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EVALUACIÓN BIOFARMACÉUTICA DE CUATRO PREPARADOS COMERCIALES... 201
TRABAJOS ORIGINALES
ORIGINAL WORKS
Evaluación biofarmacéutica de cuatro
preparados comerciales de lidocaína-epinefrina,
para anestesia local
The biopharmaceutical evaluation of four commercial preparations of
lidocain-epinephrine for use as local anaesthetic
1 2 3RESTREPO P , RESTREPO M Y HERNÁNDEZ D
1 Química Farmacéutica, MsC, Farmacología. Profesora Titular Facultad de Química Farmacéutica. Universidad
de Antioquia. Medellín, AA 1226. Colombia. drojasb@epm.net.co
2 Química Farmacéutica, MsC. Ciencias Básicas Biomédicas. Profesora Facultad de Química Farmacéutica.
Universidad de Antioquia. Medellín, AA 1226. Colombia. mmrg@epm.net.co
3 Doctor en Medicina. Especialista en Medicina Física y Rehabilitación. Profesor Facultad de Medicina. Univer-
sidad de Antioquia. Medellín, AA 1226. Colombia.
RESUMEN
Los ensayos in vivo en humanos, para establecer biodisponibilidad y bioequivalencia de un producto, incluyen
aquellos en los cuales el efecto fisiológico apropiado puede ser medido en función del tiempo, siempre y cuando sean
aplicadas técnicas de evaluación validadas estadísticamente para seguridad, sensibilidad y reproducibilidad.
Específicamente, se señalan como alternativas de valoración importantes, las referidas a productos de acción local
con base en la efectividad clínica y la toxicidad.
En el presente trabajo se aplicaron conceptos farmacodinámicos para establecer la Bioequivalencia relativa entre
cuatro preparados comerciales de lidocaina clorhidrato más epinefrina, utilizados como anestésicos locales en odon-
tología y otras especialidades médicas, con marcadas diferencias entre ellos en cuanto al precio comercial. Las
propiedades farmacodinámicas se basaron en el efecto sobre la sensibilidad dolorosa y el comienzo de acción. Los
parámetros valorados fueron el efecto máximo alcanzado (E ) - amplitud de la conducción -, Tiempo para el efecto
máx
máximo (T ) y el área bajo la curva de efecto vs tiempo (AUCE).
emáx
Los productos fueron codificados como A, B, C, y D y se sometieron a los análisis fisicoquímicos requeridos según
la farmacopea oficial en Colombia (USP), para establecer la equivalencia farmacéutica entre ellos. Los análisis
estadísticos, aplicados a los datos de promedios de amplitud de la conducción y a las áreas bajo la curva, empleando
el método de medidas repetidas para el primer caso y de bloques aleatorizados en el segundo, no mostraron dife-
rencias significativas entre los cuatro productos, representados en el nivel de significancia, pudiéndose establecer
bioequivalencia entre ellos, para el efecto anestésico local.
PALABRAS CLAVE: Bioequivalencia. Farmacodinamia. Anestesia Local. Lidocaína más Epinefrina.
ABSTRACT
In vivo tests on humans, to establish the bioavailability and bioequivalence of a product, include those in which the
appropriate physiological effect may be measured throughout a determined period of time. Such tests may be carried out
providing that statistically validated evaluation techniques are applied to ensure safety, sensitivity and reproducibility.
The so-called local action products based on clinical effectiveness and toxicity are specifically indicated, as important
evaluation alternatives.
In the present work, pharmacodynamic concepts have been applied, in order to establish the relative Bioequivalence of
four commercial preparations of lidocaine hydrochloride and epinephrine, used as local anaesthetic in dentistry and
other medical specialisations. Substantial differences in the retail price of the preparations were found to exist. The
determination of pharmacodynamic properties was based on their effects on sensitivity to pain and the time lapse
Ars Pharmaceutica, 44:3; 201-213, 2003RESTREPO P, RESTREPO M y HERNÁNDEZ D.202
required for them to produce an effect. The parameters evaluated were; maximum effect achieved (E ) - conduction
max
amplitude – Time required for maximum effect (T ) and the area under time vs effect curve (AUCe).
emax
The products were codified as A, B, C, & D and were subjected to the required physicochemical analyses in accordance
with the official Colombian pharmacopoeia (USP), in order to establish the pharmaceutical equivalence between them.
