166
Estudio del comportamiento reológico The study of rheological behaviour
Para realizar una completa evaluación reoló- Two types of experiments were performed
gica llevamos a cabo dos tipos de experimentos: in order to carry out a complete evaluation of
medidas transitorias (viscosimetría) y dinámicas rheological behaviour: Transitory (viscosimetry)
(oscilometría), como muestran los trabajos realiza- and dynamic (oscillometry) measurements, as per-
22 22dos por otros autores sobre polímeros . Un paso formed by other authors in studies on polymers .
previo a la realización de estos estudios, consiste An important previous step to such studies is to
en someter todas las muestras a las mismas pre- subject all samples to identical pre-conditions,
condiciones. Aplicamos un esfuerzo determinado which consist of the application of a determined
(σ= 3,5 Pa) durante un tiempo establecido (t= 30 force ((σ= 3.5 Pa) for an established time (t= 30
s) con el fin de romper la estructura del sistema, s) in order to break the structure of the system,
que comienza a formarse durante un tiempo de which begins to form after being left to stand
reposo fijo (t= 120 s) partiendo, así, todas de la for (t= 120 s).
misma historia previa.
Viscosimetry
Viscosimetría
In these types of studies, the samples are
En este tipo de estudios, sometemos las mues- subjected to stress sweep at regular intervals.
tras a un barrido de esfuerzos a intervalos regula- The differences in viscosity (η) and shear stress
res, observando como varía la viscosidad (η) y el (σ) against shear rate (dγ/dt) are observed. The
esfuerzo (σ) frente a la velocidad de deformación rheograms obtained showed that all formulae
(dγ/dt). De acuerdo con los reogramas obtenidos, presented Newtonian behaviour, except in the
podemos afirmar que las fórmulas presentan un case of carbopol at its highest concentration
comportamiento newtoniano, salvo cuando se and xanthan gum from 0.5% (Figures 4 & 6).
utiliza carbopol a la concentración más alta y Newtonian behaviour is characteristic of liquids
goma xantán a partir del 0,5% (Figuras 4, 6). El that conform to the laws of Newton, in which
comportamiento newtoniano es característico de there is a direct proportionality between shear
los líquidos que siguen la ley de Newton en la que stress and shear rate, resulting in constant vis-
existe una proporcionalidad directa entre tensión cosity with flow curves or rheograms presenting
de deslizamiento y velocidad de deslizamiento, straight lines that pass through the origin. The
de manera que su viscosidad es constante y las slope of these straight lines or the tangent of the
curvas de flujo o reogramas son líneas rectas angle that they form against the horizontal axis
que pasan por el origen, siendo la viscosidad represents viscosity.
la pendiente de dichas rectas o la tangente del
ángulo que forman con el eje horizontal.
Ars Pharm 2007; 48 (2): 157-173.

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