The statistical analyses, applied to the data on average conduction amplitude and to the areas under the curve, using
the method of repeated measurements in the former and randomised blocks in the latter, did not show significant
differences among the four products, shown as the level of significance, enabling the bioequivalence to be established
among them for their effect as local anaesthetic.
KEY WORDS: Bioequivalence. Pharmacodynamics. Local Anaesthetic. Lidocain with Epinephrine.
INTRODUCTIONINTRODUCCIÓN
The concept of quality in medicines includesEl concepto de calidad de un medicamento
the guarantee that its active principle is releasedincluye la garantía de la liberación del principio
within the area of action required, in the suffi-activo en el sitio de acción en cantidad y con
cient quantity and at the sufficient velocity tovelocidad suficientes para permitir su eficacia
permit its therapeutic effectiveness. In the deca-terapéutica. En la década de los 60’s Gerhard y
1
1 de of the 1960´s, Gerhard & Levy among otherLevy , entre otros autores, publicaron trabajos
authors, published papers which compared thedonde se comparaba el comportamiento de dife-
behaviour of different preparations of commer-rentes preparados comerciales de medicamentos
cial medicines in solid form, based on quantitiesen forma sólida, con base en la cantidad y la
and absorption velocities of an active principlevelocidad de absorción de un principio activo
common to all of them. The results showed sig-común para todos. Los resultados evidenciaron
nificant differences and served as a basis fromdiferencias significativas que fundamentaron los
which the regulations on bioavailability and bio-requerimientos regulatorios sobre biodisponibi-
equivalence could be established by state healthlidad y bioequivalencia de autoridades sanitarias
authorities, such as the Food and Drug Adminis-estatales, como la Food and Drugs Administra-
tration (FDA, United States of America). Thesetion (FDA, de los Estados Unidos de Norteamé-
22 regulations have appeared as such since 1962 .rica), y aparecen como tales desde 1962 .
The quality indicators of medicines Bioavai-La biodisponibilidad y la Bioequivalencia,
lability and Bioequivalence, have been definedpropiedades de la calidad de los medicamentos,
respectively as follows: The velocity and exten-han sido definidas respectivamente como: la
sion of the absorption of a therapeutically activevelocidad y extensión de la absorción de un prin-
principle which reaches the general circulationcipio terapéuticamente activo que alcanza la cir-
and the similarity of the bioavailability betweenculación general y la similitud de la biodisponi-
two or more products, that contain the same activebilidad entre dos o más productos, que contengan
principle, when they are administered in equi-el mismo principio activo, cuando se adminis-
molar doses and are studied under the sametran en dosis equimolares y se estudian bajo las
experimental conditions. Frequently, the deter-mismas condiciones experimentales. Frecuente-
mination of blood concentrations of the activemente se han utilizado como parámetros básicos
principle present after the administration of apara su determinación las concentraciones san-
medicine has been used as a basic parameter. Inguíneas del principio activo alcanzadas después
more recent years, methods have been develo-de la administración de los medicamentos; en
ped to enable evaluations to be made on the basislos últimos años, se han desarrollado métodos
of pharmacodynamic properties, that is to say,que permiten las evaluaciones con base en las
the intensity or velocity at which the therapeuticpropiedades farmacodinámicas, esto es, según la
effect appears.intensidad o velocidad de aparición del efecto
Nowadays, in vivo tests on humans are con-terapéutico.
sidered as acceptable, in which the appropriateHoy día, se consideran aceptables los ensa-
physiological effect can be measured in terms ofyos in vivo en humanos, en los cuales el efecto
time, providing that the statistically validatedfisiológico apropiado puede ser medido en fun-
techniques with regard to safety, sensitivity andción del tiempo, siempre y cuando se apliquen
reproducibility are applied. Furthermore, contro-técnicas validadas estadísticamente en cuanto a
Ars Pharmaceutica, 44:3; 201-213, 2003THE BIOPHARMACEUTICAL EVALUATION OF FOUR COMMERCIAL PREPARATIONS... 203
seguridad, sensibilidad y reproducibilidad. Ade- lled clinical tests have been accepted as a means
más, se aceptan ensayos clínicos controlados para of comparing the effectiveness of medicines against
3. The establish-comparar la efectividad de medicamentos con another medicine as reference
3uno de referencia . Específicamente se señala el ment of bioequivalence of products for local action,
establecimiento de la bioequivalencia de los pro- as a basis for the determination of clinical effec-
4ductos de acción local con base en la efectividad tiveness and toxicity , has already been specifi-
4 4clínica y la toxicidad . cally mentioned .
Por lo anterior, la valoración de las propieda- From what has already been stated, the eva-
des farmacodinámicas de los anestésicos locales luation of the pharmacodynamic properties of local
pueden ser parámetros suficientes para determi- anaesthetics may provide sufficient parameters
nar si dos o más productos, que contienen el to determine whether two or more products, that
mismo principio activo, son bioequivalentes se- contain the same active principle, are bioequiva-
gún los resultados obtenidos con cada uno en lent according to the results obtained from each
), Tiem- ),cuanto al efecto máximo alcanzado (E one with regard to maximum effect reached (E
máx máx
po para el efecto máximo (T ) y el área bajo la time lapse required to obtain maximum effect
máx
curva de efecto vs tiempo (AUCE). (T ) and the area under time vs effect curve
máx
Las propiedades farmacodinámicas de los (AUCe).
anestésicos locales se basan en el efecto sobre la The pharmacodynamic properties of local
anaesthetics are based on their effect on sensiti-sensibilidad dolorosa, el cual está determinado
5 el tamaño y tipo anatómico de las fibras vity to pain. This is determined by the size andpor:
que componen el nervio, el sitio de administra- anatomical type of the fibres that make up the
ción, flujo sanguíneo y vascularización, técnica nerve, the area of administration, blood flow,
para administrarlo, dosis administrada –volumen and vascularisation, the administration technique
used, the dosage administered –volume and con-y concentración–, pH del sitio de inyección,
características fisicoquímicas del anestésico –li- centration–, pH of the injection area, physico-
posolubilidad, tamaño molecular, pKa– y carac- chemical characteristics of the anaesthetic –lipo-
terísticas del sujeto. El control de las variables solubility, molecular size, pKa– and the
descritas permite la comparación entre los pro- characteristics of the subject. The control of the
variables described will permit comparisons toductos.
Cuando la lidocaína se utiliza con epinefrina be made among the products.
como vasoconstrictor –que es la forma más usual When lidocain is used with epinephrine as a
de uso en odontología–, con el fin de retardar su vasocontrictive preparation –its most commonly
absorción sanguínea, se prolonga el período de used application in dentistry– as a means of re-
6. tarding blood absorption, the time period for whichanestesia y se disminuye el riesgo de toxicidad
Sin embargo, la inestabilidad de la epinefrina the anaesthetic is effective is prolonged and the
6por exposición a la luz y al aire, es una caracte- risk of toxicity is reduced . However, the insta-
rística importante a tener en cuenta en los medi- bility of epinephrine after exposure to light and
camentos que contienen esta asociación, y un air is an important characteristic to be taken into
elemento adicional para justificar la evaluación account in medicines that contain this associa-
de la eficacia de los productos. tion, and represents an additional factor in the
En el presente trabajo se aplicaron los con- justification of the evaluation of the efficacy of
ceptos farmacodinámicos enunciados para esta- products.
blecer la Bioequivalencia relativa entre cuatro In the present work, three stated pharmaco-
preparados comerciales de lidocaina clorhidrato dynamic concepts were applied to establish the
más epinefrina, los que son utilizados para anes- relative bioequivalence of four commercial pre-
tesia local en odontología y otras especialidades parations of lidocain hydrochloride and epine-
clínicas. Entre estos productos se presentan enor- phrine used as a local anaesthetic in dentistry
mes diferencias en cuanto al valor comercial, sin and in other clinical applications. In the compa-
rison of these four products, enormous differen-aparente justificación, de acuerdo a las evalua-
ciones de calidad por métodos fisicoquímicos ces in price were found to exist. However, in the
realizados, según lo descrito en la farmacopea quality evaluations carried out using the methods
7oficial en Colombia (USP) . described in the official Colombian pharmaco-
Ars Pharmaceutica, 44:3; 201-213, 2003RESTREPO P, RESTREPO M y HERNÁNDEZ D.204
7Para establecer Bioequivalencia entre los pro- poeia (USP) no apparent justification for such
ductos se valoró su eficacia terapéutica en 20 differences was found to exist.
voluntarios sanos y según técnica descrita por In order to establish the Bioequivalence among
8Löfstrom JB a partir del bloqueo del nervio ulnar, the products its effectiveness was evaluated in
,
rama dorsal, debajo del tendón del músculo ul- 20 healthy volunteers, in accordance with the
8nar anterior. technique described by Löfstrom JB from the

blockage of the ulnar nerve, under the dorsal
branch below the tendon of the anterior ulnar
muscle.METODOS
El estudio se llevó a cabo en veinte volunta-
METHODSrios sanos del género masculino, con edades
comprendidas entre 19 y 31 años. Previo a la
prueba cada voluntario firmó un Acta de Con- The study was carried out in twenty healthy
sentimiento para su participación, según lo pres- male volunteers of the ages of between 19 and
crito por el Comité de Ética, del Centro de In- 31 years of age. Prior to the test, each volunteer
signed a form consenting to their participation,vestigaciones Médicas de la Universidad.
in accordance to that prescribed by the EthicsEl diseño realizado fue doble ciego, en blo-
ques completamente aleatorizados, en el cual cada committee at the Medical Research Centre of
producto fue probado en cada uno de los indivi- the University.
duos. La asignación del producto a ensayar en The test carried out was of a double blind
type, in completely randomised blocks, in whichcada sesión fue hecha al azar. Se tomaron medi-
each product was tested on each of the indivi-das repetidas en el tiempo y sus resultados se
sometieron al análisis de varianza de un factor duals. The assignation of the product to be tes-
con cuatro niveles y a la prueba F, para compa- ted in each session was carried out at random.
rar la variabilidad entre tratamientos y la varia- Repeated measurements in time were taken and
the results were subjected to both one factorbilidad experimental. Para el manejo de los da-
®, variance analysis with four levels and to the Ftos se utilizó el programa STATISTICA
VERSIÓN 5.O, con un nivel de significancia del test, in order to compare the variability between
5% en las diferentes pruebas. treatments, as well as experimental variability.
®Como anestésicos se utilizaron cuatro presen- In the handling of the data, the STATISTICA
program, VERSION 5.O was used in the diffe-taciones comerciales de Lidocaína al 2% con
epinefrina 1:80.000 para uso odontológico, en rent tests with a significance level of 5%.
carpules de 1,8 ml. Four commercial presentations of Lidocain at
Para comparar la eficacia terapéutica de las 2% and epinephrine 1:80.000 for odontological
presentaciones farmacéuticas que contienen li- use were used in carpules of 1.8ml.
In order to compare the therapeutic effective-docaína al 2% con epinefrina , se tomó como
indicador del efecto anestésico local, la disminu- ness of the pharmaceutical presentations that
ción de la amplitud de la conducción nerviosa contained lidocain at 2% and epinephrine, the
después de administrar una dosis fija del anesté- reduction in the nerve conduction amplitude, after
sico cerca al nervio ulnar en el extremo distal de having administrated a fixed dose of anaesthetic
near the ulnar nerve in the distal end of the fo-los dos antebrazos de cada voluntario.
La respuesta sensitiva, relacionada con el rearms of each volunteer, was taken as an indi-
bloqueo de la conducción nerviosa, fue evaluada cator of the effect of the local anaesthetic.
en el nervio ulnar y captada en el dedo meñique The sensitivity response, associated with the
mediante electrodos desechables (Teca NCS Elec- blockage of the nerve conduction, was evaluated
in the ulnar nerve and gauged in the little fingertrode System 2000 Catalog # 2025). El nervio
ulnar se localizó a veinte centímetros, proximal with disposable electrodes (Teca NCS Electrode
al electrodo activo de captación (cátodo). System 2000 Catalog # 2025). The ulnar nerve
La localización del nervio se hizo mediante was located at twenty centimetres proximal to
estimulación transcutánea y luego mediante una the active measuring electrode (cathode).
aguja # 26 gauge para inyección de toxina botu-
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línica con cubierta de teflón, excepto en el extre- The localisation of the nerve was carried out
mo de transmisión del estímulo, con el propósito through transcutaneous stimulation. Subsequen-
tly a # 26 gauge needle with a teflon covering,de que el estímulo solo llegara al nervio cuando
estuviera cerca de él. El cable de la aguja se except at the transmission end of the stimulus,
conectó a un estimulador que libera una onda was used to inject botulinic toxin in such a way,
cuadrada de 0.05, una vez cada segundo. La in- so as to ensure that the stimulus would only reach
tensidad de la corriente se ajustó a 2 mA. La the nerve when it was near to it. The needle
cable was connected to a stimulator, which re-aguja se llevó hasta obtener la máxima respuesta
en el músculo abductor del meñique y se retiró leased a square wave of 0.05, at a rate of one per
lentamente hasta que ésta desaparecía y nueva- second. The intensity of the current was adjusted
mente se acercaba hasta donde se comenzaba a to 2 mA. The needle was introduced until the
observar la respuesta en la pantalla del electro- maximum response in the abductor muscle of
miógrafo. the little finger was obtained and was withdrawn
slowly until it had disappeared. Subsequently, itEn el electromiógrafo se leyó la amplitud del
potencial de acción en µV o mV y se calculó el was introduced once again to the point where
tiempo que transcurrió entre el estímulo y la the response on the electromyograph screen had
aparición de la respuesta o tiempo de latencia en first been observed.
milisegundos (mS), después del estímulo eléctri- In the electromyograph, the action potential
amplitude in µV or mV was recorded and theco. Las medidas se realizaron en condiciones
basales de cada voluntario y posteriores a la time delay or latency time from the stimulus to
aplicación del producto anestésico. the appearance of the response was calculated in
Los registros se obtuvieron durante dos horas mili-seconds (mS), after electric stimulus. The
de acuerdo al siguiente esquema: En los prime- measurements were carried out for each volun-
teer in basal conditions after the administrationros 10 minutos después de administrado el anes-
tésico cada dos minutos, luego cada minuto has- of the anaesthetic product.
ta 30 minutos, después a los 45, 75, 105 y 120 The recordings were obtained over a two hour
minutos respectivamente. period in accordance with the following time
schedule: Throughout the first 10 minutes after
the administration of the anaesthetic, every two
minutes. Subsequently, every minute throughoutMATERIALES Y EQUIPOS
the following 30 minutes, and then at 45, 75,
105 and 120 minutes respectively.— Muestras comerciales de los productos de
Lidocaína al 2% con Epinefrina 1:80.000. Pre-
sentación en Cárpules, caja x 50. Cada pro-
MATERIALS AND EQUIPMENTducto se identificó, de acuerdo a un código
previamente establecido, como A, B, C y D.
®— Agujas BOTOX — Commercial samples of Lidocain products at
— Agujas y Jeringas para insulina 2% with Epinephrine 1:80.000. Presentation
— Electrodos de estimulación y de captación de in Carpules, box of 50. Each product was iden-
acero inoxidable, para electromiógrafo TOEN- tified through a previously established code
®NIS expressed as A,B,C & D.
® ®— Electromiógrafo TOENNIS , con las siguien- — BOTOX Needles
tes especificaciones: — Needles and syringes for insulin
— Sensibilidad: 20 µV — Stimulus and measuring electrodes of stain-
®— Intensidad del estímulo: Supramáximo de 0 a less steel, for the electromyograph TOENNIS
®30 mA — TOENNIS Electromyograph with the follo-
— Frecuencia del estímulo: 0.1 ms wing specifications:
— Rango de respuesta: 10 Hz – 2 KHz — Sensitivity: 20 µV
— Intensity of the stimulus: Supramaximum of
0 to 30 mA
— Frequency of the stimulus: 0.1 ms
— Range of response: 10 Hz – 2 KHz
Ars Pharmaceutica, 44:3; 201-213, 2003RESTREPO P, RESTREPO M y HERNÁNDEZ D.206
RESULTADOS RESULTS
En los tiempos definidos en la metodología, At the times previously defined in the me-
para cada producto y en cada voluntario, se de- thods, the values for amplitude ((µV) and laten-
terminaron las medidas de amplitud (µV) y pe- cy times (ms) were determined for each product
riodo de latencia (ms). Los valores promedio, en and volunteer. The average values for all of the
todos los voluntarios, se describen para cada tiem- volunteers are shown for each time and with each
po y con cada producto en la Tabla 1 y se gra- product in Table 1, and in graphic form in Figu-
fican en la Figura 1. Los resultados del análisis re 1. The results of the variance analysis are
de varianza se describen en la Tabla 2. shown in Table 2.
Los valores promedio de las determinaciones The average values for the determination of
de la amplitud de la conducción nerviosa en cada nerve conduction amplitude at each time, were
tiempo, fueron utilizados para medir el área bajo used to measure the area under the curve and the
la curva y Variación de la Amplitud vs Tiempo, Amplitude time Variation that corresponded to
correspondientes a cada producto comercial. El each commercial product. The area was measu-
área fue medida según el método de los trape- red in accordance with the trapezium method in
cios, en µV x min. Tabla 3. µV x min. Table 3:
En la Tabla 4, se presentan los resultados del In Table 4, the results of the variance analy-
análisis de varianza correspondiente a las medi- sis corresponding to the measurements of the areas
das de las áreas bajo la curva de Amplitud vs under the Amplitude vs Time curve are presen-
Tiempo de los productos A, B, C y D. ted for products A, B, C & D.
En la tabla 5, se describen los valores inte- In Table 5, the integral values between 0 &
grales entre 0 y 120 minutos de las áreas bajo la 120 minutes of the areas under the curve are
curva para cada producto en estudio. described for each product studied.
Para determinar la constante de velocidad a In order to determine the velocity constant at
la cual se disminuyó la conducción nerviosa (Ke), which nerve conduction was reduced (Ke), gra-
se elaboraron gráficas con los valores correspon- phs were produced with values corresponding to
dientes al logaritmo natural del valor promedio the natural logarithm of the average value of
de la amplitud en cada tiempo, para cada pro- amplitude at each time and for each product. In
ducto. En cada caso se determinó la pendiente each case the slope of the straight line (m) was
de la recta (m), obtenida como constante de determined, obtained as velocity constant (Ke),
mX mXe . e . Thevelocidad (Ke), según la ecuación Y = Y in accordance with the equation Y = Y
0. 0.
Los resultados se describen en la Tabla 6. results are described in Table 6.
Ars Pharmaceutica, 44:3; 201-213, 2003THE BIOPHARMACEUTICAL EVALUATION OF FOUR COMMERCIAL PREPARATIONS... 207
TABLA 1. Valor promedio de la amplitud de la conducción nerviosa en los voluntarios, para cada tiempo
con los productos A, B, C, D
AB C D
Tiempo Promedio Promedio Promedio Promedio
(minutos) (µV) (µV) (µV) (µV)
0 38.60 39.33 40.04 42.36
2 28.49 30.60 33.54 35.23
4 23.1 26.08 29.54 31.05
6 18.97 22.85 27.09 27.63
8 16.07 19.15 23.65 25.28
11 14.22 17.52 20.42 21.71
11 12.5 15.97 18.05 19.8
12 11.45 14.39 17.32 18.03
13 11.01 13.25 16.01 17.12
14 10.24 12.60 15.04 16.08
15 9.21 10.92 14.58 15.37
16 8.67 9.81 13.99 14.34
17 8.16 9.44 13.35 13.77
18 7.93 8.63 12.69 12.36
19 7.34 7.64 12.30 11.96
20 7.07 6.35 11.47 11.27
21 6.92 5.83 11.00 10.99
22 6.38 5.18 10.39 10.66
23 6.16 4.45 9.49 9.67
24 6.02 4.33 9.03 9.04
25 5.76 3.04 8.48 8.03
26 5.49 2.90 8.18 7.55
27 5.28 2.34 8.09 6.72
28 4.50 2.26 7.98 6.07
29 4.36 1.70 7.60 5.53
30 3.80 1.62 6.74 4.63
45 3.50 1.12 4.13 2.72
75 2.49 0.85 4.23 2.46
105 1.75 0.62 5.39 5.45
120 1.78 0.49 6.09 6.52
FIGURA 1. Promedio de la amplitud de la conducción nerviosa para los cuatro productos, en los 120 minutos
45
40
35
30
25 A
B
20
C
D15
10
0
5
0
TIEMPO (min)
Ars Pharmaceutica, 44:3; 201-213, 2003
AMPLITUD (uV)
6
11
14
17
20
23
26
29
75RESTREPO P, RESTREPO M y HERNÁNDEZ D.208
TABLE 1. Avarage value of nerve conduction amplitude in volunteers at each time
for productos A, B, C & D
AB C D
Time Average Average Average Average
(minutes) (µV) (µV) (µV) (µV)
0 38.60 39.33 40.04 42.36
2 28.49 30.60 33.54 35.23
4 23.1 26.08 29.54 31.05
6 18.97 22.85 27.09 27.63
8 16.07 19.15 23.65 25.28
11 14.22 17.52 20.42 21.71
11 12.5 15.97 18.05 19.8
12 11.45 14.39 17.32 18.03
13 11.01 13.25 16.01 17.12
14 10.24 12.60 15.04 16.08
15 9.21 10.92 14.58 15.37
16 8.67 9.81 13.99 14.34
17 8.16 9.44 13.35 13.77
18 7.93 8.63 12.69 12.36
19 7.34 7.64 12.30 11.96
20 7.07 6.35 11.47 11.27
21 6.92 5.83 11.00 10.99
22 6.38 5.18 10.39 10.66
23 6.16 4.45 9.49 9.67
24 6.02 4.33 9.03 9.04
25 5.76 3.04 8.48 8.03
26 5.49 2.90 8.18 7.55
27 5.28 2.34 8.09 6.72
28 4.50 2.26 7.98 6.07
29 4.36 1.70 7.60 5.53
30 3.80 1.62 6.74 4.63
45 3.50 1.12 4.13 2.72
75 2.49 0.85 4.23 2.46
105 1.75 0.62 5.39 5.45
120 1.78 0.49 6.09 6.52
FIGURE 1. Average nerve conduction amplitud for the four products, over a time period of 120 minutes
45
40
35
30
25 A
B
20
C
15 D
10
5
0
TIME (min)
Ars Pharmaceutica, 44:3; 201-213, 2003
AMPLITUD (uV)
0
8
13
17
21
25
29
105EVALUACIÓN BIOFARMACÉUTICA DE CUATRO PREPARADOS COMERCIALES... 209
TABLA 2. Análisis de varianza de medidas repetidas, de la amplitud de la conducción nerviosa en los 20
voluntarios y en los 120 minutos
Fuente de Grados de Media Grados de Media Cociente F Nivel de
variación libertad del cuadrática del libertad del cuadrática del Significan p
efecto efecto error error
Producto 3 3266.335 57 2095.37 1.5588 0.2093
Tiempo 29 6644.650 551 51.098 130.036 0.00000
Interacción 87 29.492 1653 25.184 1.1699 0.1403
TABLE 2. Variance analysis of repeated measurements of nerve conduction amplitude
in 20 volunteers over the 120 minute test period
Variation Degree of Average Degree of Average Quotient F Significance
source liberation of Squared effect liberation of squared error level p
effect effect
Product 3 3266.335 57 2095.37 1.5588 0.2093
Time 29 6644.650 551 51.098 130.036 0.00000
Interaction 87 29.492 1653 25.184 1.1699 0.1403
TABLA 3. Áreas bajo la curva de amplitud vs. tiempo, de los valores promedios de conducción nerviosa vs tiempo
en los voluntarios con los productos A, B, C, D
Producto A B C D
Método Trapecio Integral Trapecio Integral Trapecio Integral Trapecio Integral
Áreas 615.21 616.00 485.28 486.87 608.24 611.04 650.14 675.54
µV x min
TABLE 3. Areas under the amplitude vs. time curve of the average values for nerve conduction vs. time
in volunteers for products A, B, C & D
Product A B C D
Method Trapezium Integral Trapezium Integral Trapezium Integral Trapezium Integral
Areas 615.21 616.00 485.28 486.87 608.24 611.04 650.14 675.54
µV x min
TABLA 4. Análisis de varianza de las áreas bajo la curva de amplitud de la conducción nerviosa vs tiempo,
en los 20 voluntarios
Fuente de Grados de Media Grados de Media Cociente F Nivel de
variación libertad del cuadrática del libertad del cuadrática del Significan p
efecto efecto error error
Producto 3 150058.7 57 300629.8 0.4991 0.6843
Sujetos 19 760210.4 57 300629.8 2.528 0.0036
TABLE 4. Variance analysis of the areas under the curve of nerve conduction amplitude vs. time in 20 volunteers
Variation Degree of Average Degree of Average Quotient F Significance
source liberty of the Squared effect liberty of error squared error level p
effect
Product 3 150058.7 57 300629.8 0.4991 0.6843
Subjects 19 760210.4 57 300629.8 2.528 0.0036
Ars Pharmaceutica, 44:3; 201-213, 2003RESTREPO P, RESTREPO M y HERNÁNDEZ D.210
TABLA 5. Relaciones de las áreas bajo la curva, de la amplitud de la conducción nerviosa vs tiempo,
para los productos A, B y D con respecto al producto C
Producto A B C D
Relación 100.81% 79.67% 100% 110.56%
TABLE 5. Comparison of the areas under the curve of nerve conduction amplitude vs. time among the products
tested products A, B & D compared with product C
Product A B C D
Relative value 100.81% 79.67% 100% 110.56%
TABLA 6. Constantes de velocidad de bloqueo nervioso en los voluntarios, para los cutaro productos
Producto A B C D
Constante (Ke) 0.068 0.105 0.057 0.067
-1(min )
TABLE 6. Velocity constants of nerve blockage in volunteers for the four products tested
Product A B C D
Constant (Ke) 0.068 0.105 0.057 0.067
-1(min )
DISCUSIÓN DISCUSSION
— En los resultados descritos en la Tabla 1, se — In the results described in Table 1, it can be
observa que para el tiempo 0, los valores observed that at zero time, the average values
promedio de la amplitud de la conducción en of conduction amplitude in the volunteers did
los voluntarios no muestran diferencias signi- not show significant differences (no case gave
ficativas (ningún caso muestra una diferencia a greater difference than 4 µV). This reveals
mayor de 4 µV), esto explica que las condi- that the basal conditions present a similar
ciones basales presentan un comportamiento behaviour in all individuals on commence-
similar en todos los individuos, al momento ment of the study for each product. Therefo-
de estudiar cada producto. Por lo tanto, a partir re, from the moment that the medicines are
del momento de la administración de los administered, the variations found should be
medicamentos, se espera que las variaciones secondary effects and the differences among
que se presenten sean secundarias al efecto them should be attributable to the differences
de estos y las diferencias entre ellas, sean in efficacy among them.
debidas a las diferencias en la eficacia de los — Some volunteers showed different responses
mismos. to the majority, to determined products, and
— Algunos voluntarios mostraron respuestas di- at determined times, thus showing a biologi-
ferentes a la mayoría con determinados pro- cal variability. Such a case was observed to
ductos y en tiempos definidos, demostrándo- occur with volunteer number 5 and product
se la variabilidad biológica. Ejemplo de ello C, where this volunteer regained sensitivity
ocurrió con el voluntario 5 y el producto C. during the test time. Equally, an exception in
este voluntario recuperó la sensibilidad du- the behaviour of volunteer 16 was observed
rante el tiempo de prueba. De igual forma, se with products C and D, who regained con-
presentó la excepción en el comportamiento duction during the test period.
Ars Pharmaceutica, 44:3; 201-213, 2003

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